左心發(fā)育不良綜合征胎兒大腦前動脈血流參數(shù)研究

劉玉姍，曾施，周嘉煒，譚雅，肖永志，趙白樺

中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院超聲科，湖南長沙 410011；

左心發(fā)育不良綜合征（hypoplastic left heart syndrome，HLHS）約占先天性心血管畸形的1.4%，患兒大多于出生后數(shù)小時出現(xiàn)進(jìn)行性發(fā)紺、呼吸困難和心力衰竭等表現(xiàn)，是新生兒期及嬰兒期最嚴(yán)重的先天性心臟病。目前，HLHS新生兒主要采用Norwood手術(shù)治療，一期手術(shù)后的存活率達(dá)75%以上，出生后12～18個月內(nèi)進(jìn)行三期手術(shù)，1年存活率達(dá)58%。心臟移植是一種有效的根治手術(shù)。多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)HLHS胎兒出生后出現(xiàn)多種腦結(jié)構(gòu)異常和神經(jīng)發(fā)育障礙[1-3]，其可能原因是HLHS胎兒的特殊心血管畸形引起的異常腦血流循環(huán)不能充分滿足大腦發(fā)育所需。

大腦中動脈（middle cerebral artery，MCA）一直是臨床評估胎兒腦循環(huán)的標(biāo)志血管[4-7]。目前關(guān)于HLHS胎兒腦循環(huán)的研究大多數(shù)集中于MCA，其血流動力學(xué)表現(xiàn)為搏動指數(shù)（PI）降低[8-9]。但顱腦不同區(qū)域的血流灌注狀況不一，MCA僅供血大腦半球背外側(cè)2/3，大腦前動脈（anterior cerebral artery，ACA）走行于大腦半球內(nèi)側(cè)面3/4。因此，僅評估MCA血流參數(shù)代表整個腦血流動力學(xué)不夠充分。ACA供血區(qū)域主導(dǎo)精神活動、意識、情感等重要生理功能。少數(shù)研究報道宮內(nèi)生長發(fā)育受限（intrauterine growth restriction，IUGR）胎兒的ACA供血區(qū)域的腦血管舒張過程早于MCA[10-11]，表明ACA可在臨床實踐中發(fā)揮重要作用。本研究擬通過多普勒超聲檢測HLHS胎兒ACA的血流動力學(xué)參數(shù)，以完善HLHS胎兒腦血液循環(huán)的研究；并分析ACA血流參數(shù)與頭圍的關(guān)系，早期預(yù)測胎兒腦發(fā)育異常，為臨床宮內(nèi)干預(yù)提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象 本研究為前瞻性橫斷面研究。收集2015年1月—2018年4月在湘雅二醫(yī)院超聲科門診部進(jìn)行產(chǎn)前檢查的中晚孕期（21～38周）孕婦68例，其中，產(chǎn)前胎兒超聲心動圖診斷為HLHS胎兒34例，正常胎兒34例。該項目經(jīng)中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院倫理會批準(zhǔn)[審批號：（2015）倫審第（研004）號]，所有參與此研究的孕婦均簽署知情同意書。

HLHS胎兒組：孕婦年齡21～41歲，平均（29.6±6.4）歲；孕齡21.7～38.2周，平均（28.3±3.6）周。超聲心動圖診斷要點：四腔心不對稱，右心明顯增大，左心發(fā)育不良，主動脈瓣和（或）二尖瓣狹窄和（或閉鎖），主動脈根部或主動脈弓細(xì)小，升主動脈逆向灌注血流和房水平的左向右分流。所有納入的HLHS胎兒均已出生后由超聲心動圖或尸檢證實。

正常胎兒組：孕婦年齡20～46歲，平均（30.71±7.02）歲；孕齡21.6～34.7周，平均（28.6±3.4）周，胎兒經(jīng)產(chǎn)科臨床和超聲檢查均無明顯異常，并且出生后經(jīng)臨床和實驗室、影像學(xué)檢查證實無異常。

共同納入標(biāo)準(zhǔn)：①單胎妊娠；②孕婦月經(jīng)規(guī)律、 末次月經(jīng)準(zhǔn)確；③孕婦無吸煙、嗜酒史；④孕婦無心血管疾?。ㄈ缦忍煨孕呐K病、瓣膜病等）、甲狀腺功 能亢進(jìn)、妊娠期高血壓、先兆子癇、糖尿病、貧血等；⑤孕婦所有常規(guī)檢查記錄及病歷完整。

