免疫檢查點(diǎn)抑制劑在腫瘤治療中的研究進(jìn)展

薛 雯, 賈 宇, 江一帆, 李辰新, 王志明

華北制藥集團(tuán)新藥研究開發(fā)有限責(zé)任公司, 石家莊 050015

腫瘤免疫治療的種類較多，但本質(zhì)上大部分是通過T細(xì)胞來發(fā)揮抗腫瘤作用。在抗腫瘤免疫過程中，T細(xì)胞先被T細(xì)胞受體(T cell receptor，TCR)介導(dǎo)的抗原識(shí)別信號(hào)激活，進(jìn)而形成眾多的共刺激信號(hào)和抑制性信號(hào)，其中抑制性信號(hào)被稱作免疫檢查點(diǎn)(immune checkpoint)。為了減少組織的無謂損傷，T細(xì)胞通過與抗原識(shí)別的TCR之間的各種相互作用(配體和受體)決定免疫反應(yīng)幅度和質(zhì)量。即多個(gè)配體與受體結(jié)合，形成共刺激信號(hào)或抑制性信號(hào)，共同維持免疫平衡，從而調(diào)節(jié)T細(xì)胞對(duì)抗原的反應(yīng)[1]。免疫系統(tǒng)中的抑制通路對(duì)維持自我耐受性以及生理免疫反應(yīng)的時(shí)間和幅度起關(guān)鍵作用。當(dāng)免疫檢查點(diǎn)過度表達(dá)時(shí)，T細(xì)胞免疫功能受到抑制，腫瘤細(xì)胞就能逃避免疫殺傷。

免疫檢查點(diǎn)抑制性通路是腫瘤細(xì)胞逃避免疫殺傷的重要機(jī)制，其可抑制T細(xì)胞活性。而通過靶向T細(xì)胞活化的負(fù)調(diào)控因子移除T淋巴細(xì)胞的“剎車器”，阻斷免疫檢查點(diǎn)，間接活化T細(xì)胞，可以增強(qiáng)免疫反應(yīng)，提高機(jī)體抗腫瘤能力[2]。因此，阻斷免疫檢查點(diǎn)是增強(qiáng)T細(xì)胞活性的方法之一，也是近幾年抗腫瘤藥物研發(fā)的熱門靶點(diǎn)，其抑制劑在特定腫瘤治療中表現(xiàn)出了良好的效果。

目前研究最為透徹的免疫檢查點(diǎn)有CTLA-4、PD-1和PD-L1。2018年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予了美國(guó)免疫學(xué)家James P. Allison與日本免疫學(xué)家Tasuku Honjo，以表彰他們基于免疫檢查點(diǎn)CTLA-4及PD-1的功能阻斷性抗體通過抑制負(fù)向免疫調(diào)節(jié)進(jìn)行腫瘤治療的原創(chuàng)性發(fā)現(xiàn)[3]。近年來，隨著免疫醫(yī)學(xué)在這一領(lǐng)域取得的長(zhǎng)足進(jìn)步，以及一些通過調(diào)控人體免疫治療癌癥的研究取得的突破性進(jìn)展，對(duì)于免疫檢查點(diǎn)抑制劑的研發(fā)也愈加重視。2011年，人類歷史上首個(gè)免疫檢查點(diǎn)抑制劑——CTLA-4抑制劑Ipilimumab獲批。但是Ipilimumab臨床效果不如后來獲批的PD-1抑制劑，后者于2014年首次獲批[4]。當(dāng)前，其他靶向于CTLA-4、PD-1和PD-L1的幾種抑制劑也陸續(xù)上市，為腫瘤治療提供了重要治療手段。基于此，本文綜述了免疫檢查點(diǎn)中各個(gè)位點(diǎn)的作用通路及其抑制劑的研究現(xiàn)狀，以期為免疫治療的相關(guān)研究提供參考。

1 CTLA-4

1987年法國(guó)科學(xué)家Pierre Golstein團(tuán)隊(duì)首先克隆了CTLA-4序列，1991年BMS公司研發(fā)團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了該分子的配體CD80[5]。隨后，芝加哥Jeffrey A. Bluestone的研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)用抗體阻斷CTLA-4與其配體結(jié)合可以提高免疫應(yīng)答，從而推斷CTLA-4具有免疫抑制作用[3]。

