抗抑郁藥物治療兒童青少年抑郁癥的臨床試驗(yàn)進(jìn)展

洪家坤，孫志國(guó)，梁鴻偉

(中國(guó)人民解放軍第一九一醫(yī)院，廣西 貴港 537105

抑郁癥是兒童青少年常見的精神疾病，病程長(zhǎng)、復(fù)發(fā)率高，終生患病率可達(dá)11%～20%，嚴(yán)重影響患者學(xué)業(yè)、人際關(guān)系和社會(huì)功能[1]。重度抑郁是兒童青少年自殺的重要危險(xiǎn)因素，也是導(dǎo)致青少年死亡的主要原因[2]。藥物干預(yù)是治療兒童青少年抑郁癥的主要方法之一，但由于兒童青少年正處于生長(zhǎng)發(fā)育的特殊階段，對(duì)抗抑郁藥物的反應(yīng)與成人有所差異，許多適用于成人的抗抑郁藥物對(duì)兒童青少年患者的有效性及安全性欠佳，并不適用于兒童青少年抑郁癥的治療，具體機(jī)制目前尚不清楚[3]。截止2008年，在各類抗抑郁藥物中，僅選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)類藥物氟西汀被多項(xiàng)臨床研究證實(shí)對(duì)兒童青少年抑郁癥的效果和安全性較好[4-5]，被推薦作為治療兒童青少年抑郁癥的一線藥物[3,6-7]。另有部分臨床研究顯示，舍曲林和西酞普蘭對(duì)兒童青少年抑郁癥具有一定的療效、安全性尚可，可作為二線治療藥物[8-9]。而其他抗抑郁藥物，如三環(huán)類藥物、SSRIs類藥物帕羅西汀以及選擇性5-羥色胺及去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRIs)類藥物，由于對(duì)兒童青少年抑郁癥的療效不佳或存在明顯的不良反應(yīng)而未被推薦使用[6,10]。本文通過對(duì)近十年抗抑郁藥物治療兒童青少年抑郁癥的相關(guān)臨床試驗(yàn)進(jìn)展作一綜述，并歸納總結(jié)新型抗抑郁藥物治療兒童青少年抑郁癥的效果和安全性，旨在為兒童青少年抑郁癥患者的臨床藥物干預(yù)提供參考。

1 新藥臨床試驗(yàn)

通過PubMed檢索2009年-2018年的藥物臨床試驗(yàn)研究，結(jié)果顯示，艾司西酞普蘭(Escitalopram)、度洛西汀(Duloxetine)、去甲文拉法辛(Desvenlafaxine)、維拉唑酮(Vilazodone)、司來吉蘭透皮貼劑(Selegiline Transdermal Patch)以及沃替西汀(Vortioxetine)共6種藥物新近投入到兒童青少年抑郁癥的藥物治療臨床試驗(yàn)中。除沃替西汀外，其他5個(gè)藥物已對(duì)比安慰劑進(jìn)行了臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(Randomized Controlled Trial，RCT)；對(duì)艾司西酞普蘭、度洛西汀進(jìn)行了急性期及延伸期的療效試驗(yàn)；對(duì)維拉唑酮、去甲文拉法辛、司來吉蘭透皮貼劑進(jìn)行了急性期療效試驗(yàn)[11]。見表1。

表1 2009年-2018年抗抑郁藥物治療兒童青少年抑郁癥的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)

1.1 新藥物的療效

所有RCT均顯示出新藥物和安慰劑較高的反應(yīng)率，且新藥物的反應(yīng)率與安慰劑相似。其中僅艾司西酞普蘭對(duì)青少年抑郁癥的療效優(yōu)于安慰劑，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，且其在急性期和延伸期試驗(yàn)中的結(jié)果一致[17-18]。

艾司西酞普蘭屬于SSRIs類藥物，是西酞普蘭的活性S-異構(gòu)體，對(duì)5-HT再攝取的選擇性和抑制性均優(yōu)于西酞普蘭，藥理作用更強(qiáng)、不良反應(yīng)更少。在2006年一項(xiàng)針對(duì)7～17歲急性期兒童青少年抑郁癥患者的研究中，艾司西酞普蘭可在1周內(nèi)有效改善患者的抑郁癥狀，但其療效與安慰劑相當(dāng)；年齡組分析結(jié)果顯示，在青少年亞組中(12～17歲)，艾司西酞普蘭的療效優(yōu)于安慰劑[19]。2009年Emslie等[17]研究進(jìn)一步確認(rèn)了艾司西酞普蘭治療急性期青少年抑郁癥的有效性和安全性，艾司西酞普蘭的有效率高于安慰劑(64.3% vs. 52.9%，P=0.003)，同年艾司西酞普蘭被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)用于青少年抑郁癥的治療，但不得用于兒童患者(7～11歲)。完成該項(xiàng)試驗(yàn)的受試者進(jìn)一步參加了一項(xiàng)16～26周的延伸期試驗(yàn)[18]，并在試驗(yàn)期間保持與急性期試驗(yàn)相同的隨機(jī)化導(dǎo)入標(biāo)準(zhǔn)和藥物劑量，在研究終點(diǎn)，艾司西酞普蘭治療青少年抑郁癥的緩解率高于安慰劑(63.6% vs.47.1%，P=0.003)，提示艾司西酞普蘭用于青少年抑郁癥延伸期治療亦具有良好的效果。這些研究奠定了艾司西酞普蘭作為青少年抑郁癥二線治療藥物的地位。

