阿帕替尼聯(lián)合經(jīng)導管肝動脈化療栓塞治療中晚期肝癌療效及安全性的Meta分析

朱澤民，謝智欽，趙志堅，劉智勇，易波，唐才喜

（中南大學湘雅醫(yī)學院附屬株洲醫(yī)院 肝膽胰脾外科，湖南 株洲 412007）

肝癌是世界上發(fā)病率最高的惡性腫瘤之一，是與癌癥死亡有關的第二大原因，每年報告的肝癌病例中約有75%～80%發(fā)生在亞洲國家，僅我國就占了全世界肝癌病例和死亡人數(shù)的50%以上，每年有超過30萬人死于肝癌[1-2]。由于肝癌起病隱匿、癥狀非特異性，確診時已為中期或晚期[3]。對于晚期和無法手術切除的肝癌患者經(jīng)導管肝動脈化療栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）和酪氨酸激酶抑制劑被認為是標準的治療方法，能有效地抑制腫瘤的進展[4]。然而，TACE已被證明能在殘留的肝癌組織中引起缺氧并升高血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的水平，從而引起明顯的新生血管生成反應，使腫瘤組織侵襲和轉移增強[5]。因此，抑制TACE術后誘導的腫瘤細胞VEGF的過度表達，對提高TACE的遠期療效具有重要意義。血管生成促進腫瘤細胞的氧和營養(yǎng)供應，在腫瘤的生長、發(fā)展和轉移中起著關鍵的作用[6]。近年來，小分子酪氨酸激酶抑制劑在多種惡性腫瘤上（胃癌，非小細胞肺癌，乳腺癌，肝細胞癌和肉瘤等）治療效果令人鼓舞[7]。阿帕替尼作為新型口服抗血管生成藥物之一，顯示出了良好的應用前景，有研究[2,8-10]認為血管生成抑制劑阿帕替尼和TACE聯(lián)合應用可有效抑制腫瘤的外周血管生成，延緩腫瘤的進展。但大多都為單中心研究，病例數(shù)少，說服力不足，有關其療效和安全性的結果也不盡相同。因此，本Meta分析的目的在于評價阿帕替尼聯(lián)合TACE治療中晚期肝癌的療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 納入標準與排除標準

納入標準：⑴ 研究對象診斷為中晚期肝癌（BCLC B級或C級）的患者，未行手術或不愿手術治療；⑵ 文獻類型為隨機對照試驗；⑶ 納入文獻應涉及阿帕替尼聯(lián)合TACE治療與TACE單獨治療效果的對比；⑷ 納入的文獻中的有疾病控制情況、近遠期生存率、相關不良反應等結局指標數(shù)據(jù)，且可計算分析。排除標準：⑴ 除阿帕替尼聯(lián)合TACE及單獨TACE治療方法外，存在其他治療方法，如手術、放療、聯(lián)合其他抗腫瘤藥物等；⑵ 個案報道、摘要、Meta分析、綜述，動物實驗等研究；⑶ 回顧性研究；⑷ 同一作者，同一單位發(fā)表的重復性研究。

1.2 文獻檢索策略

通過計算機對公開發(fā)表在PubMed、Embase、Cochrane、萬方、知網(wǎng)、維普等數(shù)據(jù)庫中有關阿帕替尼聯(lián)合T A C E與單獨T A C E治療中晚期肝癌的臨床療效相比較的臨床文獻進行檢索，時間從建庫至2019年3月。中文檢索詞包括：經(jīng)動脈化療栓塞術、阿帕替尼、肝細胞癌、肝腫瘤、肝癌；英文檢索詞包括：Transcatheter Arterial Chemoembolization、TACE，S-TACE、Apatinib、Hepatocellular Carcinoma、Liver Cancer、HCC、Liver Neoplasm。

1.3 資料的提取與方法學質量評價

由2名研究人員各自檢索文獻，并由第三人對難以確定是否該納入的文獻進行分析。提取篩選出文獻的資料，主要包括：第一作者、發(fā)表時間、是否隨機對照實驗等基礎資料；研究對象的性別、年齡、肝癌分期、肝功能等基本研究特征；以及客觀緩解率（objective remission rate，ORR）=完全緩解+部分緩解、疾病控制率（disease control rate，DCR）=完全緩解+部分緩解+疾病穩(wěn)定、生存率、相關不良反應（發(fā)熱、惡心嘔吐、腹瀉、骨髓抑制、高血壓、蛋白尿、手足綜合癥）等結局指標。2名研究者依據(jù)Cochrane系統(tǒng)評價手冊5.0.1對納入的文獻進行嚴格質量評價，主要包括：⑴ 是否隨機分配；⑵ 是否分配方案隱藏；⑶ 是否盲法；⑶ 結果數(shù)據(jù)是否完整；⑸ 是否選擇性報告研究結果；⑹ 是否存在其他偏倚等6個方面。