CTLA-4分子又名CD152，是一種白細(xì)胞分化抗原，是T細(xì)胞上的一種跨膜受體。CTLA-4的表達(dá)是在激活的CD8+和CD4+T細(xì)胞上，并與共刺激分子CD28競(jìng)爭(zhēng)配體B7-1、B7-2結(jié)合，減弱了初始T細(xì)胞和記憶T細(xì)胞的早期激活，參與免疫反應(yīng)的負(fù)調(diào)控作用。CTLA-4的阻斷使細(xì)胞毒性T細(xì)胞浸潤(rùn)到腫瘤細(xì)胞中，同時(shí)限制了調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory T cell，Treg)在腫瘤微環(huán)境(tumor microenvironment，TME)中的滲透，從而防止Treg細(xì)胞抑制細(xì)胞毒性T細(xì)胞的活性。盡管CTLA-4增強(qiáng)Treg細(xì)胞的免疫抑制性的具體機(jī)制尚不清楚，但CTLA-4的敲除或阻斷能顯著增強(qiáng)自身免疫和抗腫瘤免疫調(diào)節(jié)的能力[6]。

目前全球CTLA-4抑制劑有Ipilimumab[7](Yervoy?)和Tremelimumab[8]，這2種抑制劑都屬于人源單克隆抗體(lgG1)。Ipilimumab Ⅲ期臨床研究結(jié)果表明，其可使黑色素瘤患者的生存期延長(zhǎng)，2011年FDA批準(zhǔn)其上市，作為一線藥物用于治療晚期黑色素瘤，這也是首個(gè)獲批的免疫治療藥物[9]；而Tremelimumab可用于多種腫瘤的治療，目前處于Ⅲ期臨床研究階段，并于2015年被FDA批準(zhǔn)作為單藥療法治療惡性間皮瘤[10]。

國(guó)內(nèi)也有許多企業(yè)涉足了CTLA-4抑制劑的研發(fā)，表1為國(guó)內(nèi)CTLA-4抑制劑的研發(fā)進(jìn)程[11]。其中，先聲藥業(yè)與BMS公司于2013年簽署合作協(xié)議，聯(lián)合開發(fā)促進(jìn)Abatacept在中國(guó)上市。該藥于2005年獲FDA批準(zhǔn)，可用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，在國(guó)內(nèi)已進(jìn)入Ⅲ期臨床研究階段，有望成為第一個(gè)在中國(guó)上市的CTLA-4抑制劑[12]。國(guó)內(nèi)在研藥物有5種生物仿制藥和4種創(chuàng)新藥，雖然與國(guó)際相比進(jìn)展較緩慢，但從長(zhǎng)遠(yuǎn)來看，是極具發(fā)展?jié)摿Φ摹?/p>

表1 國(guó)內(nèi)CTLA-4抑制劑的研發(fā)進(jìn)程[11]Table 1 Development progress of CTLA-4 inhibitors in China[11].

國(guó)內(nèi)CTLA-4抑制劑除Abatacept及其仿制藥已進(jìn)入臨床Ⅲ期外，其余大部分處于臨床Ⅰ期或者尚未進(jìn)入臨床研究階段，但在其研發(fā)過程中也取得了一些成果。如IBI310I是全人源抗CTLA-4單克隆抗體，在對(duì)結(jié)核分枝桿菌誘導(dǎo)的小鼠肺結(jié)核病模型的治療試驗(yàn)中，能夠通過清除Treg細(xì)胞，抑制Foxp3和IL-10轉(zhuǎn)錄表達(dá)，促進(jìn)IL2和IFN-γ表達(dá)，從而減輕結(jié)核分枝桿菌誘導(dǎo)的肺臟病變并減少肺臟肉芽腫形成，具有抗小鼠肺結(jié)核病的作用[13]；AK104是人源化抗CTLA-4抗PD-1雙功能抗體，在與抗原PD-1或抗原CTLA-4結(jié)合的動(dòng)力學(xué)參數(shù)和ELISA測(cè)定中，AK104具有與抗原CTLA-4和PD-1較好的親和力[14]。

