兒童不完全川崎病的臨床特點(diǎn)分析

聶穎，徐輝甫，陳長(zhǎng)見，喬靜

川崎?。↘D）是一種急性中小動(dòng)脈血管炎綜合征，其病因及發(fā)病機(jī)制尚不清楚，病變主要累及冠狀動(dòng)脈，嚴(yán)重者可導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈瘤、缺血性心肌病、心肌梗死等，已成為兒童獲得性心臟病的重要原因之一［1］。據(jù)報(bào)道，近年來不完全川崎?。↖KD）病例逐漸增多，其臨床表現(xiàn)不典型，存在相應(yīng)的診斷困難、治療延誤等情況，可能造成IKD患兒重癥病例增多、并發(fā)癥增多，因此早期識(shí)別診斷IKD已成為兒科臨床研究的熱點(diǎn)［2］。本研究通過回顧性分析武漢市第一醫(yī)院兒科收治住院的103例KD患兒的臨床資料，特別是對(duì)IKD的臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查資料及治療轉(zhuǎn)歸進(jìn)行分析，以便臨床早期識(shí)別、早期治療，積極預(yù)防并發(fā)癥的發(fā)生。

本研究?jī)r(jià)值：

不完全川崎病（IKD）發(fā)病率逐年增多，由于其臨床表現(xiàn)不典型，容易出現(xiàn)診斷困難、診斷延誤等情況，因此早期識(shí)別和診斷IKD具有重要臨床意義。本研究通過對(duì)IKD的臨床特點(diǎn)及實(shí)驗(yàn)室檢查資料進(jìn)行研究分析發(fā)現(xiàn)，對(duì)發(fā)熱時(shí)間長(zhǎng)，存在卡疤紅腫情況的患兒，應(yīng)盡早進(jìn)行心臟彩超檢查；同時(shí)本研究還發(fā)現(xiàn)，支原體感染可能在IKD的發(fā)生中起著重要作用。由于本研究為回顧性分析，尚缺乏進(jìn)一步的隨訪分析，將來可進(jìn)一步行前瞻性研究，以特異性指標(biāo)為切入點(diǎn)，對(duì)IKD進(jìn)行臨床觀察研究，以全新的視野發(fā)現(xiàn)對(duì)臨床有指導(dǎo)意義的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，對(duì)IKD的早期診斷與治療提供新的思路。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 收集2016年7月—2018年7月在武漢市第一醫(yī)院兒科住院的103例KD患兒的臨床資料。剔除不符合研究標(biāo)準(zhǔn)的患兒9例，共入選KD患兒94例，其中典型KD患兒53例（典型KD組），IKD患兒41例（IKD組）。

納入標(biāo)準(zhǔn)［3］：（1）年齡0～14歲。（2）典型KD組患兒均符合發(fā)熱≥5 d，且以下5項(xiàng)主要臨床特征≥4項(xiàng)：①手足急性期硬性水腫，后期指（趾）端蛻皮，肛周脫屑；②多形性紅斑；③非化膿性眼結(jié)膜充血；④口唇皸裂、楊梅舌、口腔黏膜充血；⑤非化膿性頸部淋巴結(jié)腫大。（3）IKD組患兒均符合發(fā)熱≥5 d，且其他臨床特征符合上述5項(xiàng)臨床特征中的2～3項(xiàng)，疾病的發(fā)展符合KD特點(diǎn)，同時(shí)除外猩紅熱、藥物過敏綜合征、Stevens-Johnson綜合征、中毒性休克綜合征、腺病毒感染、EB病毒感染等發(fā)熱性疾病及幼年類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎全身型、滲出性多形性紅斑等結(jié)締組織疾病。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）臨床資料不完善者；（2）外院已使用過丙種球蛋白或者激素治療者；（3）未行超聲心動(dòng)圖檢查者。

1.2 研究方法 通過醫(yī)院His系統(tǒng)查詢患兒病歷信息，回顧性分析KD患兒的性別、年齡、臨床表現(xiàn)〔確診前發(fā)熱時(shí)間、球結(jié)膜充血情況、口唇皸裂情況、楊梅舌情況、指（趾）端蛻皮情況、肛周脫屑情況、皮疹情況、頸部淋巴結(jié)腫大情況、卡疤紅腫情況〕、急性期實(shí)驗(yàn)室檢查〔紅細(xì)胞沉降率（ESR）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）、血紅蛋白（Hb）、中性粒細(xì)胞分?jǐn)?shù)（N）、血小板計(jì)數(shù)（PLT）、血清清蛋白（ALB）、白球比例（A/G）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）〕、病原體感染情況、心臟彩超檢查情況、心電圖檢查情況，其中ESR取靜脈用免疫球蛋白（IVIG）治療前最高值，CRP、WBC取急性期最高值，PLT取病程第2周最高值。所有患兒在使用阿司匹林和IVIG前在病程5～10 d內(nèi)完善相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查及輔助檢查。