在取得陰性試驗(yàn)結(jié)果的藥物中，度洛西汀和去甲文拉法辛屬于SNRIs類藥物，分別于2004年和2008年被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療成人抑郁癥。然而近年針對(duì)兒童青少年抑郁癥患者的臨床試驗(yàn)顯示，固定或靈活劑量的度洛西汀在急性期和延伸期試驗(yàn)中的療效均不顯著優(yōu)于安慰劑[15-16]；去甲文拉法辛在急性期臨床試驗(yàn)中的治療效果也不優(yōu)于安慰劑[12]。在上述研究中，被研究藥物對(duì)兒童青少年抑郁癥的療效均無法得到確認(rèn)，因?yàn)闊o論是被研究藥物還是陽(yáng)性對(duì)照藥物氟西汀，實(shí)驗(yàn)結(jié)果均未顯示出其療效與安慰劑比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這些試驗(yàn)被認(rèn)為是“失敗試驗(yàn)”，無法得出有意義的結(jié)論[20]。因此，度洛西汀和去甲文拉法辛治療兒童青少年抑郁癥的效果仍有待進(jìn)一步的研究評(píng)價(jià)。

維拉唑酮是一種新型的SSRIs和5-HT1A受體部分激動(dòng)劑，于2011年被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于成人抑郁癥的治療。在Durgam等[13]2018年發(fā)表的針對(duì)青少年抑郁癥急性期的臨床試驗(yàn)中，維拉唑酮的療效與安慰劑比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。司來吉蘭是一種單胺氧化酶抑制劑(MAOIs)，其新型貼片制劑可減少口服MAOIs帶來的酪胺反應(yīng)等安全問題。該制劑于2006年被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療成人抑郁癥。而2014年的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)表明，司來吉蘭貼片治療青少年抑郁癥的效果與安慰劑比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[14]。在以上兩種藥物的臨床試驗(yàn)中，由于缺乏有效的陽(yáng)性對(duì)照，其研究結(jié)論仍需進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)證實(shí)。此外，這兩種藥物對(duì)兒童抑郁癥治療尚無臨床研究數(shù)據(jù)。

1.2 新藥物的安全性

上述新型抗抑郁藥物在治療兒童青少年抑郁癥的臨床試驗(yàn)中均表現(xiàn)出良好的安全性和普遍的耐受性。試驗(yàn)中均系統(tǒng)使用哥倫比亞自殺嚴(yán)重程度量表(Columbia Suicide Severity Rating Scale，CSSR-S)評(píng)定自殺傾向風(fēng)險(xiǎn)，結(jié)果顯示，抗抑郁藥物治療相關(guān)的突發(fā)性自殺傾向并未增加。其中，司來吉蘭貼片組的自殺事件發(fā)生率與安慰劑組相同，均為2.6%[14]；去甲文拉法辛組和維拉唑酮組的自殺傾向風(fēng)險(xiǎn)低于安慰劑組，但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[12-13,21-22]；艾司西酞普蘭組自殺傾向在急性期試驗(yàn)中與安慰劑接近(9.2% vs.9.4%)[17]，在延伸期試驗(yàn)中呈現(xiàn)無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的輕度升高(14.5% vs. 10.9%)[18]；度洛西汀的臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，其藥物相關(guān)自殺傾向發(fā)生率與安慰劑及陽(yáng)性對(duì)照藥物氟西汀相比，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且自殺傾向的發(fā)生與度洛西汀的劑量有關(guān)，在急性期治療中，度洛西汀60 mg組的自殺傾向發(fā)生率比30 mg組高1.5%，在慢性治療中情況則相反[15-16]。

上述研究也評(píng)估了與自殺傾向無關(guān)的藥物不良反應(yīng)，最常見的為頭痛、惡心、失眠、嘔吐、流感樣癥狀、腹瀉和尿路感染，其中大部分為正?；蛑卸?。目前尚無確切證據(jù)顯示這些不良反應(yīng)與服用的新藥物有關(guān)，盡管這些不良反應(yīng)似乎在新藥組更常見[11]。