1.4 統(tǒng)計學處理

采用Cochrane系統(tǒng)評價軟件RevMan 5.3進行Meta分析。本次研究指標均為計數(shù)資料，用比值比（odds ratio，OR）表示，取95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）。若各試驗間無統(tǒng)計學異質性（I2≤50%），采用固定效應模型分析，若存在統(tǒng)計學異質性時（I2≥50%），則使用隨機效應模型。發(fā)表偏倚使用漏斗圖進行評價偏倚程度。

2 結 果

2.1 納入文獻基本情況

經(jīng)檢索獲得78篇相關文獻（其中知網(wǎng)25篇、萬方18篇、維普9篇、PubMed 7篇、EMbase 12篇和Cochrane 7篇），剔除重復文獻40篇后，初步獲得38篇文獻，通過閱讀文題及摘要后納入23篇文獻，進一步閱讀全文后，剔除同一作者相同探究，未設置對照組，回顧性研究后，最終納入8篇文獻進行Meta分析，總共486例中晚期肝癌患者，其中試驗組243例，對照組243例。文獻篩選流程見圖1，Cochrane文獻質量評價見圖2，納入的文獻的基本特征見表1。

圖1 文獻篩選流程圖Figure1 The literature screening process

圖2 文獻質量評價圖Figure2 The framework for quality evaluation of the literature

表1 研究及患者基本特征Table1 The general characteristics of the included studies

2.2 近期療效（ORR與DCR）

有7篇文獻[8,12-17]報道了阿帕替尼聯(lián)合TACE與單獨TACE治療中晚癌患者的ORR與DCR的數(shù)據(jù)。根據(jù)異質性檢驗結果，采用固定效應模型對ORR及DCR數(shù)據(jù)進行分析。Meta分析結果顯示：阿帕替尼聯(lián)合TACE治療中晚期肝癌的ORR與DCR明顯優(yōu)于單獨應用TACE單獨治療（ORR：OR=2.88，95% CI=1.80～4.62，P＜0.000 1；DCR：OR=3.29，95% CI=1.96～5.53，P＜0.0000 1）（圖3）。

圖3 近期療效比較 A：ORR；B：DCRFigure3 Comparison of short-term efficacy A:ORR；B:DCR

2.3 遠期療效

納入的文獻中分別有6篇[8,11-13,15-16]、6篇[8,11-14,16]、3篇[11,14,16]報道了試驗組與對照組比較的6、12、24個月總體生存率的數(shù)據(jù)，各研究之間無明顯異質性（I2＜50%），采用固定效應模型。結果顯示：治療組6、12、24個月試驗組的總體生存率均優(yōu)于對照組，且3組間差異有統(tǒng)計學意義（6個月：OR=2.89，95% CI=1.74～4.80，P＜0.000 1；12個月：OR=2.37，95% CI=1.46～3.83，P=0.000 5；24個月：OR=2.67，95% CI=1.41～5.04，P=0.002）（圖4）。

圖4 遠期療效比較 A：6個月生存率；B：12個月生存率；C：24個月生存率Figure4 Comparison of long-term efficacy A:6-month survival rates；B:12-month survival rates；C:24-month survival rates

2.4 不良反應發(fā)生率分析

2.4.1 發(fā)熱5篇文獻[8,11,13,16-17]報道了該結局指標，各研究之間無明顯異質性（I2=40%），采用固定效應模型。Meta分析結果顯示：兩組發(fā)熱發(fā)生率的差異無統(tǒng)計學意義（OR=0.67，95% CI=0.42～1.05，P=0.08）（圖5A）。

2.4.2 惡心嘔吐共納入5項研究[8,11,14,16-17]，328例患者，各研究之間無明顯異質性（I2=32%），采用固定效應模型。Meta分析結果顯示：兩組惡心嘔吐情況無統(tǒng)計學意義（OR=0.66，95% CI=0.41～1.08，P=0.10）（圖5B）。

2.4.3 腹瀉5篇文獻[8,11,13,15-16]記錄了腹瀉情況，各研究之間有異質性（I2=69%），采用隨機效應模型。Meta分析結果顯示：兩組惡心嘔吐情況無統(tǒng)計學意義（OR=2.00，95% CI=0.52～7.72，P=0.32）（圖5C）。

2.4.4 骨髓抑制共納入 5 項研究[8,11,14-16]，318 例患者，組間無異質性（I2=0%），采用固定效應模型。Meta分析結果顯示：兩組骨髓抑制情況無統(tǒng)計學差 異（OR=0.80，95% CI=0.43～1.47，P=0.47）（圖5D）。