2 PD-1/PD-L1

進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn),CTLA-4抑制劑只對(duì)20%左右的晚期黑色素瘤有效果，并且在治療其他腫瘤時(shí)會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的毒副作用，所以，盡管CTLA-4抗體是第一個(gè)免疫檢查點(diǎn)抑制劑藥物，但真正被廣泛接受還是在PD-1/PD-L1抗體出現(xiàn)在公眾視野之后。

PD-1是1992年由日本東京大學(xué)免疫學(xué)家Tasuku Honjo實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)的[15]，通過將小鼠的PD-1基因敲除，小鼠會(huì)出現(xiàn)自身免疫疾病，推斷PD-1具備免疫抑制功能[16]。同年梅奧診所的陳列平實(shí)驗(yàn)室首次提出，在腫瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了類似的機(jī)制，并將具有免疫抑制功能的分子命名為B7-H1[17]。后來經(jīng)證實(shí)，B7-H1就是Honjo實(shí)驗(yàn)室后來證實(shí)與PD-1結(jié)合的配體PD-L1[18]。這奠定了PD-1/PD-L1抑制劑的研究基礎(chǔ)。

PD-1是CD28超家族的成員，它具有2個(gè)配體PD-L1(B7-H1)和PD-L2(B7-DC)。PD-1在激活的T細(xì)胞上表達(dá)，與配體參與了免疫反應(yīng)的負(fù)調(diào)控作用。PD-1能夠誘導(dǎo)和維持T細(xì)胞的耐受性，其配體是位于非造血細(xì)胞上的PD-L1，能夠限制效應(yīng)T細(xì)胞的應(yīng)答，從而避免由免疫反應(yīng)產(chǎn)生的組織損傷。若PD-L1通路被微生物和腫瘤細(xì)胞侵占，會(huì)減弱機(jī)體抗菌和抗腫瘤的能力，進(jìn)而使腫瘤細(xì)胞存活，產(chǎn)生慢性感染[19]。

圖1為CTLA-4和PD-1/PD-L1免疫抑制機(jī)制圖[20]。與CD28相比，CTLA-4更能與配體B7在抗原呈遞細(xì)胞(antigen presenting cells，APCs)上結(jié)合，進(jìn)而抑制T細(xì)胞活性。然而，CTLA-4抗體可以阻斷這種相互作用，從而激活抗原特異性T細(xì)胞，誘導(dǎo)抗腫瘤免疫。PD-1和PD-L1通路能夠抑制T細(xì)胞活性，而使用抗PD-1/PD-L1的藥物抑制劑能顯著提高抗腫瘤免疫能力。

2010年世界上第一個(gè)PD-1抗體的臨床試驗(yàn)展開，是由BMS公司研發(fā)的Nivolumab(Opdivo?，臨床試驗(yàn)代號(hào)為BMS-936558、MDX-1106或ONO-4538)，是一種人源IgG4單克隆抗體，可通過與PD-1結(jié)合阻斷其與配體的相互作用，從而促進(jìn)PD-1通路免疫應(yīng)答[21]。

研究表明，治療轉(zhuǎn)移性晚期鱗狀非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)時(shí)，接受Nivolumab治療的患者比接受多西他賽患者的總生存期(overall survival，OS)長(zhǎng)[22]。Nivolumab是第一個(gè)在歐洲獲批的肺癌免疫治療藥物，并具有治療多種腫瘤的能力。該藥被FDA批準(zhǔn)治療不可切除晚期或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤、以鉑為基礎(chǔ)的轉(zhuǎn)移性晚期鱗狀NSCLC、晚期腎細(xì)胞癌、在自體干細(xì)胞移植并在接受西妥昔單抗治療后復(fù)發(fā)的經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤、轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性的頭頸鱗狀細(xì)胞癌(head and neck squamous cell carcinomas，HNSCC)、以鉑為基礎(chǔ)的晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌(urothelial carcinoma，UC)、接受治療12年以上的高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定(microsatellite instability-high，MSI-H)或錯(cuò)配修復(fù)缺陷(deficient mismatch repair，dMMR)轉(zhuǎn)移性結(jié)腸直腸癌等[23]。