1.3 冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張［4］冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張定義為冠狀動(dòng)脈內(nèi)徑大于正常冠狀動(dòng)脈內(nèi)徑但＜4.0 mm；正常冠狀動(dòng)脈內(nèi)徑：＜3歲者 ＜2.5 mm，3～9歲者＜3.0 mm，＞9～14歲者＜3.5 mm。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，兩組間比較采用成組t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，兩組間比較采用秩和檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 典型KD組與IKD組患兒一般情況比較 典型KD組中男32例，女21例，男女比例為1.52∶1；＜1歲9例，1～3歲23例，＞3歲21例，中位年齡51.9（15.7，54.2）個(gè)月。IKD組中男26例，女15例，男女比例為1.73∶1；＜1歲14例，1～3歲17例，＞3歲10例，中位年齡41.8（10.8，46.2）個(gè)月。兩組患兒性別、年齡比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.106，Z=-1.760，P均 ＞0.05）。

2.2 典型KD組與IKD組患兒臨床表現(xiàn)比較 IKD組患兒確診前發(fā)熱時(shí)間長(zhǎng)于典型KD組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；IKD組患兒口唇皸裂、指（趾）端蛻皮、肛周脫屑、皮疹、頸部淋巴結(jié)腫大發(fā)生率低于典型KD組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；IKD組患兒卡疤紅腫發(fā)生率高于典型KD組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患兒球結(jié)膜充血、楊梅舌發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見表1）。

2.3 典型KD組與IKD組患兒急性期實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)比較典型KD組患兒急性期CRP、N高于IKD組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患兒急性期ESR、WBC、Hb、PLT、ALB、A/G、AST、ALT、CK-MB比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見表2）。

2.4 典型KD組與IKD組患兒病原體感染情況比較 典型KD組患兒中，明確病原體感染患兒共19例（35.9%），其中病毒感染6例，細(xì)菌感染5例，支原體感染5例，細(xì)菌病毒混合感染3例；IKD組患兒中，明確病原體感染患兒共22例（53.7%），其中支原體感染9例、細(xì)菌感染6例、病毒感染5例、細(xì)菌病毒混合感染2例；兩組患兒病原體感染發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=2.981，P＞0.05）。

表1 典型KD組與IKD組臨床表現(xiàn)比較Table 1 Comparison of clinical manifestations between typical KD group and IKD group

表2 典型KD組與IKD組患兒急性期實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)比較（±s）Table 2 Comparison of laboratory data during the acute stage of KD between typical KD group and IKD group

表2 典型KD組與IKD組患兒急性期實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)比較（±s）Table 2 Comparison of laboratory data during the acute stage of KD between typical KD group and IKD group

注：ESR=紅細(xì)胞沉降率，CRP=C反應(yīng)蛋白，WBC=白細(xì)胞計(jì)數(shù)，Hb=血紅蛋白，N=中性粒細(xì)胞分?jǐn)?shù)，PLT=血小板計(jì)數(shù)，ALB=血清清蛋白，A/G=白球比例，AST=天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶，ALT=丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶，CK-MB=肌酸激酶同工酶

CK-MB（U/L）典型 KD 組 53 45.84±29.68 68.19±42.40 17.17±5.63 105.45±10.19 65.15±16.22 452.15±182.37 36.26±5.22 1.98±1.48 37.60±42.56 28.90±26.76 18.20±19.25 IKD 組 41 32.59±28.19 35.75±31.22 14.62±8.19 101.34±13.51 52.59±12.19 415.81±102.17 33.47±6.59 1.46±1.09 42.56±57.22 25.71±31.20 28.50±22.20 t值 1.690 2.513 0.817 0.395 3.240 0.476 1.790 0.320 -0.971 0.722 -0.196 P值 0.071 0.029 0.319 0.519 0.003 0.519 0.083 0.731 0.319 0.932 0.891組別 例數(shù) ESR（mm/1 h）CRP（mg/L）WBC（×109/L）Hb（g/L）N ALB（%）PLT（×109/L） （g/L） A/G AST（U/L）ALT（U/L）

2.5 典型KD組與IKD組患兒心臟彩超及心電圖情況比較IKD組患兒冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張發(fā)生率高于典型KD組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；典型KD組與IKD組患兒心包積液、心電圖異常發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見表3）。

表3 典型KD組與IKD組患兒心臟彩超及心電圖情況比較〔n（%）〕Table 3 Comparison of echocardiography and electrocardiogram results between typical KD group and IKD group

