凝血功能指標(biāo)和血小板參數(shù)對(duì)子癇前期及其嚴(yán)重程度的輔助診斷價(jià)值研究

任丹玉，王永紅

子癇前期（pre-eclampsia，PE）是一種嚴(yán)重的妊娠期并發(fā)癥，發(fā)病率為2%～8%，是孕產(chǎn)婦死亡的主要原因之一［1］。全球每年5萬～6萬例孕產(chǎn)婦因PE死亡［2］。凝血功能的改變出現(xiàn)在疾病早期，通常先于臨床癥狀出現(xiàn)［3］。用凝血功能指標(biāo)及血小板參數(shù)的最佳截?cái)嘀担梢院Y查PE，但對(duì)測試結(jié)果的解釋缺乏最佳截?cái)嘀担?］。本研究通過定量分析凝血功能指標(biāo)、血小板參數(shù)，探討其對(duì)PE的輔助診斷價(jià)值。以期為早期診斷PE、及時(shí)進(jìn)行治療、改善患者預(yù)后提供參考。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2016年5月—2018年9月于山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院分娩的325例孕婦為研究對(duì)象。根據(jù)第8版《婦產(chǎn)科學(xué)》［5］妊娠期高血壓疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)分為健康組100例、妊娠期高血壓（GH）組46例、輕度子癇前期（mPE）組48例、重度子癇前期（sPE）組131例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）孕周＞34周；（2）入院后分娩；（3）單胎妊娠。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）慢性高血壓合并妊娠；（2）胎膜早破；（3）有其他合并癥。

1.2 研究方法

1.2.1 一般臨床資料收集 通過查閱病歷，收集孕婦年齡、產(chǎn)次、分娩孕周、孕前體質(zhì)指數(shù)（BMI）、收縮壓、舒張壓、新生兒體質(zhì)量等資料。

1.2.2 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測 抽取四組孕婦入院后第1天（藥物治療前）的靜脈血10 ml于2個(gè)抗凝管中送檢驗(yàn)科檢驗(yàn)。采用全自動(dòng)血凝分析儀CS-5100檢測凝血功能指標(biāo)〔凝血酶原時(shí)間（PT）、活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）、纖維蛋白原（FIB）〕。采用Sysmex XE-2100全自動(dòng)血液分析儀檢測血小板參數(shù)〔血小板計(jì)數(shù)（PLT）、血小板平均體積（MPV）、血小板分布寬度（PDW）、血小板比容（PCT）、血小板計(jì)數(shù)/血小板平均體積（PLT/MPV）〕。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。呈正態(tài)分布的計(jì)量資料以（x ±s）表示，方差齊多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用LSD-t法；方差不齊多組間比較采用Kruskal-WallisH檢驗(yàn)，組間兩兩比較采用Kruskal-WallisH檢驗(yàn)的成對(duì)比較；采用受試者工作特征（ROC）曲線分析相關(guān)指標(biāo)的診斷價(jià)值。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

本文價(jià)值：

妊娠高血壓疾病的預(yù)測是產(chǎn)科一直關(guān)注的問題，但目前尚缺乏高特異度的指標(biāo)。本研究對(duì)2016年5月—2018年9月在山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院分娩的325例孕婦的凝血功能和血小板參數(shù)進(jìn)行分析，認(rèn)為凝血功能指標(biāo)和血小板參數(shù)是預(yù)測子癇前期及其嚴(yán)重程度的重要指標(biāo)，并給出了各個(gè)指標(biāo)單獨(dú)診斷及聯(lián)合檢測時(shí)診斷的最佳截?cái)帱c(diǎn)，得出活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）、血小板平均體積（MPV）、血小板分布寬度（PDW）對(duì)子癇前期及其嚴(yán)重程度有輔助診斷價(jià)值且聯(lián)合凝血功能指標(biāo)和血小板參數(shù)對(duì)子癇前期及其嚴(yán)重程度的輔助診斷價(jià)值更高的結(jié)論。研究設(shè)計(jì)合理，對(duì)于臨床上輔助診斷子癇前期及其嚴(yán)重程度具有一定的參考價(jià)值。

2 結(jié)果

2.1 四組孕婦一般臨床資料比較 四組孕婦年齡、產(chǎn)次比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；四組孕婦分娩孕周、孕前BMI、收縮壓、舒張壓、新生兒體質(zhì)量比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。sPE組孕婦收縮壓、舒張壓高于其余三組，分娩孕周、新生兒體質(zhì)量低于其余三組；健康組孕婦孕前BMI低于mPE組和sPE組孕婦，收縮壓、舒張壓低于GH組和mPE組孕婦，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表1）。

