中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值與Framingham心血管風(fēng)險(xiǎn)等級的關(guān)系及其對高危心血管疾病的預(yù)測價(jià)值研究

楊麗紅，楊蕊珂，王慶義，李涵，喬鵬，邱妍妍，王亞青，李秋楠，徐金義*

中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）是目前國際上提出的一種較容易獲得、廉價(jià)且具有重要意義的心血管風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測指標(biāo)［1-3］。目前已被證實(shí)炎癥是動脈粥樣硬化的基本特征，也是動脈粥樣硬化性疾病發(fā)生、發(fā)展的始動因子，炎性反應(yīng)在動脈粥樣硬化斑塊的形成、糜爛中發(fā)揮重要作用［4-5］。中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞為血常規(guī)中常見的炎性指標(biāo)，有研究表明中性粒細(xì)胞在動脈粥樣硬化的進(jìn)展中起關(guān)鍵作用［6］，血液中淋巴細(xì)胞減少也與動脈粥樣硬化及心臟不良事件密切相關(guān)［7］。NLR反映了兩種細(xì)胞的平衡狀態(tài)，較單一指標(biāo)更能反映動脈粥樣硬化的炎性狀態(tài)［8］，研究表明NLR與急性冠狀動脈綜合征（ACS）患者院內(nèi)死亡率及主要心血管事件（MACE）關(guān)系密切［7-11］。多項(xiàng)研究表明NLR與冠心病患者冠狀動脈病變嚴(yán)重程度密切相關(guān)［12-16］，并且高NLR是動脈粥樣硬化斑塊病變進(jìn)展和急性心肌梗死（AMI）心臟事件發(fā)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［17-18］，NLR升高與心血管疾病患者住院時(shí)間延長、心功能變差、心血管風(fēng)險(xiǎn)增加關(guān)系密切［19-20］。一項(xiàng)關(guān)于非瓣膜性心房顫動（NVAF）患者的研究表明，NLR與NVAF患者發(fā)生卒中和高出血風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系密切［21］，NLR與多種心血管疾病的嚴(yán)重程度及預(yù)后相關(guān)［22］，有研究表明NLR與原發(fā)性高血壓病分級關(guān)系密切［23］。研究表明高血壓患者的NLR水平明顯高于非高血壓患者、NLR升高是高血壓患者出現(xiàn)微量清蛋白尿的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［24-25］，但目前國內(nèi)通過分析NLR與高血壓患者Framingham心血管病風(fēng)險(xiǎn)評分的相關(guān)性探究NLR與高血壓患者心血管風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系的研究較少。本研究旨在通過分析NLR與高血壓患者Framingham心血管風(fēng)險(xiǎn)評分的相關(guān)性，探討NLR對高血壓患者發(fā)生心血管病的預(yù)測價(jià)值。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2017年5月—2018年5月于河南省人民醫(yī)院心內(nèi)科門診診治及住院治療的原發(fā)性高血壓患者168例為觀察組，選取同期于河南省人民醫(yī)院體檢科進(jìn)行健康體檢的非高血壓人群55例為對照組。觀察組納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）30～79歲；（2）符合《中國高血壓防治指南：2010年修訂版》診斷標(biāo)準(zhǔn)［26］；（3）服用降壓藥物患者均按遺囑規(guī)律服藥。觀察組排除標(biāo)準(zhǔn)：患繼發(fā)性高血壓、ACS、嚴(yán)重肝腎功能不全、血液系統(tǒng)疾病、感染、腫瘤性疾病及輸血、創(chuàng)傷的患者。對照組排除標(biāo)準(zhǔn)：患炎癥性疾病、急性心腦血管疾病、嚴(yán)重肝腎功能不全、腫瘤性疾病、血液系統(tǒng)疾病及輸血、創(chuàng)傷的患者。本研究經(jīng)河南省人民醫(yī)院倫理委員會審批，納入者均已簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 基本情況信息收集 收集納入者性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)（BMI）、血壓、糖尿病患病情況、藥物服用情況等基本情況。