共同排除標(biāo)準(zhǔn)：①雙胎或多胎妊娠；②胎膜早破或已破；③IUGR胎兒；④胎盤功能不全；⑤染色體異常胎兒；⑥存在與心血管缺陷無關(guān)的顱內(nèi)畸形胎兒；⑦合并心外畸形胎兒；⑧持續(xù)的非竇性節(jié)律胎兒。

1.2 儀器與方法 采用GE Voluson E8型彩色多普勒超聲診斷儀，探頭C1-5-D，頻率2.0～5.0 MHz。

1.2.1 產(chǎn)科常規(guī)檢查 孕婦取仰臥位，進(jìn)行產(chǎn)科常規(guī)檢查：測量胎兒生長發(fā)育相關(guān)參數(shù)（胎頭雙頂徑、頭圍、腹圍、股骨長、胎心率、羊水指數(shù)等），排除其他系統(tǒng)畸形，使用儀器自帶軟件系統(tǒng)自動計算出胎齡及胎兒體重，分析其是否與正常孕周值相符。繼而選擇心臟程序，通過心尖四腔心切面、左心室流出道切面、右心室流出道切面、主動脈弓切面、上下腔靜脈切面、肺動脈和動脈導(dǎo)管切面等，多切面觀察心房和心室以及連接關(guān)系、房室間隔、左右房室瓣、大血管等結(jié)構(gòu)，診斷出正常胎兒與HLHS胎兒。

1.2.2 胎兒ACA 2個節(jié)段（ACAS1、ACAS2）和MCA的檢測 顯示胎兒雙頂徑標(biāo)準(zhǔn)測量平面，將探頭平行向下沿胎兒顱底方向移動，至前、中顱窩之間出現(xiàn)成對的蝶骨大翼，在該處應(yīng)用能量多普勒清晰顯示W(wǎng)illis環(huán)，于胎兒無明顯胎動時，囑孕婦屏住呼吸，采用脈沖多普勒對近場ACAS1、ACAS2（ACAS1：起源于頸內(nèi)動脈至前交通動脈的節(jié)段；ACAS2：與前交通動脈匯合后的遠(yuǎn)端節(jié)段）和近場MCA起始段（圖1A）進(jìn)行取樣，調(diào)整取樣容積為2 mm，脈沖取樣線與血管夾角<30°，獲得3個以上連續(xù)穩(wěn)定標(biāo)準(zhǔn)波形（圖1B～D），使用自動程序分別測量ACAS1、ACAS2和MCA的速度參數(shù)[收縮期峰值流速（PSV）和舒張末期峰值流速（EDV）]和阻力參數(shù)[搏動指數(shù)（PI）和阻力指數(shù)（RI）]，測量3次并取平均值。若血流頻譜波取樣效果不佳，囑孕婦走動后或充分休息后再次取樣。操作者注意將探頭輕放于孕婦腹壁上以免胎頭受壓導(dǎo)致腦動脈血流波形改變。所有檢測均由同一名醫(yī)師完成。

1.3 重復(fù)性檢驗 從68名孕婦中隨機(jī)選擇20名，由2名超聲醫(yī)師分別測量ACAS1、ACAS2和MCA的血流參數(shù)，進(jìn)行2位檢查者間的重復(fù)性檢驗。從68名孕婦中隨機(jī)選擇20名，同一程序下，由同一檢查者相隔2 h后重復(fù)測量ACAS1、ACAS2和MCA血流參數(shù)，進(jìn)行檢查者內(nèi)的重復(fù)性檢驗。

圖1 ACA 2個節(jié)段（ACAS1、ACAS2）和MCA的能量多普勒（A）及多普勒波形圖（B～D）

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 使用SPSS 17.0軟件，計量資料以±s表示。兩組各血流動力學(xué)參數(shù)比較采用獨立樣本t檢驗；以ACA的PI低于正常值第5百分位數(shù)時計算ACA的PI異常率[12]，以MCA的PI低于正常值第5百分位數(shù)時計算MCA的PI異常率[13]，HLHS組的ACA、MCA的PI異常率比較采用χ2檢驗；繪制散點圖、擬合最佳曲線分析HLHS組頭圍分別與ACAS1、ACAS2、MCA的PI相關(guān)性，P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 兩組孕婦年齡、孕周、體重及雙頂徑比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；HLHS組胎兒頭圍明顯小于正常組（P<0.05）（表1）。

2.2 兩組胎兒血流參數(shù)比較 速度參數(shù)中，HLHS組胎兒ACAS1、ACAS2和MCA的PSV與正常組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；而HLHS組ACAS1、ACAS2和MCA的EDV明顯高于正常組（P<0.05）。阻力參數(shù)中，HLHS組胎兒ACAS1、ACAS2、MCA的PI及RI均明顯低于正常組（P<0.05）（表1）。

