基于傾向評分匹配的腹腔鏡與開腹肝切除治療早期肝細胞癌的安全性及療效比較

田秉璋，歐沭杰，周力學(xué)，段小輝，楊建輝，毛先海

（湖南省人民醫(yī)院 肝膽外科，湖南 長沙 410005）

手術(shù)切除仍是肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）首選的治療方式[1-2]。開腹肝切除已在我國各級醫(yī)院廣泛開展。腹腔鏡肝切除成為一種新的外科治療手段，最近10年在東亞、北美、歐洲及我國迅速傳播與開展[3-4]。隨著腹腔鏡手術(shù)技巧的提高和醫(yī)療設(shè)備的應(yīng)用，腹腔鏡肝切除治療HCC逐漸被認為是一種安全的選擇。筆者對湖南省人民醫(yī)院313例確診為BCLC-A期HCC患者的臨床資料進行回顧性研究分析，通過傾向評分匹配（propensity score matching，PSM）分析比較腹腔鏡肝切除和開腹肝切除的圍術(shù)期安全性及近期療效，進一步分析早期HCC行腹腔鏡肝切除可行性。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

回顧性收集2012年1月—2016年12月期間在湖南省人民醫(yī)院肝臟外科313例因BCLC-A期HCC行首次肝臟切除術(shù)的患者作為研究對象。其中開腹肝切除211例（開腹組），腹腔鏡肝切除102例（腔鏡組）。

1.2 手術(shù)方式

開腹組半肝切除、肝三聯(lián)切除等大肝切除159例，局部切除52例，腔鏡組大肝切除56例，局部切除46例。所有手術(shù)均采用第一肝門Pringle阻斷，阻斷方式予以15 min+5 min，即阻斷15 min再松開阻斷帶5 min。

1.3 術(shù)后隨訪

隨訪截止時間為2018年1月1日，分為3類，分別為手術(shù)日至復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移日、手術(shù)日至患者死亡和手術(shù)日至最后1次隨訪的時間。每3個月復(fù)查1次肝功能、AFP、增強CT。

1.4 匹配的基線資料

為了避免由于腹腔鏡組和開腹組之間患者基線特征等差異而造成的混淆，通過PSM法使兩組達到均衡[5]。傾向性評分是由患者術(shù)前特征計算得出，包括：性別、年齡、基礎(chǔ)肝?。ㄒ腋伪砻婵乖栃裕⒛[瘤大小、腫瘤數(shù)量、血清甲胎蛋白（AFP），Child-Pugh評分，困難腫瘤位置與否。困難腫瘤位置被定義為肝臟后上段（I、VII、VIII段和IVa段）[6]。手術(shù)類型按布里斯班2000體系[7]進行如下分類：半肝切除、肝三聯(lián)切除、肝中葉切除、右前葉肝切除、右后葉肝切除及左內(nèi)葉肝切除為大肝切除（major hepatectomy）；楔形切除術(shù)與左外葉肝切除為小肝切除（minor hepatectomy），其中楔形切除術(shù)為非解剖性肝切除。

1.5 匹配后的兩組比較內(nèi)容

⑴ 兩組的臨床病理結(jié)果資料。⑵ 圍術(shù)期安全性：包括術(shù)中出血量、是否輸血、手術(shù)時間、住院時間、有無中轉(zhuǎn)開腹、術(shù)后并發(fā)癥。⑶ 近期療效：用總體生存率（OS）及無瘤生存率（DFS）表示。

1.6 統(tǒng)計學(xué)處理

PSM分析及其它統(tǒng)計分析均應(yīng)用SPSS 22.0軟件包（加載Statistics_REssentials_22及PS matching 3.04插件）。采用Logistic回歸計算傾向分數(shù)，采用最鄰近匹配法按1:1進行模型匹配，設(shè)卡鉗值為0.1，采用受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic curve，ROC）評估匹配后兩組患者的平衡性。組間計量資料比較采取t檢驗，計數(shù)資料比較采用χ2檢驗。所有分類數(shù)據(jù)均以例數(shù)（百分率）（%）[n（%）]表示，所有連續(xù)數(shù)據(jù)均表示為平均值±標準差（x±s），或中位數(shù)（第一四分位數(shù)，第三四分位數(shù)）[M（Q1，Q3）]。生存率采用Kaplan-Meier法和Log-rank檢驗計算OS和DFS。

2 結(jié) 果

2.1 術(shù)前資料

匹配前腹腔鏡組為211例，開腹組為102例，經(jīng)過PSM匹配后，兩組患者的基線特征已基本平衡（表1）。匹配后腹腔鏡組傾向性評分ROC曲線下面積（AUC）為0.584（圖1）。

表1 腹腔鏡組與開腹組基線特征比較Table1 Comparison of the baseline characteristics between laparoscopic group and laparotomy group