2.2 四組孕婦凝血功能指標(biāo)比較 四組孕婦凝血功能指標(biāo)（PT、APTT、INR、FIB）比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。sPE組孕婦PT水平低于其余三組，INR水平低于健康組和GH組孕婦，APTT水平高于健康組和mPE組孕婦，F(xiàn)IB水平低于GH組孕婦，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；健康組孕婦FIB水平低于其余三組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表2）。

2.3 四組孕婦血小板參數(shù)比較 四組孕婦血小板參數(shù)（PLT、MPV、PDW、PCT、PLT/MPV）比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。sPE組孕婦PLT、PCT水平低于其余三組，MPV水平高于健康組孕婦，PLT/MPV水平低于健康組和GH組孕婦，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；健康組孕婦PDW水平低于其余三組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表3）。

2.4 凝血功能指標(biāo)和血小板參數(shù)對(duì)PE發(fā)生及嚴(yán)重程度的輔助診斷價(jià)值分析 將孕婦分為非PE組（健康組和GH組）和PE組（mPE組和sPE組），繪制凝血功能指標(biāo)和血小板參數(shù)診斷PE發(fā)生的ROC曲線，結(jié)果顯示，APTT、MPV、PDW的ROC曲線下面積（AUC）分別為0.61、0.63、0.66（P＜0.05）。APTT=26.65 s時(shí)診斷PE發(fā)生的靈敏度為46%，特異度為75%。PDW=17.09%時(shí)診斷PE發(fā)生的靈敏度為37%，特異度為90%；MPV=11.05 fl時(shí)診斷PE發(fā)生的靈敏度為41%，特異度為83%；聯(lián)合檢測結(jié)果顯示，MPV和PDW聯(lián)合檢測（P1），APTT和MPV聯(lián)合檢測（P2），APTT和PDW聯(lián)合檢測（P3），APTT、MPV、PDW 聯(lián) 合 檢 測（P4），PT、APTT、INR、FIB、PLT、MPV、PDW、PCT、PLT/MPV聯(lián)合檢測（P5）診斷PE發(fā)生的ROC曲線的AUC分別為0.65、0.65、0.67、0.67、0.78（P＜0.05）。P1=0.62 時(shí)診斷 PE發(fā)生的靈敏度為45%，特異度為84%；P2=0.66時(shí)診斷PE發(fā)生的靈敏度為35%，特異度為93%；P3=0.56時(shí)診斷PE發(fā)生的靈敏度為60%，特異度為72%；P4=0.56時(shí)診斷PE發(fā)生的靈敏度為59%，特異度為71%；P5=0.60時(shí)診斷PE發(fā)生的靈敏度為62%，特異度為84%（見表4、圖1～3）。

選取mPE組和sPE組孕婦分析凝血功能指標(biāo)和血小板參數(shù)對(duì)PE嚴(yán)重程度的輔助診斷價(jià)值，結(jié)果顯示，APTT診斷PE嚴(yán)重程度的ROC曲線的AUC為0.67（P＜0.05）；APTT=25.15 s時(shí)診斷PE嚴(yán)重程度的靈敏度為75%，特異度為54%。PT、APTT、INR、FIB、PLT、MPV、PDW、PCT、PLT/MPV聯(lián)合檢測（P6）診斷PE嚴(yán)重程度的ROC曲線的AUC為0.75（P＜0.05），當(dāng)P6=0.70時(shí)，診斷PE嚴(yán)重程度的靈敏度為77%，特異度為65%（見表5、圖4～5）。

表1 四組孕婦一般臨床資料比較（x±s）Table 1 Comparison of general clinical data of four groups of pregnant women

3 討論

PE的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，但越來越多證據(jù)表明凝血功能紊亂和內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙與PE的發(fā)病密切相關(guān)，且血小板活化發(fā)生在PE發(fā)病的早期［6-8］。晚發(fā)型PE主要由代謝紊亂、肥胖、糖尿病、脂質(zhì)功能障礙、炎癥等引起，這些因素影響內(nèi)皮細(xì)胞功能［9］。內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙會(huì)引起血小板的聚集黏附和凝血功能異常［7］。在PE患者中，凝血-纖溶系統(tǒng)受母體炎性反應(yīng)和免疫調(diào)節(jié)障礙影響較嚴(yán)重的系統(tǒng)之一［10］。PE患者較晚才出現(xiàn)臨床癥狀，由于診斷和治療的延遲，PE可能發(fā)展為子癇［11］。臨床通過監(jiān)測凝血功能指標(biāo)及血小板參數(shù)的改變有可能早期診斷PE，及時(shí)進(jìn)行治療，改善患者的預(yù)后。