表1 兩組臨床資料及胎兒腦血流動力學(xué)參數(shù)比較（±s）

表1 兩組臨床資料及胎兒腦血流動力學(xué)參數(shù)比較（±s）

注：PSV：收縮期峰值流速；ACA：大腦前動脈；MCA：大腦中動脈；EDV：舒張末期血流速度；PI：搏動指數(shù)；RI：阻力指數(shù)

參數(shù) 正常組（n=34） HLHS組（n=34） t值 P值 孕婦 年齡（歲） 30.7±7.0 29.6±6.4 0.69 0.491 孕周（周） 28.6±3.7 28.3±3.6 0.32 0.747 胎兒 體重（kg） 1.39±0.75 1.14±0.65 1.49 0.141 雙頂徑（cm） 7.27±1.17 7.15±1.00 0.46 0.648 頭圍（cm） 26.26±3.58 24.55±3.47 2.01 0.040 PSV（cm/s） ACAS1 28.08±7.25 27.59±5.99 0.30 0.751 ACAS2 24.28±3.40 23.31±10.33 0.52 0.604 MCA 31.77±6.83 33.47±9.41 -0.86 0.396 EDV（cm/s） ACAS1 6.18±1.99 8.11±2.44 -3.59 0.001 ACAS2 6.53±2.66 8.10±4.24 -1.86 0.041 MCA 5.63±1.86 8.11±3.17 -3.94 0.001 PI ACAS1 1.61±0.30 1.33±0.23 4.30 0.001 ACAS2 1.44±0.29 1.23±0.22 3.49 0.001 MCA 1.86±0.26 1.61±0.27 3.89 0.001 RI ACAS1 0.77±0.06 0.70±0.07 4.32 0.001 ACAS2 0.74±0.07 0.67±0.06 4.75 0.001 MCA 0.82±0.05 0.76±0.05 5.19 0.001

2.3 HLHS組ACA與MCA異常率比較 HLHS組中ACAS1、ACAS2的PI異常率分別為41%（14/34）和35%（12/34），均高于MCA的PI異常率[17%（6/34），P均<0.05]。 2.4 HLHS組胎兒頭圍與ACAS1、ACAS2、MCA的PI相關(guān)性 胎兒頭圍分別隨ACAS1、ACAS2、MCA的PI增加而增加（P<0.05）（圖2）。

圖2 頭圍與ACAS1（A）、ACAS2（B）、MCA（C）的PI相關(guān)性及最佳擬合曲線。ACAS1：大腦前動脈S1段；ACAS2：大腦前動脈S2段；MCA：大腦中動脈；PI：搏動指數(shù)

2.5 重復(fù)性檢驗結(jié)果 隨機(jī)選擇20名孕婦，由2位超聲醫(yī)師分別測量ACAS1、ACAS2和MCA的血流參數(shù)，2位檢查者間重復(fù)性檢測結(jié)果差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；隨機(jī)選擇20名孕婦，1位超聲醫(yī)師相隔2 h后重復(fù)測量各阻力參數(shù)，檢查者內(nèi)的重復(fù)性檢測結(jié)果差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。

3 討論

ACA解剖上分為水平段（A1）、上行段（A2）、膝段（A3）、胼周段（A4）和終段（A5）。ACA-A1段從頸內(nèi)動脈發(fā)出至前交通動脈，ACA-A2段是前交通動脈至胼胝體膝部下方，本研究中的ACAS1與ACA-A1段、ACAS2與ACA-A2段在解剖上基本吻合。本研究應(yīng)用常規(guī)多普勒超聲測量ACA和MCA血流參數(shù)，可從不同節(jié)段血管的血流頻譜曲線上了解其血流性質(zhì)、方向、流速等，從而評估不同腦區(qū)域血流灌注情況。

HLHS胎兒左心室充盈受損，流入升主動脈的血流明顯減少甚至消失，導(dǎo)致運輸至腦組織的血流量減少、血液氧飽和度降低、營養(yǎng)底物減少，促發(fā)機(jī)體的“腦保護(hù)效應(yīng)”[14]，調(diào)節(jié)全身血液優(yōu)先供應(yīng)大腦，腦血管阻力降低，腦血流灌注量增加。本研究結(jié)果顯示，中晚孕期HLHS組胎兒的ACA（S1，S2）和MCA的EDV均顯著高于同孕齡正常組，PI、RI均顯著低于正常組，與上述生理病理相符合。在HLHS胎兒MCA血流參數(shù)研究的基礎(chǔ)上，本研究補(bǔ)充了ACA 2個解剖節(jié)段（S1，S2）血流參數(shù)的分析，提示HLHS胎兒在這種特殊心臟解剖缺陷所致腦組織供血減少情況下，ACA供血區(qū)域同樣存在機(jī)體調(diào)節(jié)性血液灌注量的增加，完善了HLHS胎兒主要腦動脈的血流動力學(xué) 研究。本課題組既往研究利用3D能量多普勒技術(shù)研究HLHS胎兒三大腦動脈的血流灌注指數(shù)（VI、FI、VFI），發(fā)現(xiàn)ACA供血區(qū)域血液灌注量增加[15]，與本文研究結(jié)果一致，但在測量方法上，本研究僅運用常規(guī)多普勒技術(shù)，更方便實用，有利于臨床應(yīng)用及普及。

