濟(jì)泰片治療輕度海洛因依賴(lài)者稽延性戒斷癥狀的隨機(jī)雙盲對(duì)照研究

湯翠青，王育紅，崔桂梅，張瑞嶺*

(1.清遠(yuǎn)市第三人民醫(yī)院，清遠(yuǎn)市精神衛(wèi)生中心，廣東 清遠(yuǎn) 511515；2.新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院，河南 新鄉(xiāng) 453002

海洛因依賴(lài)者急性脫毒治療后，焦慮不安、煩躁易怒、肌肉關(guān)節(jié)疼痛和睡眠障礙等稽延性戒斷癥狀常遷延數(shù)月或數(shù)年。這些稽延性戒斷癥狀給海洛因依賴(lài)者帶來(lái)嚴(yán)重的軀體不適，且自行消除緩慢，影響軀體和心理功能恢復(fù)。其中，稽延性戒斷癥狀是影響復(fù)吸的主要生理因素，焦慮抑郁、心理渴求及易感人格特質(zhì)等是導(dǎo)致海洛因依賴(lài)者短期和長(zhǎng)期復(fù)吸的常見(jiàn)心理因素。因此，減輕稽延性戒斷癥狀、焦慮抑郁情緒和心理渴求程度可降低海洛因依賴(lài)者的復(fù)吸率[1-3]。濟(jì)泰片于1999年獲國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局(SFDA)批準(zhǔn)上市，用于急性戒毒及改善、緩解稽延性戒斷癥狀。濟(jì)泰片是一種中成藥，包含延胡索(制)、丹參、當(dāng)歸、川芎、桃仁(炒)、紅花等多種中藥成分，具有活血行氣、散寒止痛、清心安神等作用。臨床前藥理毒理、藥效和臨床研究顯示，濟(jì)泰片有助于緩解中、重度海洛因依賴(lài)者的急性期和稽延性戒斷癥狀[4-6]，但對(duì)輕度海洛因依賴(lài)者的稽延性戒斷癥狀是否有效、能否降低其復(fù)吸率尚不明確。本研究旨在探討濟(jì)泰片治療輕度海洛因依賴(lài)者稽延性戒斷癥狀的效果和安全性，為降低其復(fù)吸率提供參考。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象

以2011年7月-2012年2月河南省新鄉(xiāng)市第一強(qiáng)制隔離戒毒所收治的輕度海洛因依賴(lài)者為研究對(duì)象。入組標(biāo)準(zhǔn)：①符合《精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)(第4版)》(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，fourth edition，DSM-Ⅳ)物質(zhì)相關(guān)障礙——阿片依賴(lài)和戒斷綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡>18歲，性別不限；③尿液?jiǎn)岱榷ㄐ詸z測(cè)陽(yáng)性；④末次用毒時(shí)間距本次入所8～36 h；⑤能理解并配合檢查與治療，簽署知情同意書(shū)；⑥急性脫毒2周，進(jìn)入鞏固康復(fù)期，海洛因依賴(lài)稽延性戒斷癥狀評(píng)定量表(Rating Scale for Protracted Withdrawal Symptoms of Heroin Addicts，RSPWSHA)評(píng)分≥10分。排除標(biāo)準(zhǔn)：①過(guò)度激越、依從性較差者；②嚴(yán)重心、肝、腎功能損害或伴有其他嚴(yán)重軀體疾病者；③伴青光眼者；④合并嚴(yán)重感染性疾病者；⑤患嚴(yán)重神經(jīng)、精神疾病者；⑥合并苯丙胺類(lèi)、氯胺酮等濫用或依賴(lài)者；⑦哺乳期、妊娠期婦女；⑧對(duì)濟(jì)泰片、濟(jì)泰模擬片過(guò)敏或過(guò)敏體質(zhì)者；⑨入組前1個(gè)月內(nèi)參加過(guò)其他藥物臨床研究者；⑩HIV感染者。脫落標(biāo)準(zhǔn)：①治療期間出現(xiàn)嚴(yán)重疾病需轉(zhuǎn)院治療者；②因嚴(yán)重不良事件須揭盲的受試者；③治療效果差或病情加重，不適宜繼續(xù)進(jìn)行研究者；④當(dāng)受試者退出研究獲益最大時(shí)，無(wú)論任何原因、任何時(shí)間均可退出研究。符合入組標(biāo)準(zhǔn)且不符合排除標(biāo)準(zhǔn)共100例。對(duì)兩種藥物進(jìn)行盲法隨機(jī)編碼，藥品分配編碼由SAS程序產(chǎn)生，根據(jù)藥物編碼操作規(guī)范進(jìn)行編盲，由SAS程序自動(dòng)生成隨機(jī)數(shù)字表，保存盲底，試驗(yàn)結(jié)束后揭盲。研究對(duì)象按入組順序編號(hào)，隨機(jī)進(jìn)入濟(jì)泰片組或?qū)φ战M，各研究對(duì)象領(lǐng)取一個(gè)藥物編號(hào)，各50例進(jìn)入濟(jì)泰片組和對(duì)照組。本臨床試驗(yàn)遵循赫爾辛基宣言和中國(guó)藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范及相關(guān)法規(guī)，經(jīng)北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 治療方法