表2 四組孕婦凝血功能指標(biāo)比較（x±s）Table 2 Comparisons of coagulation function parameters in four groups of pregnant women

表 3 四組孕婦血小板參數(shù)比較（x±s）Table 3 Comparison of platelet parameters in four groups of pregnant women

3.1 凝血功能指標(biāo)的輔助診斷價(jià)值 APTT反映內(nèi)源性凝血系統(tǒng)的改變，PT反映外源性凝血系統(tǒng)的改變［12］。

表4 凝血功能指標(biāo)和血小板參數(shù)對(duì)PE發(fā)生的輔助診斷價(jià)值分析Table 4 Value of coagulation function and platelet parameters in the diagnosis of PE

圖1 凝血功能指標(biāo)診斷PE發(fā)生的ROC曲線Figure 1 ROC curve of coagulation function indicators to diagnose PE

EKUN等［13］研究結(jié)果顯示，PE孕婦APTT、PT水平明顯高于健康孕婦。SPIEZIA等［14］研究結(jié)果顯示，PE孕婦APTT水平明顯低于健康孕婦，PT水平明顯高于健康孕婦。OLADOSU-OLAYIWOLA等［15］研究結(jié)果顯示，PE組和健康組的APTT、PT水平無明顯差異，將其歸因于營養(yǎng)不良使肝臟生成凝血因子不足，從而引起這種反平衡。BOLAJI等［16］研究結(jié)果顯示，PE患者INR水平明顯高于對(duì)照組。以往研究結(jié)果與本研究結(jié)果不完全

圖2 血小板參數(shù)診斷PE發(fā)生的ROC曲線Figure 2 ROC curve of platelet parameters to diagnose PE

圖3 聯(lián)合檢測診斷PE發(fā)生的ROC曲線Figure 3 ROC curve of combined detection to diagnose PE

一致。本研究結(jié)果顯示，sPE組孕婦PT水平明顯低于其余三組，APTT水平明顯高于健康組，INR水平明顯低于健康組，mPE組PT、APTT、INR水平與健康組相比無明顯差異。表明sPE組孕婦外源性凝血途經(jīng)激活，血液處于高凝狀態(tài)，PT縮短，內(nèi)源性凝血途徑過度激活，凝血因子大量消耗，導(dǎo)致內(nèi)源性凝血途徑受損，APTT延長。CHEN等［4］研究結(jié)果表明，F(xiàn)IB=2.87 g/L時(shí)診斷PE的靈敏度為68%，特異度為98%，診斷PE嚴(yán)重程度的靈敏度為84%，特異度為98%。本研究結(jié)果顯示，APTT對(duì)PE有輔助診斷價(jià)值，APTT=26.65 s時(shí)，診斷PE的靈敏度為46%，特異度為75%，APTT≥25.15 s時(shí)，診斷PE嚴(yán)重程度的靈敏度為75%，特異度為54%。