2014年FDA批準(zhǔn)Pembrolizumab[24](Keytruda?)治療晚期、不可切除的惡性黑色素瘤，成為首個(gè)獲批的PD-1單抗藥物(人源單克隆抗體)[25]，隨后的臨床試驗(yàn)顯示其對(duì)于治療NSCLC等多種癌癥也有效，F(xiàn)DA隨之?dāng)U大了該藥物的治療范圍。

2016年FDA批準(zhǔn)Atezolizumab(Tecentriq?)上市，該藥物為Roche研發(fā)的PD-L1抗體，臨床研究表明，對(duì)以往治療失敗的晚期NSCLC患者使用Atezolizumab，患者的總緩解率和無進(jìn)展生存期(progression-free survival，PFS)均有所提升[26]。Atezolizumab成為首個(gè)獲批的PD-L1抗體，用于治療膀胱癌和NSCLC。此外，Avelumab(Bavencio?)

圖1 免疫檢查點(diǎn)抗體藥物對(duì)CTLA-4(A)和PD-1/PD-L1(B)免疫調(diào)節(jié)通路的影響[20]Fig.1 The effect of immune checkpoint antibody drugs on the immunomodulatory pathways of CTLA-4 (A) and PD-1/PD-L1 (B)[20].

也是一種PD-L1抗體，除了能夠抑制PD-1與PD-L1的相互作用，還具有抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用(antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC)[27]。Avelumab可治療的腫瘤超過15種，并且FDA于2015年開放快速通道，認(rèn)定其為治療轉(zhuǎn)移性Merkel 細(xì)胞癌(Merkel cell carcinoma，MCC)的孤兒藥[28]，于2017年加速批準(zhǔn)，作為首個(gè)二線藥物用于治療MCC。

2017年FDA通過加速審批批準(zhǔn)了Durvalumab(Imfinzi?)，PD-L1抗體,用于治療晚期膀胱癌的適應(yīng)癥，后有研究表明Durvalumab在不可切除Ⅲ期NSCLC患者的治療中，對(duì)于2個(gè)重要的終點(diǎn)PFS和OS均取得了不錯(cuò)的結(jié)果[29]，因而，F(xiàn)DA于2018年2月擴(kuò)大了其適應(yīng)癥，可用于治療不可切除并在放化療中無進(jìn)展的Ⅲ期NSCLC。

在國(guó)內(nèi)，2018年6月，Nivolumab獲國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，成為第一個(gè)在國(guó)內(nèi)獲批的PD-1抗體藥物，用于NSCLC的二線治療[30]；同年7月，Pembrolizumab也獲批上市，用于治療黑色素瘤。在國(guó)際形勢(shì)的影響下，國(guó)內(nèi)研究PD-1/PD-L1抑制劑的企業(yè)眾多，目前已有20多個(gè)國(guó)產(chǎn)抑制劑提交了注冊(cè)申請(qǐng)，表2為國(guó)內(nèi)PD-1/PD-L1抑制劑的研發(fā)進(jìn)程。

國(guó)內(nèi)已上市的PD-1/PD-L1單抗有特瑞普利單抗和信迪利單抗，都是人源化抗體。其中，特瑞普利單抗能夠與PD-1高特異性結(jié)合，而不與其他CD28家族成員結(jié)合，且可以高親和力結(jié)合人或食蟹猴的PD-1蛋白，但不與鼠源PD-1蛋白相互作用[41]，而其在與阿西替尼的聯(lián)合治療中抗腫瘤活性優(yōu)異[42]。在Winn測(cè)定中，將人類腫瘤細(xì)胞和人類免疫細(xì)胞(同種異體)一起注射至免疫缺陷小鼠中，后續(xù)對(duì)其進(jìn)行給藥，與Nivolumab和Pembrolizumab相比，信迪利單抗治療的小鼠腫瘤體積更小，具有更強(qiáng)的同種異體反應(yīng)性。通過使用質(zhì)譜檢測(cè)器(mass spectrometric detector，MSD)、表面等離子共振(BIAcore)和生物層干涉測(cè)量(ForteBio)等方法測(cè)定抗體對(duì)人類PD-1的親和力和平衡解離常數(shù)(KD)，與Nivolumab和Pembrolizumab相比，信迪利單抗能以更低的KD值結(jié)合人類PD-1，具有更高的PD-1親和性[43]。此外，同一研發(fā)公司的研發(fā)管線上還有人源化PD-L1納米抗體，用MOA法檢測(cè)不同濃度抗體對(duì)PD-1/PD-L1結(jié)合的抑制作用，與已上市的Atezolizumab和Durvalumab相比，PD-L1納米抗體具有相似活性強(qiáng)度[44]。