濟(jì)泰片組給予濟(jì)泰片(0.4 g/片，上海中藥制藥技術(shù)有限公司，0904010)治療，口服給藥；第1～12周，每日兩次，每次1.2 g；第13～24周，每日兩次，每次0.8 g。對(duì)照組給予濟(jì)泰模擬片(0.4 g/片，上海中藥制藥技術(shù)有限公司，090401)治療，其外觀(大小、形狀、顏色)與濟(jì)泰片相同，成分為淀粉，給藥方法同濟(jì)泰片組。兩組均治療24周。

1.3 評(píng)定工具

采用RSPWSHA[7]評(píng)定稽延性戒斷癥狀的嚴(yán)重程度。RSPWSHA共19個(gè)項(xiàng)目，包括軀體癥狀、情緒癥狀、渴求癥狀和睡眠障礙4個(gè)分量表。各項(xiàng)目采用0～4分5級(jí)評(píng)分：0分表示沒(méi)有該項(xiàng)癥狀；1分表示有輕微癥狀；2分表示能明顯感覺(jué)到該項(xiàng)癥狀；3分表示該項(xiàng)癥狀很?chē)?yán)重，但尚能忍受；4分表示該項(xiàng)癥狀很?chē)?yán)重且無(wú)法忍受。RSPWSHA評(píng)分越高，表明稽延性戒斷癥狀越嚴(yán)重。以第三天RSPWSHA評(píng)分減分率評(píng)定療效，減分率≥80%為基本痊愈；50%≤減分率<80%為有效；減分率<50%為無(wú)效。

采用海洛因渴求問(wèn)卷(Heroin Craving Questionnaire，HCQ)[8]評(píng)定被試對(duì)海洛因的渴求程度。HCQ為自評(píng)問(wèn)卷，共25個(gè)項(xiàng)目，包含用藥傾向、用藥渴望、效果期待和自我控制4個(gè)因子。根據(jù)癥狀出現(xiàn)頻度采用1～7分7級(jí)評(píng)分：1分為不是；2分為幾乎不是；3分為很少是；4分為有時(shí)是；5分為經(jīng)常是；6分為幾乎總是；7分為總是；多數(shù)條目為正向記分，少數(shù)條目(第12、16、19、24、25條)為反向記分。HCQ總評(píng)分越高，表示渴求程度越嚴(yán)重。

采用漢密爾頓抑郁量表17項(xiàng)版(Hamilton Depression Scale-17 item，HAMD-17)[9]評(píng)定抑郁癥狀嚴(yán)重程度。HAMD-17包括5類(lèi)因子，分別為焦慮/軀體化、體重減輕、認(rèn)知障礙、阻滯和睡眠障礙。多數(shù)項(xiàng)目采用0～4分5級(jí)評(píng)分，少數(shù)采用0～2分3級(jí)評(píng)分法，HAMD-17總評(píng)分<7分為無(wú)抑郁癥狀，7分≤HAMD-17總評(píng)分<17分為輕度抑郁，17分≤HAMD-17總評(píng)分<24分為中度抑郁，HAMD-17總評(píng)分≥24分為重度抑郁。

采用漢密爾頓焦慮量表(Hamilton Anxiety Scale，HAMA)[9]評(píng)定焦慮癥狀嚴(yán)重程度。HAMA共14個(gè)項(xiàng)目，包含軀體性焦慮和精神性焦慮兩個(gè)因子，采用0～4分5級(jí)評(píng)分。HAMA總評(píng)分<7分沒(méi)有焦慮，7分≤HAMA總評(píng)分<14分為可能有焦慮，14分≤HAMA總評(píng)分<21分為有焦慮，21分≤HAMA總評(píng)分<29分為明顯焦慮，HAMA總評(píng)分≥29分為嚴(yán)重焦慮。