3.2 血小板參數(shù)的輔助診斷價(jià)值 PLT反映血小板生成和消耗的動(dòng)態(tài)平衡，MPV反映血小板功能和活性，PDW體現(xiàn)血小板的再生情況［17］。sPE孕婦因?yàn)檠軆?nèi)皮損傷導(dǎo)致PLT水平下降［18］。GOGOI等［19］研究結(jié)果顯示，PE孕婦的MPV水平明顯高于對(duì)照組，PLT水平明顯低于對(duì)照組。ABDEL等［20］研究結(jié)果顯示，PE孕婦MPV和PDW水平明顯高于健康孕婦。BELLOS等［21］進(jìn)行meta分析結(jié)果顯示，PE患者M(jìn)PV水平明顯高于健康孕婦，sPE與mPE相比，MPV無明顯差異，MPV可用于檢測PE的發(fā)生。VILCHEZ等［22］研究結(jié)果顯示，PE患者M(jìn)PV明顯高于對(duì)照組，MPV水平與PE的發(fā)生及其嚴(yán)重程度具有相關(guān)性。KARATEKE等［23］研究結(jié)果顯示，PE患者的PCT水平明顯低于對(duì)照組。本研究結(jié)果顯示，sPE組孕婦PLT、PCT水平明顯低于健康組孕婦，MPV、PDW水平明顯高于健康組孕婦，表明sPE組孕婦血管內(nèi)皮細(xì)胞出現(xiàn)一定程度的損傷，血小板活性增強(qiáng)，凝聚力增加，出現(xiàn)血小板生成和消耗失衡，進(jìn)而過度激活骨髓造血系統(tǒng)的血小板再生，造成血小板堆積，微血栓形成。ALSHEEHA等［24］研究結(jié)果表明，PLT＜248.01×109/L、PLT/MPV＜31.20可診斷 PE。DOGAN 等［25］研究結(jié)果表明，診斷PE時(shí)，MPV的截?cái)嘀禐? fl，優(yōu)勢比為2.00，PLT的截?cái)嘀禐?90×109/L，優(yōu)勢比為1.93，PLT/MPV的截?cái)嘀禐?9.9，優(yōu)勢比為2.42。YüCEL等［26］研究結(jié)果表明，MPV＞8.04 fl，診斷PE的靈敏度為74.39%，特異度為34.33%，PCT＜0.25%診斷PE的靈敏度為80.49%，特異度為22.22%。MANNAERTS等［27］研究結(jié)果表明，MPV＞8.15 fl診斷PE的靈敏度為66.7%，特異度為56.3%。SINGH等［28］研究結(jié)果顯示，MPV和PDW隨疾病嚴(yán)重程度的增加而增加，PLT和PCT隨疾病嚴(yán)重程度的增加而遞減，MPV＞8.85 fl診斷PE的靈敏度為65%，特異度為75%，PDW＞17.45%診斷PE的靈敏度為46%，特異度為80%。本研究結(jié)果顯示，MPV、PDW可輔助診斷PE，PDW=17.09%時(shí)診斷PE的靈敏度為37%，特異度為90%，MPV=11.05 fl時(shí)診斷PE的靈敏度為41%，特異度為83%。

表5 凝血功能指標(biāo)和血小板參數(shù)對(duì)PE嚴(yán)重程度的輔助診斷價(jià)值分析Table 5 Value of coagulation function indicators and platelet parameters in assistant diagnosis of PE Severity

圖4 凝血功能指標(biāo)和P6診斷PE嚴(yán)重程度的ROC曲線Figure 4 ROC curve of coagulation function indicators and P6 to diagnose PE severity

圖5 血小板參數(shù)診斷PE嚴(yán)重程度的ROC曲線Figure 5 ROC curve of platelet parameters to diagnose PE severity

3.3 聯(lián)合檢測的輔助診斷價(jià)值 本研究顯示，聯(lián)合檢測APTT、PDW和聯(lián)合檢測APTT、PDW、MPV對(duì)PE的輔助診斷價(jià)值高于單指標(biāo)檢測，聯(lián)合檢測APTT、PT、INR、FIB、PLT、MPV、PDW、PCT、PLT/MPV 對(duì)PE的發(fā)生及其嚴(yán)重程度的輔助診斷價(jià)值更高。P3=0.56時(shí)診斷PE發(fā)生的靈敏度為60%，特異度為72%；P4=0.56時(shí)診斷PE發(fā)生的靈敏度為59%，特異度為71%；P5=0.60時(shí)診斷PE發(fā)生的靈敏度為62%，特異度為84%；P6=0.70時(shí)診斷PE嚴(yán)重程度的靈敏度為77%，特異度為65%。

綜上所述，本研究結(jié)果表明APTT、MPV和PDW對(duì)PE的發(fā)生有一定的輔助診斷價(jià)值，其中APTT對(duì)PE嚴(yán)重程度的輔助診斷價(jià)值更高。聯(lián)合APTT、PDW和聯(lián)合MPV、PDW、APTT對(duì)PE的發(fā)生有較高的輔助診斷價(jià)值，聯(lián)合APTT、PT、INR、FIB、PLT、MPV、PDW、PCT和PLT/MPV對(duì)PE的發(fā)生及其嚴(yán)重程度的輔助診斷更有臨床價(jià)值。

作者貢獻(xiàn)：任丹玉進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)、研究的實(shí)施與可行性分析、數(shù)據(jù)的收集與整理、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理、結(jié)果的分析與解釋、撰寫論文、對(duì)文章整體負(fù)責(zé)；王永紅負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校。

本文無利益沖突。