表2 國(guó)內(nèi)PD-1/PD-L1抑制劑的研發(fā)進(jìn)程Table 2 Development progress of PD-1/PD-L1 inhibitors in China.

處于上市申報(bào)階段的人源化單克隆抗體，卡瑞利珠單抗和tislelizumab，都有望成為第3個(gè)國(guó)產(chǎn)PD-1藥物?？ㄈ鹄閱慰乖谝豁?xiàng)晚期肝細(xì)胞癌患者的臨床研究表明，其疾病控制率(disease control rate，DCR)達(dá)到46.4%，客觀緩解率(objective response rate，ORR)達(dá)到15.5%[45]；同時(shí)，其與MEK抑制劑的聯(lián)合治療，有望降低耐藥性，提高藥物對(duì)腫瘤抑制效果的持久性[46]。而tislelizumab在與RAF抑制劑的聯(lián)合治療的研究中也表現(xiàn)出協(xié)同功效。如tislelizumab和RAF抑制劑的組合在治療K-Ras突變肺癌和B-RafV600E突變結(jié)腸癌模型中，腫瘤體積明顯小于任何單項(xiàng)治療[47]。

繼上述4個(gè)國(guó)產(chǎn)PD-1抑制劑的快速推進(jìn)，國(guó)內(nèi)相關(guān)企業(yè)相繼開始PD-1/PD-L1臨床審批或進(jìn)入臨床研究，未來將有望看到國(guó)產(chǎn)PD-1/PD-L1抑制劑藥物為腫瘤治療做出貢獻(xiàn)。

3 其他免疫檢查點(diǎn)

3.1 作用機(jī)制

淋巴細(xì)胞活化基因-3(lymphocyte activation gene-3，LAG-3)是免疫球蛋白超家族的成員，是CD4+的同源蛋白，可以與MHCII類分子高親和性結(jié)合。LAG-3主要在活化的自然殺傷(nature killer，NK)細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞(tumor infiltrating lymphocytes，TIL)、樹突細(xì)胞(dendritic cell，DC)等表面表達(dá)。其參與了T細(xì)胞的負(fù)調(diào)控，通過協(xié)調(diào)性上調(diào)Treg細(xì)胞和無功能T細(xì)胞，抑制T細(xì)胞的活性。因此，抑制LAG-3能夠消除Treg細(xì)胞對(duì)T細(xì)胞的抑制，從而提高機(jī)體的免疫功能[48]。

T細(xì)胞免疫球蛋白黏蛋白-3(T cell immunoglobulin-3，TIM-3)是TIM家族的細(xì)胞表面分子，最初是在CD4+輔助的Th1和CD8+細(xì)胞毒性T細(xì)胞(Tc1)中發(fā)現(xiàn)，其可表達(dá)于Treg細(xì)胞、NK細(xì)胞、DC細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和肥大細(xì)胞等。TIM-3配體有半乳凝素-9(galectin-9，Gal-9)、Ceacam-1、磷酯酰絲氨酸(phosphatidylserine，PS)和高遷移率族蛋白B1(high mobility group box-1，HMGB1)等[49,50]。TIM-3與Gal-9結(jié)合可誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡，進(jìn)而下調(diào)免疫反應(yīng)[51]；TIM-3與HMGB1結(jié)合可抑制HMGB1介導(dǎo)的抗腫瘤免疫反應(yīng)，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤免疫逃逸[52]；TIM-3與PS結(jié)合可識(shí)別凋亡細(xì)胞，從而使凋亡細(xì)胞被吞噬細(xì)胞清除[53]。