1.4 評(píng)定方法

由兩名經(jīng)過(guò)統(tǒng)一培訓(xùn)的精神科主治醫(yī)師在相對(duì)安靜的醫(yī)生辦公室進(jìn)行量表評(píng)定。于治療前和治療1、2、4、8、12、16、20、24周后進(jìn)行RSPWSHA評(píng)定；于治療前和治療4、8、12、24周后進(jìn)行HCQ、HAMD-17和HAMA評(píng)定。整個(gè)測(cè)評(píng)耗時(shí)約1.5 h。評(píng)定者間一致性良好(Kappa系數(shù)=0.82～0.93)。整個(gè)治療期間監(jiān)測(cè)并記錄不良反應(yīng)，包括生命體征、血尿常規(guī)、肝腎功能及心電圖監(jiān)測(cè)。分別于治療前后進(jìn)行尿液?jiǎn)岱榷ㄐ詸z測(cè)。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法

2 結(jié) 果

2.1 兩組脫落率及一般資料比較

100例患者中，共脫落19例，其中13例轉(zhuǎn)刑事拘留或提前出所，6例拒絕服藥。兩組脫落率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(20% vs. 18%，P>0.05)。共81例完成研究，其中濟(jì)泰片組40例，對(duì)照組41例。兩組性別、年齡、吸毒時(shí)間、末次用量、復(fù)吸次數(shù)、濫用方式比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2 兩組RSPWSHA評(píng)分比較

以治療時(shí)間節(jié)點(diǎn)(治療前、治療后1、2、4、8、12、16、20、24周)為組內(nèi)因素，以治療時(shí)間節(jié)點(diǎn)×組別(濟(jì)泰片組和對(duì)照組)為組間因素的重復(fù)測(cè)量方差分析顯示，治療時(shí)間節(jié)點(diǎn)主效應(yīng)顯著[RSPWSHA總評(píng)分(F=145，df=8，P<0.05)；總評(píng)分減分率(F=160，df=8，P<0.05)]，兩組RSPWSHA總評(píng)分隨治療時(shí)間延長(zhǎng)而降低，總評(píng)分減分率隨治療時(shí)間延長(zhǎng)而增加；但治療時(shí)間節(jié)點(diǎn)×組別交互效應(yīng)不顯著(F=1.848，df=8，P>0.05)，兩組RSPWSHA總評(píng)分及總評(píng)分減分率在各治療時(shí)間節(jié)點(diǎn)上差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。見(jiàn)表2、表3。

表2 兩組RSPWSHA總評(píng)分比較分)

續(xù)表2：

組 別RSPWSHA評(píng)分治療12周后治療16周后治療20周后治療24周后濟(jì)泰片組(n=40)7.30±8.675.80±1.365.28±1.654.20±1.22對(duì)照組(n=41)6.73±2.036.05±1.835.02±1.353.98±1.42t0.41-0.690.750.76P0.680.490.460.45

注：RSPWSHA，海洛因依賴(lài)稽延性戒斷癥狀評(píng)定量表

注：RSPWSHA，海洛因依賴(lài)稽延性戒斷癥狀評(píng)定量表

2.3 兩組HAMA、HAMD-17評(píng)分比較

以治療時(shí)間節(jié)點(diǎn)(治療前、治療后4、8、12、24周)為組內(nèi)因素，以治療時(shí)間節(jié)點(diǎn)×組別(濟(jì)泰片組和對(duì)照組)為組間因素的重復(fù)測(cè)量方差分析顯示，治療時(shí)間節(jié)點(diǎn)主效應(yīng)顯著[HAMA總評(píng)分(F=115，df=4，P<0.05)；HAMD-17總評(píng)分(F=101，df=4，P<0.05)]，兩組HAMA、HAMD-17總評(píng)分隨治療時(shí)間延長(zhǎng)而降低；但治療時(shí)間節(jié)點(diǎn)×組別交互效應(yīng)不顯著(F=1.489，df=4，P>0.05)。治療24周后，兩組HAMD-17評(píng)分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=11.0，df=1，P<0.05)，其余各治療時(shí)間節(jié)點(diǎn)，兩組HAMA、HAMD-17評(píng)分差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。見(jiàn)表4、表5。

表4 兩組HAMA評(píng)分比較分)

注：HAMA，漢密爾頓焦慮量表

表5 兩組HAMD-17評(píng)分比較分)

注：HAMD-17，漢密爾頓抑郁量表17項(xiàng)版

2.4 兩組HCQ評(píng)分比較

以治療時(shí)間節(jié)點(diǎn)(治療前、治療后4、8、12、24周)為組內(nèi)因素，以治療時(shí)間節(jié)點(diǎn)×組別(濟(jì)泰片組和對(duì)照組)為組間因素的重復(fù)測(cè)量方差分析顯示，治療時(shí)間節(jié)點(diǎn)主效應(yīng)顯著[HCQ評(píng)分(F=78，df=4，P<0.05)]，兩組HCQ評(píng)分隨治療時(shí)間延長(zhǎng)而降低；但治療時(shí)間節(jié)點(diǎn)×組別交互效應(yīng)不顯著(F=1.365，df=4，P>0.05)，除治療8周末兩組HCQ評(píng)分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=13，df=1，P<0.05)，其余各治療時(shí)間節(jié)點(diǎn)上差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。見(jiàn)表6。