2.4.5 蛋白尿4篇文獻[8,14-16]記錄了蛋白尿情況，經(jīng)異質性檢驗，組間無異質性（I2=0%），采用固定效應模型。Meta分析結果顯示：阿帕替尼加TACE治療組蛋白尿的發(fā)生率較單獨TACE明顯增高，有統(tǒng)計學差異（OR=19.71，95% CI=5.27～73.71，P＜0.000 01）（圖5E）。

2.4.6 高血壓6篇文獻[8,11,13-16]記錄了高血壓情況，經(jīng)異質性檢驗，組間存在異質性（I2=93%），采用隨機效應模型。Meta分析結果顯示：兩組間無統(tǒng)計學差異（OR=6.61，95% CI=0.39～111.02，P=0.19）（圖5F）。

2.4.7 手足綜合征5篇文獻[8,14-17]報道了該結局指標，組間無異質性（I2=0%），采用固定效應模型。Meta分析結果顯示：阿帕替尼組手足綜合征發(fā)生率較單獨TACE組明顯增高，有統(tǒng)計學差異（OR=27.05，95% CI=9.37～78.13，P＜0.000 01）（圖5G）。

圖5 不良反應發(fā)生率比較 A：發(fā)熱發(fā)生率；B：惡心嘔吐發(fā)生率；C：腹瀉發(fā)生率；D：骨髓抑制發(fā)生率；E：蛋白尿發(fā)生率；F：高血壓發(fā)生率；G：手足綜合征發(fā)生率Figure5 Comparison of incidence of adverse reactions A:Incidence of fever；B:Incidence of nausea and vomiting；C:Incidence of diarrhea；D:Incidence of myelosuppression；E:Incidence of proteinuria；F:Incidence of hypertension；G:Incidence of hand-foot syndrome

圖5 不良反應發(fā)生率比較（續(xù)） A：發(fā)熱發(fā)生率；B：惡心嘔吐發(fā)生率；C：腹瀉發(fā)生率；D：骨髓抑制發(fā)生率；E：蛋白尿發(fā)生率；F：高血壓發(fā)生率；G：手足綜合征發(fā)生率Figure5 Comparison of incidence of adverse reactions (continued) A:Incidence of fever；B:Incidence of nausea and vomiting；C:Incidence of diarrhea；D:Incidence of myelosuppression；E:Incidence of proteinuria；F:Incidence of hypertension；G:Incidence of hand-foot syndrome

2.5 敏感度分析及異質性檢驗

使用Revman軟件對納入文獻進行敏感度分析，評估納入文獻的穩(wěn)健性并分析異質性來源。以比較副反應腹瀉、高血壓為例，結果顯示均去除研究[11]后，腹瀉發(fā)生率比較：異質性I2由69%降為0%，高血壓發(fā)生率比較：I2由93%降低為66%，說明此項研究為異質性來源的原因，敏感度分析前后合并的OR腹瀉值由2.00變?yōu)?.53，OR高血壓值由6.61變?yōu)?7.57，均發(fā)生了有意義的改變。從單個的研究對合并效應量的影響來看，不良反應腹瀉、高血壓的Meta分析結果可信度差。

2.6 發(fā)表偏倚的分析

在本研究納入文獻報道ORR及DCR的指標較其他多，均為7篇，故能反映此研究發(fā)表偏倚的情況，以ORR及DCR指標對納入文獻進行漏斗圖分析，結果示：兩者漏斗圖分布大致對稱，表明本研究受發(fā)表偏倚影響的可能性?。▓D6）。

圖6 發(fā)表偏倚漏斗圖 A：ORR；B：DCRFigure6 Funnel plots for detecting publication bias A:ORR；B:DCR

3 討 論

肝癌是常見的預后較差的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，2012年我國的肝癌新發(fā)病例數(shù)約占全球的50%[18]。 由于其早期無明顯癥狀，確診時往往已為晚期，預后較差。肝癌巴塞羅那（BCLC）分期系統(tǒng)在臨床上被廣泛接受，而且已應用治療肝癌的許多臨床實踐和臨床藥物試驗中[19]。美國肝病研究學會和歐洲肝病研究學會推薦使用索拉非尼治療BCLC C期的晚期肝癌[20-21]。我國指南則建議采用TACE、全身治療（索拉非尼或FOLFOX4化療）和放療治療晚期肝癌[22]。索拉非尼和TACE是治療BCLC C期肝癌的常用治療方案，但目前各個國家和地區(qū)尚無通用的標準治療方案。索拉非尼是目前被批準用于治療晚期肝癌的靶向口服藥物，具有良好的耐受性，然而，價格昂貴和高耐藥性限制了其在晚期肝癌中的應用。阿帕替尼是一種新型VEGF-2抑制劑，它與VEGF-2的親和力是索拉非尼的10倍[23]。作為我國自主研發(fā)的新型抗血管生成藥物，在許多臨床試驗中，阿帕替尼在治療多種實體腫瘤方面顯示出良好的療效和可控的副作用。Li等[24]開展了阿帕替尼治療晚期肝癌的II期臨床試驗。結果提示：阿帕替尼單藥治療晚期肝癌有效且安全。Chen等[23]的研究表明：TACE聯(lián)合阿帕替尼治療中晚期肝癌的能有效延長患者的總生存期和無進展生存期。于俊巖等[25]研究表明：對于沒有手術指征的晚期肝癌患者，阿帕替尼聯(lián)合TACE的聯(lián)合療法安全有效，且阿帕替尼的藥物不良反應能通過調整藥物劑量控制，患者可耐受治療，此次II期的臨床試驗結果為以后的研究提供了良好基礎。動物實驗方面，姚琪等[26]研究表明：阿帕替尼聯(lián)合TACE可降低肝癌荷瘤兔的腫瘤生長速度，抑制TACE術后腫瘤新生血管的生成，具有較好的抑制腫瘤生長的效果。為抗腫瘤藥物同傳統(tǒng)TACE結合提供理論創(chuàng)新。因此，探討阿帕替尼聯(lián)合TACE治療中晚期肝癌并降低其不良反應的聯(lián)合治療方法是極具意義。