T細(xì)胞免疫球蛋白和ITIM結(jié)構(gòu)域蛋白(T-cell immunoglobulin and ITIM domain，TIGIT，又稱WUCAM、Vstm3或VSIG9)是一種脊髓灰質(zhì)炎病毒受體/黏蛋白家族的成員，是免疫球蛋白超家族的成員之一。它由胞外可變免疫球蛋白(lgV)結(jié)構(gòu)域和胞內(nèi)免疫受體酪氨酸相關(guān)的抑制性基序(immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motif，ITIM)組成。TIGIT只限制在淋巴細(xì)胞表達(dá)，高表達(dá)于調(diào)節(jié)性CD4+的T細(xì)胞、卵泡輔助性CD4+的T細(xì)胞、CD8+的效應(yīng)T細(xì)胞和NK細(xì)胞。與TIGIT具有高親和力的受體為CD155(Necl5，PVR)，可與CD226競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合CD115，從而抑制T細(xì)胞和NK細(xì)胞[54]。

B7-H3(CD276)是B7-CD28家族的重要成員，屬于I型跨膜蛋白，其結(jié)構(gòu)與PD-L1的胞外結(jié)構(gòu)域(B7-H1)序列相似，目前其受體尚未確定[55]。B7-H3是一種協(xié)同刺激或抑制的分子，可以與其他相關(guān)分子共同抑制Treg細(xì)胞，從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞免疫逃逸[56]。B7-H3在RNA水平的組織器官中均有表達(dá)，但其主要局限于細(xì)胞表面，如DC、T細(xì)胞、NK細(xì)胞和B細(xì)胞等。近年來的研究表明，B7-H3能夠在多種腫瘤細(xì)胞中異常表達(dá)[57]。

B、T淋巴細(xì)胞弱化因子(B and T lymphocyte attenuator，BTLA)是繼PD-1和CTLA-4后，第3個(gè)被發(fā)現(xiàn)的CD28家族的成員，也被稱作CD272，它屬于I型跨膜蛋白，蛋白結(jié)構(gòu)與PD-1、CTLA-4相似[58]。BTLA的配體是體皰疹病毒入侵介質(zhì)(herpes virus entry mediator，HVEM)，屬于腫瘤壞死因子受體(tumor necrosis factor receptor，TNFR)家族[59]。BTLA含有ITIM序列，當(dāng)其與HVEM結(jié)合誘導(dǎo)磷酸化后，ITIM就可招募抑制性分子SHP-1或SHP-2，從而介導(dǎo)免疫抑制功能[60]。BTLA可在T細(xì)胞、B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞和DC中表達(dá)[61]。

V區(qū)Ig抑制子(VISTA)也被稱為C10、F54或程序性死亡因子同源物(PD-1H)，是CD28家族的成員[62]。VISTA的胞外結(jié)構(gòu)域與PD-1相似，在抗原呈遞細(xì)胞中作為共抑制配體，參與抑制T細(xì)胞應(yīng)答。VISTA主要在造血細(xì)胞特別是骨髓細(xì)胞和粒細(xì)胞上表達(dá)，在T細(xì)胞上也有較弱的表達(dá)[63]。

CD47，也稱整合素相關(guān)蛋白(integrin-associated protein，IAP)，屬于免疫球蛋白超家族的成員，是信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白α(signal regulatory protein α，SIRPα)的配體，可磷酸化ITIM并招募抑制性分子(如SHP-1)，從而負(fù)向調(diào)控吞噬細(xì)胞的吞噬作用。CD47是一種在普通細(xì)胞上表達(dá)的受體，但通常在癌細(xì)胞上高度表達(dá)，以此誤導(dǎo)巨噬細(xì)胞，避免了被巨噬細(xì)胞吞噬的命運(yùn)[64]。

3.2 研發(fā)進(jìn)程

目前在研的LAG-3抑制劑較多，如BMS-986016(BMS公司)，可單獨(dú)或與Nivolumab聯(lián)合用于治療多種癌癥；用于治療乳腺癌和黑色素瘤的IMP321(Prima BioMed公司)，目前正處于臨床Ⅱ期和與Pembrolizumab聯(lián)合治療色素瘤的臨床Ⅰ期階段；用于治療銀屑病的GSK-2831781(GSK公司)，其在靈長(zhǎng)動(dòng)物模型上結(jié)核菌素誘導(dǎo)的IV型超敏模型上，可以抑制Th1誘導(dǎo)的皮膚炎癥；此外，Regeneron公司和Sanofi公司合作研發(fā)的REGN3767，以及Novartis公司研發(fā)的LAG525等，大部分都處于臨床Ⅰ期試驗(yàn)階段[65]。