本研究發(fā)現(xiàn)，HLHS胎兒的ACA的PI異常率顯著高于MCA，提示HLHS胎兒特殊心血管畸形所致的腦血流異常分布中，ACA供血區(qū)域可能比MCA出現(xiàn)更多的血管舒張、血流灌注量增加，與其他缺血缺氧狀態(tài)下胎兒腦循環(huán)研究結(jié)果一致。Cruz-Martinez等[16]和Muniz等[17]研究顯示小于胎齡兒胎兒ACA比MCA的PI早1周出現(xiàn)異常；Benavides-Serralde等[18]發(fā)現(xiàn)在IUGR胎兒ACA供血區(qū)域比MCA具有更早的血管擴(kuò)張跡象；Dubiel等[11]指出在高危妊娠胎兒中，ACA供血區(qū)域出現(xiàn)腦保護(hù)效應(yīng)比MCA和大腦后動脈更頻繁，與不良圍產(chǎn)期結(jié)局的關(guān)系更明顯。ACA供血區(qū)域在智力、情緒等方面起到重要作用。上述研究結(jié)果提示胎兒缺血缺氧時，腦血流可能會按照不同腦血管供血區(qū)域?qū)τ跈C(jī)體長期存活的相對重要性重新分配，首先偏好額葉，而不是側(cè)腦室和后腦部。

本研究顯示HLHS胎兒頭圍小于同孕齡正常胎兒，本課題組既往研究[19]也發(fā)現(xiàn)HLHS胎兒全腦體積減小而且以額葉體積減少最明顯，表明HLHS胎兒在宮內(nèi)即存在腦發(fā)育遲緩。HLHS胎兒的心臟解剖缺陷導(dǎo)致長期無足夠的氧和營養(yǎng)物質(zhì)供腦組織正常生長發(fā)育，出現(xiàn)腦成熟延遲，直接表現(xiàn)為頭圍、部分顱內(nèi)結(jié)構(gòu)容積減小。本研究還顯示HLHS胎兒頭圍與ACAS1、ACAS2和MCA的PI均呈正相關(guān)，尤其是ACAS1，表明胎兒大腦發(fā)育與腦血流動力學(xué)之間存在 相關(guān)性。有研究報道先天性心臟病胎兒ACA的PI與精神運動發(fā)育指數(shù)和心理發(fā)育指數(shù)評分均呈正相關(guān)，而且ACA的PI在預(yù)測腦神經(jīng)發(fā)育不良中的敏感性高于MCA[20]。推斷這種胎兒腦血流重新分布與腦發(fā)育異常的風(fēng)險增加相關(guān)，并且測量ACA的PI能更好地預(yù)測腦發(fā)育遲緩。

總之，HLHS胎兒的ACA及MCA供血區(qū)域血流灌注量明顯增加，而且ACAPI異常率高于MCA；HLHS胎兒頭圍明顯小于正常胎兒，且頭圍與ACAS1、ACAS2和MCA的PI均呈正相關(guān)，尤其是ACAS1。本文完善了HLHS胎兒的ACA血流動力學(xué)研究，體現(xiàn)了ACA在胎兒腦血液循環(huán)中的重要地位。本研究的不足之處是，未做出生后血流參數(shù)與預(yù)后的相關(guān)性分析；并且測量ACAS2血流參數(shù)時，獲得理想角度的耗時明顯長于ACAS1。盡管ACAS1、ACAS2供血顱腦的不同區(qū)域，但在HLHS胎兒血流動力學(xué)中具有相似的表現(xiàn)，根據(jù)ACAS1與MCA相差角度小、測量重復(fù)性好的特點，臨床測量推薦ACAS1。臨床利用多普勒技術(shù)檢測HLHS胎兒ACA血流參數(shù)能協(xié)助發(fā)現(xiàn)腦血流動力學(xué)障礙，有利于及早宮內(nèi)神經(jīng)保護(hù)干預(yù)，以減少腦神經(jīng)發(fā)育異常風(fēng)險。