3 討論

KD是一種以全身中小血管炎為病理基礎(chǔ)的兒童急性發(fā)熱出疹性疾病，目前病因、發(fā)病機(jī)制尚不明確，可導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈損害，是兒童后天性心臟病的重要危險(xiǎn)因素之一［5］。近年來，IKD發(fā)病率逐年增加，其發(fā)生率為15.0%～36.2%，且15.0%～25.0%的IKD患兒發(fā)生冠狀動(dòng)脈損害［6］。目前我國(guó)對(duì)IKD的診斷主要依據(jù)臨床表現(xiàn)，缺乏客觀的實(shí)驗(yàn)室診斷依據(jù)，因此為IKD的診斷帶來了極大困難，極易造成誤診、漏診情況。本研究對(duì)IKD的臨床特點(diǎn)及實(shí)驗(yàn)室檢查情況進(jìn)行分析，以期為IKD的早期識(shí)別和診斷提供幫助。

本研究對(duì)IKD的臨床癥狀進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，IKD患兒較典型KD患兒確診前發(fā)熱持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，而我國(guó)唐孕佳等［7］對(duì)173例IKD病例進(jìn)行臨床分析發(fā)現(xiàn)，IKD發(fā)熱持續(xù)時(shí)間為2～21 d，中位數(shù)為7 d；KD發(fā)熱持續(xù)時(shí)間為2～21 d，中位數(shù)為6 d，兩者間比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，本研究結(jié)果與其相似。同時(shí)日本TAKAHASHI等［8］也有類似報(bào)道。故提示臨床當(dāng)患兒發(fā)熱時(shí)間長(zhǎng)、治療效果欠理想時(shí)需注意可能是IKD，同時(shí)結(jié)合IKD發(fā)熱時(shí)間較長(zhǎng)的原因進(jìn)行治療。

本研究還發(fā)現(xiàn)，IKD組患兒卡疤紅腫發(fā)生率顯著高于典型KD組，而IKD組的口唇皸裂、指（趾）端蛻皮、肛周脫屑、皮疹、頸部淋巴結(jié)腫大發(fā)生率顯著低于典型KD組，說明卡疤紅腫在IKD患兒中較為典型，而口唇皸裂、指（趾）端蛻皮、肛周脫屑、皮疹、頸部淋巴結(jié)腫大等臨床癥狀在IKD組中表現(xiàn)不典型。墨西哥多中心臨床研究報(bào)道，卡疤紅腫在5歲以下兒童KD急性期具有重要提示意義［9］；同時(shí)NOVAIS等［10］也報(bào)道了在6個(gè)月以內(nèi)的患兒中，卡疤紅腫反應(yīng)是IKD診斷的特異性指征。故本研究結(jié)果提示在IKD患兒中口唇皸裂、指（趾）端蛻皮、肛周脫屑、皮疹等臨床表現(xiàn)不典型，但長(zhǎng)期發(fā)熱合并卡疤紅腫對(duì)IKD的診斷有重要的提示意義。本研究結(jié)果顯示，IKD患兒臨床表現(xiàn)前3位的分別是楊梅舌、球結(jié)膜充血、頸部淋巴結(jié)腫大，這些癥狀發(fā)生率雖與典型KD患兒比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但存在上訴臨床表現(xiàn)時(shí)仍需引起臨床注意，其對(duì)IKD的診斷仍有一定提示意義，因樣本量偏小、單中心研究可能存在一定偏倚。