1.2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查 采集空腹8～12 h后的晨起靜脈血，血液標(biāo)本由河南省人民醫(yī)院專業(yè)人員進(jìn)行處理。采用BECKMAN COULTER AU5400全自動生化分析儀檢測總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、肌酐（Cr）。采用全自動血液分析儀檢測中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、空腹血糖（FBG）、同型半胱氨酸（HCY）、胱抑素C。采用彩色多普勒超聲檢測左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）。

1.3 觀察組分組方法 根據(jù)患者的年齡、性別、吸煙史、收縮壓、TC、HDL-C、有無使用降壓藥物等情況，計(jì)算觀察組Framingham心血管病風(fēng)險(xiǎn)評分，評分方法參見文獻(xiàn)［1］。根據(jù)得分情況將觀察組分為低危組（66例，10年心血管風(fēng)險(xiǎn)＜10%）、中危組（53例，10年心血管風(fēng)險(xiǎn)10%～19%）、高危組（49例，10年心血管風(fēng)險(xiǎn)≥20%）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。呈正態(tài)分布的計(jì)量資料以（x ±s）表示，多組間比較采用方差分析，組間兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用Kruskal-WallisH檢驗(yàn)；采用有序多分類Logistic回歸分析Framingham心血管病風(fēng)險(xiǎn)等級的影響因素；采用受試者工作特征（ROC）曲線評價(jià)NLR對心血管病高危人群的預(yù)測價(jià)值。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 四組臨床資料比較 四組BMI、TG、LDL-C、ALT、Cr、FBG比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；四組性別、年齡、收縮壓、舒張壓、糖尿病患病情況、藥物〔他汀類藥物、β-受體阻滯劑、鈣離子拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ACEI/ARB）、利尿劑〕使用情況、TC、HDL-C、NLR、HCY、LVEF比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。低危組收縮壓、舒張壓、NLR、HCY高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；中危組年齡、TC、NLR高于對照組和低危組，收縮壓、HCY高于對照組，HDL-C、LVEF低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；高危組年齡、NLR高于對照組、低危組、中危組，收縮壓、TC高于對照組和低危組，舒張壓、HCY高于對照組，HDL-C、LVEF低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表1）。

2.2 Framingham心血管風(fēng)險(xiǎn)等級影響因素的Logistic回歸分析 以組別為因變量（賦值：對照組=0，低危組=1，中危組=2，高危組=3），以收集到的臨床資料為自變量，進(jìn)行有序多分類Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，年齡、收縮壓、舒張壓、TC、LDL-C、HDL-C、NLR、LVEF是Framingham心血管風(fēng)險(xiǎn)等級的影響因素（P＜0.05，見表2）。

2.3 NLR對心血管病高危人群預(yù)測的ROC曲線分析ROC曲線分析結(jié)果顯示，當(dāng)NLR為2.86時(shí)，約登指數(shù)最大（為0.560），對應(yīng)的靈敏度為0.796、特異度為0.764，ROC曲線下面積為0.836〔95%CI（0.775，0.897），見圖1〕。