此外，沃替西汀是一種多效抗抑郁藥物，可作為5-HT3、5-HT7、5-HT1D受體拮抗劑，也可作為5-HT1B受體部分激動(dòng)劑、5-HT1A受體激動(dòng)劑和5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑，于2013年被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療成人抑郁癥。于2017年起對(duì)該藥在兒童青少年受試者中進(jìn)行了為期14天的藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)以及6個(gè)月的延伸試驗(yàn)。研究表明，沃替西汀在兒童青少年中具有良好的安全性和普遍耐受性，可進(jìn)一步開展對(duì)比安慰劑的臨床RCT[23-24]。

2 對(duì)療效的影響

對(duì)影響藥物療效的因素進(jìn)行識(shí)別有助于個(gè)體化治療的實(shí)施。2014年一項(xiàng)關(guān)于氟西汀療效的臨床試驗(yàn)顯示，氟西汀的血藥濃度并不影響其治療效果[25]；同年另一項(xiàng)試驗(yàn)則顯示，氟西汀的體內(nèi)活性代謝物S-諾氟西汀(S-Norfluoxetine)的血藥濃度與患兒的CYP2D6基因型相關(guān)，其療效則與ABCB1基因型相關(guān)[26]。2016年的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)表明，接受西酞普蘭治療的患兒發(fā)生沖動(dòng)、激越行為與5-HTR1Dβ基因的CC基因型相關(guān)[27]。

治療方式也可影響抗抑郁藥物對(duì)兒童青少年抑郁癥的療效。2014年的一項(xiàng)研究表明，在急性期(藥物治療8周)使用氟西汀有效控制抑郁癥狀后，延伸期(藥物治療24周)使用藥物聯(lián)合認(rèn)知行為療法(Cognitive Behavioral Therapy，CBT)，這一聯(lián)合治療雖不能加速疾病的緩解進(jìn)程，但復(fù)發(fā)率低于單純藥物維持治療(9.0% vs.26.5%，P=0.043)[28]。而2015年一項(xiàng)長(zhǎng)時(shí)程隨訪研究顯示，在延伸期治療結(jié)束一年后，氟西汀組的復(fù)發(fā)率為62%，而氟西汀聯(lián)合CBT組的復(fù)發(fā)率僅為36%(P=0.015)，說明聯(lián)合治療比單純藥物治療能更持久地降低疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[29]。

3 對(duì)研究的評(píng)價(jià)

近年來關(guān)于抗抑郁藥物治療兒童青少年抑郁癥的臨床研究多存在一些問題。最重要的一個(gè)問題是藥物臨床試驗(yàn)中的受試者并不能很好地代表患者人群，如合并其他疾病(焦慮、藥物使用障礙或人格障礙)、極重度抑郁和有高自殺危險(xiǎn)的兒童青少年患者常被排除在試驗(yàn)之外，然而此類患者在實(shí)際的患者人群中可能具有更好的代表性，目前研究則無法預(yù)測(cè)這些患者群體對(duì)抗抑郁藥物的反應(yīng)[30]。由于存在這些局限性，一些臨床試驗(yàn)被認(rèn)為是“陰性試驗(yàn)”或“失敗試驗(yàn)”，前者中的研究藥物沒有顯示出應(yīng)有的療效，而后者的方法問題使研究者無法得出任何關(guān)于療效的結(jié)論[31]。

4 小 結(jié)

作為治療兒童青少年抑郁癥的一種有效手段，抗抑郁藥物的使用越來越受到臨床醫(yī)生的重視。在急性期階段，現(xiàn)有指南推薦氟西汀作為治療兒童青少年抑郁癥的一線藥物，舍曲林和西酞普蘭為二線藥物；根據(jù)近年新藥的研究成果，可增加艾司西酞普蘭作為青少年抑郁癥的二線治療藥物，但不得用于兒童患者。在延伸期維持治療中，抗抑郁藥物與CBT的聯(lián)合治療較單純藥物治療能更有效地預(yù)防疾病復(fù)發(fā)。此外，由于臨床證據(jù)不足，其他新藥包括度洛西汀、去甲文拉法辛、沃替西汀、維拉唑酮以及司來吉蘭貼劑，仍需進(jìn)一步的臨床研究確定其療效和安全性后再考慮是否作為治療兒童青少年抑郁癥的推薦用藥。同時(shí)，研究者在臨床試驗(yàn)中應(yīng)充分考慮受試樣本的代表性等因素，盡量避免出現(xiàn)陰性和失敗試驗(yàn)而導(dǎo)致試驗(yàn)的結(jié)果難以被評(píng)估。