目前IKD的診斷尚無特異性實(shí)驗(yàn)室診斷指標(biāo)，尋找特定的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)作為IKD早期觀察指標(biāo)成為近年來的研究熱點(diǎn)。2017美國(guó)心臟學(xué)會(huì)川崎病管理指南中仍把WBC升高、CRP升高、ESR加快、PLT升高、ALT升高、低白蛋白血癥、無菌性膿尿、腦脊液?jiǎn)魏思?xì)胞增多相關(guān)炎癥指標(biāo)作為IKD的診斷依據(jù)［3］。SINGH等［11］研究發(fā)現(xiàn)，KD患兒急性期ESR明顯增高，當(dāng)ESR＞40 mm/1 h時(shí)對(duì)該病的診斷有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其靈敏度可達(dá)90%以上，其機(jī)制可能是由于免疫炎性反應(yīng)導(dǎo)致中小血管炎癥，致內(nèi)皮細(xì)胞損傷暴露、炎性遞質(zhì)釋放及免疫球蛋白增多，引起ESR增快及PLT激活。據(jù)報(bào)道，約50%IKD患兒存在Hb降低，且當(dāng)Hb＜95 g/L，冠狀動(dòng)脈損害發(fā)生率明顯增加［12］。本研究中，典型KD組中CRP、N均顯著高于IKD組；而兩組ESR、WBC、Hb、ALB、PLT、A/G、AST、ALT、CK-MB比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。該結(jié)果提示典型KD患兒CRP、N升高明顯，可能由于典型KD患兒臨床癥狀典型故診斷較及時(shí)，急性期炎性指標(biāo)上升明顯。但是ESR、WBC、Hb、ALB、PLT、A/G、AST、ALT、CK-MB 等相關(guān)指標(biāo)在典型KD與IKD患兒間無明顯差異，與國(guó)外報(bào)道一致［13］。同時(shí)，本研究進(jìn)一步對(duì)兩組患兒病原體感染情況進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，典型KD患兒中有35.9%明確病原體感染，IKD患兒中有53.7%明確病原體感染，兩組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但仍能說明病原體感染因素可能是KD發(fā)病的重要原因之一，而在IKD組中支原體感染為其主要感染源。在有關(guān)KD患兒流行病學(xué)調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，KD有群體發(fā)病、爆發(fā)流行的趨勢(shì)，且有90%的家庭成員有近期感染性疾病史，提示KD可能與感染密切相關(guān)，且有人與人之間傳播的可能［14］。同時(shí)，蘇州大學(xué)兒童醫(yī)院對(duì)其2012—2014年收治的KD患兒進(jìn)行前瞻性研究分析發(fā)現(xiàn)，在KD患兒中支原體感染的發(fā)生率約為13.8%，是引起KD的重要原因之一，但與KD中冠狀動(dòng)脈損害情況無相關(guān)性［15］。NANISHI等［16］提出支原體感染可能是引起KD的重要病因之一，且提出聯(lián)合使用克拉霉素加上IVIG治療KD可明顯縮短KD的發(fā)熱病程，該機(jī)制可能是支原體感染后可引起機(jī)體抗原-抗體反應(yīng)，激活機(jī)體的免疫失衡導(dǎo)致炎性遞質(zhì)釋放，致全身中小血管炎性反應(yīng)，本研究與上述研究結(jié)果一致，提示支原體感染可能在IKD的發(fā)生中起重要作用。

本研究結(jié)果顯示，IKD組患兒冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張發(fā)生率為56.1%，且IKD組冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張的發(fā)生率顯著高于KD組，較上海地區(qū)報(bào)道KD冠狀動(dòng)脈損害發(fā)生率（25.4%）高，而較吉林省1999—2008年小兒KD流行病學(xué)調(diào)查的冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張發(fā)生率（63.26%）低［17-18］。出現(xiàn)這種差異的原因可能是各醫(yī)院對(duì)冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張的診斷標(biāo)準(zhǔn)不一；心臟彩超操作人員的主觀誤差；各級(jí)醫(yī)院患者首診醫(yī)院層次不一，對(duì)IKD的認(rèn)識(shí)水平參差不齊導(dǎo)致首次彩超時(shí)間偏晚等因素導(dǎo)致。同時(shí)IKD缺乏典型的臨床表現(xiàn)，又無特異性實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)參考，易導(dǎo)致診斷、治療時(shí)間較晚，錯(cuò)失了IVIG治療的最佳時(shí)機(jī)，血管炎癥持續(xù)進(jìn)展導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張發(fā)生率增高，因此臨床醫(yī)師對(duì)不明原因發(fā)熱患兒，應(yīng)警惕IKD的可能，盡早完善實(shí)驗(yàn)室相關(guān)炎性指標(biāo)的檢查，注意早期心臟超聲檢查，及動(dòng)態(tài)復(fù)查心臟超聲情況。

綜上所述，雖然IKD臨床表現(xiàn)往往不典型，但當(dāng)臨床中患兒發(fā)熱時(shí)間長(zhǎng)、存在卡疤紅腫時(shí)對(duì)臨床醫(yī)師工作中IKD的診斷具有重要提示作用，存在上述臨床表現(xiàn)，建議盡早完善心臟彩超及實(shí)驗(yàn)室相關(guān)炎性指標(biāo)的檢查，及早對(duì)IKD做出診斷，降低冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張的發(fā)生率。同時(shí)，本研究明確表明，感染因素可能是KD發(fā)病重要原因之一，其中支原體感染可能與IKD的發(fā)生密切相關(guān)。由此提示，支原體感染可能在IKD的發(fā)生中起著重要作用，為今后IKD的研究提供了新的思路。

作者貢獻(xiàn)：聶穎對(duì)文章進(jìn)行構(gòu)思、設(shè)計(jì)，研究實(shí)施及可行性分析，結(jié)果分析，論文撰寫；陳長(zhǎng)見對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行收集、整理、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理；徐輝甫、喬靜對(duì)論文進(jìn)行修改；喬靜進(jìn)行文章質(zhì)量控制、審校及監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。