3 討論

高血壓是引起心血管疾病患者死亡的首要因素，因此盡早識別出高風(fēng)險(xiǎn)高血壓患者具有重要的意義，研究顯示NLR與ST段抬高心肌梗死（STEMI）患者院內(nèi)死亡率、較差的心功能、MACE的發(fā)生相關(guān)［27-29］，NLR是急性前壁心肌梗死急性期心功能不全的重要預(yù)測因子［30］。GHAFFARI等［31］研究結(jié)果顯示，NLR與冠狀動脈介入術(shù)術(shù)后患者的心肌梗死溶栓治療臨床試驗(yàn)（TIMI）血流分級及泵衰竭、快速性心律失常等相關(guān)。NLR與心房顫動患者心房血栓形成及卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)升高關(guān)系密切［32-34］，在慢性閉塞病變及心功能較差患者中NLR明顯升高［35］，NLR是冠狀動脈擴(kuò)張的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［36］。LIU 等［37］和 KARAG?Z 等［38］進(jìn)行的一項(xiàng)涉及28 850例參與者的大型前瞻性隊(duì)列研究，結(jié)果顯示高血壓患者的發(fā)病率和NLR水平關(guān)系密切。本研究結(jié)果顯示，各組原發(fā)性高血壓病患者NLR高于對照組，高危組NLR高于中危組。進(jìn)行有序多分類Logistic回歸分析，NLR是Framingham風(fēng)險(xiǎn)等級的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。ROC曲線分析結(jié)果顯示，當(dāng)NLR為2.86是Framingham心血管分級預(yù)測高危人群的最佳截點(diǎn)，此時(shí)靈敏度為0.796、特異度為0.764，ROC曲線下面積為0.836，約登指數(shù)為0.56，結(jié)果表明NLR對于心血管疾病有較好的預(yù)測價(jià)值。

表1 四組臨床資料比較Table 1 Clinical data of four groups of subjects

圖1 NLR對心血管病高危人群預(yù)測的ROC曲線Figure 1 ROC curve of NLR for predicting cardiovascular risk in high-risk population of cardiovascular disease

表2 Framingham心血管風(fēng)險(xiǎn)等級影響因素的Logistic回歸分析Table 2 Logistic regression analysis of the factors influencing Framingham risk score

通過本研究可以得知NLR與高血壓Framingham心血管分級相關(guān)，但機(jī)制尚不清楚，需要進(jìn)一步探究。由于NLR指標(biāo)反映中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞兩種細(xì)胞狀態(tài)，較單一指標(biāo)更能反映動脈粥樣硬化的炎性狀態(tài)［7，39］，具有臨床易獲得、價(jià)格低廉、可實(shí)施性強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn)。而Framingham評分需要患者的年齡、性別、血壓、吸煙史、血脂、服用降壓藥物等情況，統(tǒng)計(jì)起來較復(fù)雜，相比而言通過計(jì)算NLR估算患者心血管風(fēng)險(xiǎn)更簡單易行。NLR對早期識別高危心血管病患者，盡早進(jìn)行干預(yù)治療，改善患者預(yù)后具有重要的意義。

NLR易受感染、血液系統(tǒng)疾病等影響，本文納入的研究對象較少，且屬于回顧性研究，存在偏倚，無法對所有研究對象進(jìn)行口服降壓藥物規(guī)范，因?yàn)槊總€(gè)人的血壓及靶器官損傷情況及其他人為因素的影響不同。在本文研究中Framingham心血管評分高危、中危、低危組及對照組患者的他汀類藥物服用無明顯差異。高危組患者ACEI降壓藥物的服用率高于低危組，中危組ACEI服用率高于低危組。本研究高危組患者NLR水平高于低危組和中危組、中危組高于低危組，考慮ACEI降壓藥物能降低高血壓患者的炎性狀態(tài)，也是對高危組影響最大，即NLR降低的更多，可能在排除藥物影響后高危組NLR水平會更高，故本文結(jié)果有一定的價(jià)值。本研究未納入30～79歲以外的患者，屬單中心的橫斷面研究，結(jié)果需要大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)及大規(guī)模前瞻性的研究進(jìn)一步證實(shí)。

作者貢獻(xiàn)：楊麗紅進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，數(shù)據(jù)整理，統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，結(jié)果的分析與解釋，撰寫并修訂論文，對文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理；徐金義進(jìn)行研究的實(shí)施與可行性分析，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校；楊蕊珂、王慶義、李涵、喬鵬、邱妍妍、王亞青、李秋楠進(jìn)行數(shù)據(jù)收集。

本文無利益沖突。