圖1 匹配后ROC圖Figure1 ROC curve after matching

2.2 臨床病理結(jié)果

經(jīng)PSM匹配后，對腹腔鏡組與開腹組臨床病理結(jié)果進行了比較，結(jié)果顯示，其中腫瘤分化等級、有無微血管侵犯、病理切緣陽性組間均無統(tǒng)計學(xué)差異（表2）。

表2 匹配后兩組臨床病理結(jié)果比較[n=86，n（%）]Table2 Comparison of the clinicopathologic results between the two groups[n=86,n (%)]

2.3 圍術(shù)期安全性

匹配后的兩組數(shù)據(jù)中，腹腔鏡組患者術(shù)中出血量及需要輸血患者數(shù)均小于開腹組，腹腔鏡組患者手術(shù)時間及住院時間均短于開腹組，術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率開腹組明顯高于腹腔鏡組，且上述差異有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）（表3）。

表3 匹配后兩組圍術(shù)期指標比較（n=86）Table3 Comparison of the perioperative safety variables between the two groups (n=86)

2.4 術(shù)后生存情況

應(yīng)用Kaplan-Meier法計算OS和DFS的P值并制成生存曲線（圖2）。腔鏡組的1、2、3年的OS為91.1%、87.4%和78.3%，開腹組對應(yīng)的OS為90.7%、84.8%和81.9%。另一方面，腹腔鏡組的1、2、3年DFS為80.6%、65.2%和54.9%，開腹組對應(yīng)的DFS為78.0%、61.5%和48.1%。經(jīng)PSM匹配后，兩組患者的OS（P=0.863）和DFS（P=0.789）均無統(tǒng)計學(xué)差異。

圖2 匹配后兩組患者的生存曲線 A：OS曲線；B：DFS曲線Figure2 Survival curves of the two groups of patients after matching A:OS curves；B:DFS curves

3 討 論

HCC行開腹肝切除手術(shù)已逐步進入了解剖性肝切除階段，腹腔鏡肝切除操作技巧和臨床經(jīng)驗逐漸成熟與提高。通過各方面研究與報道，腹腔鏡肝切除的優(yōu)勢已有充分體現(xiàn)。Mirnezami等[8]對26項比較開腹肝切除和腹腔鏡肝切除的研究進行全面的分析，結(jié)果表明腹腔鏡肝切除的優(yōu)點有：減少失血，減少整體并發(fā)癥以及肝臟相關(guān)并發(fā)癥、縮短術(shù)后住院時間，同時發(fā)現(xiàn)腫瘤學(xué)結(jié)果與開腹肝切除沒有什么不同。同樣的，Nguyen等[9]對31篇文章進行Meta分析，腹腔鏡肝切除（1 146例）和開腹肝切除（1 327例）比較得出了一樣的結(jié)論，即在同樣的腫瘤學(xué)結(jié)果上，腹腔鏡肝切除有著上述相同的優(yōu)點，Komatsu等[10]和Sposito等[11]證實大塊肝切除腹腔鏡比開腹有相同的優(yōu)勢。國內(nèi)歐陽正晟等[12]研究也得出了相似的結(jié)果。因為大部分論文為回顧性分析，沒有進行隨機對照試驗。在缺乏RCT的情況下，鑒于開腹肝切除組和腹腔鏡肝切除組在術(shù)前患者基本特征、腫瘤大小、腫瘤數(shù)量、肝功能分級、手術(shù)切除范圍及是否有切除較困難的腫瘤位置等臨床特征上存在顯著差異，且這些協(xié)變量對HCC手術(shù)的安全性及療效有較大影響，故兩者的安全性和療效的比較很難得出準確的結(jié)論。PSM能對進行觀察的兩組患者進行合理匹配，降低治療選擇偏移的影響，達到近似隨機對照臨床研究的結(jié)果，大多數(shù)情況下會把這種方法應(yīng)用到臨床非隨機對照研究中，對治療方式的效果進行評估[13]，PSM基于傾向性得分將處理組和對照組的研究對象進行匹配，通過分析兩組的平均處理效應(yīng)來表示結(jié)局差異。如果傾向性評分相同或相近，則可認為兩組的混雜因素相同，以此保證對照的均衡性

雖然可以很容易的用腫瘤大小、腫瘤數(shù)目、血清腫瘤標志物等來評估HCC的惡性程度，但要評估肝切除手術(shù)的復(fù)雜性卻很困難。在一些研究中，發(fā)現(xiàn)可以通過區(qū)分難以切除的腫瘤部位來判斷肝切除術(shù)的難度[14]，此外，本研究還將肝切除分為大肝切除、小肝切除。上述這些患者術(shù)前特征在醫(yī)師選擇是否實施腹腔鏡手術(shù)時經(jīng)常被考慮進去，導(dǎo)致腹腔鏡和開腹手術(shù)在切肝難易程度上并不相同。實際上，在本研究中的確存在這種明顯偏移的情況，在腔鏡組和開腹組之間，不僅是腫瘤大小和是否有困難切除的腫瘤位置有差異，大肝切除或小肝切除使用的頻率也有明顯的差別。