TIM-3抑制劑包括用于治療晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤的TSR-022(Tesaro公司)和用于治療晚期惡性腫瘤的MBG-453(諾華公司)，二者均可單獨(dú)或與PD-1抗體聯(lián)用治療晚期腫瘤，目前正處于臨床試驗(yàn)階段。

此外，正處于臨床研究的TIGIT抑制劑MTIG7192A(Genentech公司)，其可單獨(dú)或者與Atezolizumab聯(lián)合于治療晚期或轉(zhuǎn)移性腫瘤[65,66]；B7-H3抑制劑的Enoblituzumab(MGA271，MacroGenics公司)，目前正處于與Ipilimumab或Pembrolizumab聯(lián)合治療癌癥的研究中[67]；而在研的VISTA抑制劑CA170(Curis公司)，是全球首個(gè)口服PD-1/VISTA雙重小分子抑制劑[68]。

2019年3月君實(shí)生物宣布研發(fā)出全球首個(gè)抗BTLA的重組人源化單克隆抗體(TAB004或JS004)，其新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)已被FDA受理，擬用于治療晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤的治療，包括PD-1抗體耐藥患者[69]。

2018年11月恒瑞醫(yī)藥宣布其在研藥物SHR-1603已進(jìn)入臨床Ⅰ期試驗(yàn)，這是一款抗CD47的單克隆抗體，是國(guó)內(nèi)第一個(gè)進(jìn)行臨床試驗(yàn)的同類產(chǎn)品[70]。同年9月，信達(dá)生物自主研發(fā)的CD47單抗(IBI188)已獲得臨床試驗(yàn)批件，目前已進(jìn)入臨床Ⅰ期。目前在國(guó)內(nèi)外均無同類藥物上市，而在全球范圍內(nèi)已有5家公司在研的6個(gè)相關(guān)品種進(jìn)入臨床階段[70]。

4 展望

大量的臨床數(shù)據(jù)已經(jīng)證實(shí)了免疫檢查點(diǎn)對(duì)于癌癥治療的有效性，然而總體有效率成為其主要短板，如對(duì)于大部分實(shí)體腫瘤，PD-1抑制劑的有效率只有20%左右。但在臨床應(yīng)用中的聯(lián)合用藥進(jìn)一步體現(xiàn)了其強(qiáng)大的作用效果。在免疫檢查點(diǎn)治療的研究中，表明多種藥物的聯(lián)合治療要比單種藥物的治療效果更好。如在一項(xiàng)對(duì)晚期NSCLC治療的Ⅰ期研究中，與單藥治療相比，Pembrolizumab與Ipilimumab的聯(lián)合治療效果更好[71]；另一項(xiàng)MED14736與Tremelimumab聯(lián)合治療NSCLC的Ib期研究顯示，與單藥MED14736相比，聯(lián)合療法表現(xiàn)出更好的臨床效果[72]；PD-1抑制劑Keytruda與傳統(tǒng)化療聯(lián)合用于NSCLC的治療，顯著延長(zhǎng)了2個(gè)重要終點(diǎn)PFS和OS[73]；BMS公司于2018年ASCO年會(huì)發(fā)布了LAG-3抑制劑BMS-986016與針對(duì)晚期黑色素的Opdivo聯(lián)用的臨床數(shù)據(jù)，初次證明了這種聯(lián)合治療方式能有效抑制PD-1單藥療法的耐藥性。

免疫療法已被作為一種可行的治療方案在市場(chǎng)上流通，為晚期癌癥患者帶去了希望[74]。然而，一些聯(lián)合治療的方法雖然能夠提高臨床療效，但大多數(shù)患者會(huì)產(chǎn)生不良反應(yīng)，且部分患者因較強(qiáng)副作用中止治療[75]。因此，研究免疫檢查點(diǎn)藥物的聯(lián)合用藥以及應(yīng)用方法，仍是值得深入研究的重要課題。