表6 兩組HCQ評(píng)分比較分)

注：HCQ，海洛因渴求問(wèn)卷

2.5 安全性評(píng)價(jià)

濟(jì)泰片組和對(duì)照組完成全程試驗(yàn)者均未出現(xiàn)明顯的藥物不良反應(yīng)。

3 討 論

急性脫毒2周后，共81例輕度海洛因依賴(lài)者完成24周康復(fù)治療。本研究結(jié)果顯示，兩組RSPWSHA、HAMD-17、HAMA和HCQ總評(píng)分隨治療時(shí)間延長(zhǎng)逐漸下降，組別效應(yīng)、時(shí)間效應(yīng)和交互效應(yīng)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；臨床觀察發(fā)現(xiàn)急性脫毒30天后稽延性戒斷癥狀逐漸下降，直到150天后仍能觀察到稽延性戒斷癥狀；即使不使用任何藥物干預(yù)手段，隨著時(shí)間延長(zhǎng)，海洛因依賴(lài)者稽延性戒斷癥狀會(huì)自然逐漸減少，故不能明確是濟(jì)泰片的治療作用還是隨著時(shí)間延長(zhǎng)，稽延性戒斷癥狀自然減少。進(jìn)一步比較兩組各治療時(shí)間節(jié)點(diǎn)RSPWSHA、HAMD-17、HAMA和HCQ總評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，因此，濟(jì)泰片治療輕度海洛因依賴(lài)者稽延性戒斷癥狀是安慰劑效應(yīng)還是自然減輕尚不確定。臨床觀察稽延性癥狀逐漸減弱可能與戒斷后隨時(shí)間推移-自然消退、藥物敏感性差有關(guān)，與藥物干預(yù)關(guān)系不密切[10]。

相反，李子紅等[11]研究表明，濟(jì)泰片治療海洛因依賴(lài)者稽延性戒斷癥狀與對(duì)照組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，徐國(guó)柱等[12]研究顯示，濟(jì)泰片控制中度海洛因依賴(lài)者戒斷癥狀的效果明顯優(yōu)于安慰劑(P<0.01)；上述研究入組時(shí)受試者稽延性戒斷癥狀均為中度，而本研究受試者入組時(shí)均為輕度[入組時(shí)RSPWSHA總評(píng)分最高為(13.50±4.97)分]。

已有研究表明，中腦邊緣多巴胺系統(tǒng)是所有藥物依賴(lài)者產(chǎn)生成癮行為的共同通路，濟(jì)泰片減輕稽延性戒斷癥狀可能與其作用該通路產(chǎn)生獨(dú)特的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制有關(guān)[12-14]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究[15-17]顯示，濟(jì)泰片等中成藥可通過(guò)調(diào)節(jié)中腦邊緣系統(tǒng)多巴胺神經(jīng)元功能紊亂，減輕嗎啡依賴(lài)模型大鼠的稽延性戒斷癥狀；另有研究發(fā)現(xiàn)[18-20]，濟(jì)泰片能保護(hù)和修復(fù)甲基苯丙胺損害的中腦邊緣多巴胺神經(jīng)元。臨床影像學(xué)研究也發(fā)現(xiàn)[21]，長(zhǎng)期吸食海洛因后，依賴(lài)者的中腦邊緣多巴胺系統(tǒng)相關(guān)腦區(qū)(伏隔核和腹側(cè)背蓋區(qū))產(chǎn)生形態(tài)學(xué)持久改變。上述基礎(chǔ)和臨床研究的發(fā)現(xiàn)是濟(jì)泰片單藥或聯(lián)合治療減輕藥物依賴(lài)者急性和稽延性戒斷癥狀的理論依據(jù)，同時(shí)也是評(píng)估濟(jì)泰片是否能緩解輕度海洛因依賴(lài)者的稽延性戒斷癥狀的原因之一。

濟(jì)泰片治療輕度海洛因依賴(lài)者稽延性戒斷癥狀療效不明確。本研究局限性在于：①由于地域、經(jīng)濟(jì)狀況及海洛因來(lái)源等因素，本研究被試吸食的海洛因純度較低(當(dāng)?shù)厮追Q(chēng)“黃皮”)；②研究對(duì)象選擇、樣本量大小、群體存在異質(zhì)性。下一步我們將從多地域、多角度、多層面深入研究，挖掘中藥多靶點(diǎn)戒毒優(yōu)勢(shì)，使中醫(yī)藥為世界戒毒事業(yè)作出貢獻(xiàn)。