在各個醫(yī)療機構(gòu)中，對行開腹肝切除手術(shù)的HCC患者有不同的選擇標準，這種選擇標準可能受各個醫(yī)院醫(yī)生腹腔鏡肝切除手術(shù)技巧的學(xué)習(xí)曲線影響。因此，本研究把所有相關(guān)的臨床變量作為協(xié)變量納入統(tǒng)計模型來計算傾向評分。由于是按估算出來的PS值以1:1的比例匹配來進行統(tǒng)計，有141例腹腔鏡肝切除患者未匹配成功，盡管如此，本研究還是包括了較大樣本量的HCC患者，腔鏡組和開腹組分別有86例，且每個患者的背景特征基本相同。ROC曲線結(jié)果顯示AUC=0.584，即提示匹配后的協(xié)變量模型不能有效區(qū)分腔鏡還是開腹，換言之即為腔鏡與開腹組患者匹配后協(xié)變量指標均衡，具有可比性。

對于兩個配對組的病理結(jié)果方面，腫瘤分化程度、是否有微血管侵犯和病理切緣陽性以腔鏡組較好，但無統(tǒng)計學(xué)意義，這個結(jié)果在本回顧性分析研究中意義是有限的。另一方面，在HCC治療中很難評估肝切除術(shù)式對生存率的影響，結(jié)果顯示，在兩個配對組之間OS和DFS無統(tǒng)計學(xué)差異，這一點值得我們進一步比較。與開腹組相比，腔鏡組患者的圍手術(shù)期結(jié)果更好，出血量及輸血需求更少，住院時間及手術(shù)時間更短，并發(fā)癥發(fā)生率也更低。這些結(jié)果與2014年10月在日本盛岡舉行的第二次腹腔鏡國際共識會議的建議相一致[15]。Cheung等[16]和Untereiner等[17]認為腹腔鏡肝切除患者有著較小的出血量可能是由于手術(shù)過程是在二氧化碳高氣腹壓的環(huán)境中進行，通常CO2氣腹壓是12 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），它比中心靜脈壓高7到10倍，氣腹壓力壓迫肝臟斷面肝靜脈使之滲血減少，亦可能與腹腔鏡放大的手術(shù)視野，更精細的操作而減少肝實質(zhì)內(nèi)肝靜脈小分支損傷有關(guān)。

在具體的并發(fā)癥方面，腹腔鏡肝切除術(shù)后肝衰竭發(fā)生率明顯低于開腹肝切除，這一結(jié)果可能是因為腔鏡手術(shù)在肝臟游離過程中，對健側(cè)支血流/淋巴回流的破壞較少引起。對于重度肝硬化患者，也可能由于腹腔鏡減少了外科損傷而降低了肝衰竭的發(fā)生率[18-19]。LLR術(shù)后由于創(chuàng)傷小，早期下床活動及進食，全身炎癥反應(yīng)相對較輕，對機體干擾較少，所以住院時間及手術(shù)時間更短。與開腹手術(shù)相比，有選擇性的BCLC-A期HCC患者行腹腔鏡肝切除顯示出相似的近期療效，伴有術(shù)中出血少、住院時間和手術(shù)時間短以及術(shù)后并發(fā)癥少等特點。

本次研究因為時間、物力以及人力等原因的限制仍然存在很多不足之處：⑴ 本研究因?qū)ο笤騼H對術(shù)后并發(fā)癥做了一般描述，未能對比不同手術(shù)方式在術(shù)后各類并發(fā)癥方面的差異。⑵ 即使使用了傾向值匹配分析的方法消除偏移，但因為統(tǒng)計方法本身的缺陷、樣本數(shù)量及臨床經(jīng)驗等原因，無法完全達到隨機對照試驗效果，依然可能受到未能消除的混雜因素影響，不能盲目接受研究結(jié)果。⑶ 因腹腔鏡大肝切除術(shù)未能在全國范圍內(nèi)普及，所以醫(yī)務(wù)人員的學(xué)習(xí)曲線一定程度上受會影響研究結(jié)果。⑷ 因隨訪時間受限，未能對兩組患者遠期療效進一步比較。

總之，對于BCLC-A期HCC患者，腹腔鏡肝切除與開腹肝切除相比，具有術(shù)中出血少、住院時間及手術(shù)時間短和術(shù)后并發(fā)癥少等優(yōu)勢，同時兩種手術(shù)方式有著相似的近期療效，值得進一步推廣。