本文通過Meta分析方法，收集了阿帕替尼聯(lián)合TACE與單獨TACE治療的中晚期肝癌的隨機對照試驗，并總結了阿帕替尼聯(lián)合TACE治療中晚期肝癌的療效及不良反應。本研究最終納入8個隨機對照試驗，共486例患者。結果表明：阿帕替尼聯(lián)合TACE與單獨TACE治療中晚期肝癌的相比，能提高患者的客觀緩解率及疾病控制率，一定程度上提高了患者6、12、24個月的生存率。但在不良反應上，阿帕替尼相關的副作用如手足綜合征、蛋白尿試驗組比對照組中更常見。在異質性分析后，不良反應腹瀉、高血壓在試驗組更常見，而在發(fā)熱、惡心嘔吐、骨髓抑制不良反應上，兩組無統(tǒng)計學差異。雖然可以通過減藥或者停藥來改善阿帕替尼的對人體副作用，但這降低了阿帕替尼的抗腫瘤效應，王碩等[27]研究發(fā)現(xiàn)載阿帕替尼納米膠束具有良好的生物安全性以及緩釋作用，能緩慢釋放阿帕替尼，增加其利用效率。載阿帕替尼納米膠束緩慢釋放治療策略可能為未來抗血管生成藥物治療肝癌提供了新思路。

本研究納入的8篇文獻中，有4篇文獻[8,12-13,16]報道了具體的隨機方法，為隨機數(shù)字表法，1篇文獻[15]報道了盲法，為雙盲，其余均未說明失訪、分配方案隱藏及意向性分析情況，納入文獻總體質量稍低。這可能與以下原因有關：⑴ 阿帕替尼作為我國首個完全自主研制的小分子抗血管生成藥物，歷經(jīng)10年研制成功，于2014年由我國食品藥品監(jiān)督管理總局批準上市[28]，目前在我國有較多應用，國外報道不多見，因此缺少一些國外的高質量的隨機對照研究。⑵ 阿帕替尼批準上市時主要用于晚期胃癌三線或以上治療，近年來隨著研究的深入，應用于中晚期肝癌的治療較晚，因而總體證據(jù)級別高的臨床試驗不多。⑶ 國內(nèi)有關阿帕替尼治療中晚期的肝癌尚未在指南上推薦使用，以及國內(nèi)大多數(shù)臨床醫(yī)生對阿帕替尼認識不夠，使得阿帕替尼聯(lián)合TACE治療中晚期肝癌的臨床試驗較少。⑷ 一些研究者在進行臨床試驗時，沒有將數(shù)據(jù)的詳細性呈現(xiàn)出來，比如在入組的標準、分配的詳細方案、不良反應的監(jiān)測、預后的判斷、隨訪的及時性上數(shù)據(jù)缺乏嚴謹性。因而此次納入的文獻包括1篇英文文獻及7篇中文文獻，且均為單中心、小樣本研究，說服力有限。在進行Meta分析時也提示了各研究存在了一定的異質性。所以本研究可能有不同程度的偏倚 。

綜上所述，本研究結果表明阿帕替尼聯(lián)合TACE治療中晚期肝癌較單獨TACE療效好，可提高TACE對中晚期肝癌的近期與遠期生存率，但阿帕替尼相關的副反應發(fā)生率較單獨TACE組高，且多數(shù)不良反應可控，嚴重的副反應少見。本研究為臨床上治療中晚期肝癌提供了有利的循證醫(yī)學證據(jù)，未來仍需要進行國內(nèi)外更多的多中心、前瞻性隨機對照研究以證實TACE聯(lián)合阿帕替尼治療中晚期肝癌的療效和安全性，用于指導臨床治療。