含雷公藤甲素中藥的風(fēng)險(xiǎn)控制

張 雪, 彭富全, 何風(fēng)雷, 劉 敏

(1.中國(guó)藥科大學(xué),江蘇 南京211198；2.廣州白云山陳李濟(jì)藥廠有限公司,廣東 廣州510288)

雷公藤甲素是一種環(huán)氧二萜內(nèi)酯化合物,又稱雷公藤內(nèi)酯醇,存在于衛(wèi)矛科雷公藤屬植物中,該屬植物有雷公藤Tripterygium wilfordii Hook.f.、昆明山海棠Tripterygium hypoglaucum(Levl.)Hutch.、東北雷公藤Tripterygium regelii Sprague et Takeda 三個(gè)物種［1］,其中雷公藤又名黃藤木、斷腸草、紅藥等,主產(chǎn)福建、浙江、安徽等地［2］,具有抗炎、抗腫瘤、免疫調(diào)節(jié)、抗生育等作用,用于治療紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、干燥綜合癥等；昆明山海棠又名火把花,主產(chǎn)云南、四川、貴州、廣西、湖南、浙江等地,始載于《本草綱目》［3］,具有抗炎、抗腫瘤、免疫抑制等作用,大多用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病、慢性蕁麻疹等［4］；東北雷公藤主產(chǎn)于吉林、遼寧等地,用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、膨脹水腫、跌打損傷等。

該成分為雷公藤屬植物藥效學(xué)的主要基礎(chǔ)物質(zhì),也是其主要毒性成分,有效劑量與中毒劑量極為相近［5-7］,導(dǎo)致難以掌握合適的劑量范圍。2015 版《中國(guó)藥典》 僅收載了“昆明山海棠片”,而其他含雷公藤甲素中藥制劑未見收載,同時(shí)也未收載昆明山海棠和雷公藤； 《廣東省中藥材標(biāo)準(zhǔn)》 中僅有雷公藤名稱、來源、用法用量、毒理,標(biāo)準(zhǔn)不完善,未明確雷公藤甲素含有量范圍,限制了其臨床應(yīng)用,對(duì)相關(guān)藥材及中成藥質(zhì)量控制造成一定困難。本文檢索國(guó)內(nèi)外近10 年來文獻(xiàn)并進(jìn)行歸納總結(jié),以期了解雷公藤甲素含有量范圍,分析影響因素,旨在為相關(guān)藥材及其制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、生產(chǎn)、臨床安全用藥提供參考。

1 臨床應(yīng)用

雷公藤甲素是雷公藤藥效物質(zhì)基礎(chǔ),也是主要有效成分之一,具有顯著的免疫抑制、抗炎鎮(zhèn)痛等作用,臨床上主要用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡、皮膚病、腎炎、器官排斥反應(yīng)等50 多種疾?。?］,具有抗炎、抗腫瘤、免疫抑制等作用,又稱為“中藥皮質(zhì)激素”［9］。

焦娟等［10］對(duì)174 例類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者涂抹雷公藤?gòu)?fù)方膏,每次20 g,每天1 次,發(fā)現(xiàn)它對(duì)患者疼痛有顯著的緩解作用；李政宵等［11］對(duì)248 例肥厚性斑塊狀銀屑病患者外涂雷公藤內(nèi)酯醇軟膏,發(fā)現(xiàn)它具有起效快、發(fā)揮作用迅速的特點(diǎn)；姜兆榮［12］發(fā)現(xiàn),昆仙膠囊在控制類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病情活動(dòng)方面起效時(shí)間短,能較快地緩解臨床癥狀。1972 年Kupchan 等報(bào)道雷公藤甲素有明顯抗腫瘤活性后,相關(guān)研究越來越多,該成分可多方向、多靶點(diǎn)、交叉發(fā)揮抗腫瘤作用,抗腫瘤譜廣［13-14］。另外,相關(guān)中藥制劑還可用于結(jié)締組織、腎病、皮膚病、潰瘍性結(jié)腸炎、甲狀腺疾病、哮喘、眼科疾病、婦科疾病、腫瘤等治療［15］。

2 毒性機(jī)制

雷公藤甲素具有肝臟毒性、胃腸道毒性、生殖系統(tǒng)毒性、心臟毒性、血液毒性等,為毒性成分［16］,趙慶國(guó)［17］發(fā)現(xiàn),18 批雷公藤中肝細(xì)胞毒價(jià)為17.78 ～4 131.4 U/g,而5 份昆明山海棠中為209.42 ～7 422.2 U/g,差異顯著。雷公藤甲素所致肝損傷的發(fā)生與免疫應(yīng)答、代謝、細(xì)胞凋亡、肝細(xì)胞骨架變化高度相關(guān)［18］,能降低人肝細(xì)胞活力,并伴隨著線粒體膜電位丟失,通過線粒體途徑誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡來產(chǎn)生細(xì)胞毒性,進(jìn)而造成肝損害［19］；雷公藤甲素低劑量組(1.5 mg/kg) 有明顯肝組織水腫現(xiàn)象,而高劑量組(6.0 mg/kg) 大鼠肝組織出現(xiàn)大面積細(xì)胞壞死［20］。臨床使用雷公藤制劑時(shí),在中毒患者體內(nèi)常可觀察到肝功能異常、肝臟腫大等。

雷公藤甲素對(duì)消化系統(tǒng)的不良反應(yīng)表現(xiàn)為食欲不振、嘔吐、惡心、腹痛、腹瀉等；腹腔注射、口服給予小鼠雷公藤甲素(LD500.8 mg/kg) 后,均出現(xiàn)胃底部明顯充血、腸道無規(guī)則散在潰瘍［21］。另外,該成分容易被胃腸道吸收,但不完全,導(dǎo)致它對(duì)產(chǎn)生胃腸道刺激而引起胃腸道毒性［22］。

雷公藤甲素生殖毒性為男性精子減少或無精癥,女性月經(jīng)量減少或閉經(jīng)［23］,可影響雄性生殖系統(tǒng)生精過程和精的成熟,導(dǎo)致精子質(zhì)量和活力下降,引起不育［24］。給予雌性SD 大鼠雷公藤甲素90 d 后發(fā)現(xiàn),中、高劑量(200、400 μg/kg) 雷公藤甲素組大鼠卵巢和子宮質(zhì)量明顯減輕［25］；張偉英［26］報(bào)道,雷公藤甲素可降低雌性生殖系統(tǒng)卵巢功能,導(dǎo)致卵巢萎縮,使卵母細(xì)胞受精率下降。

臨床使用雷公藤相關(guān)制劑會(huì)引發(fā)胸悶、心悸、心動(dòng)過緩、房室傳導(dǎo)阻滯、心律失常等癥狀,嚴(yán)重時(shí)出現(xiàn)心源性休克而危及生命。給予大鼠雷公藤甲素(40 μg/kg) 7 周后,心肌對(duì)雷公藤甲素具有較高的敏感性［27］；實(shí)驗(yàn)室檢查中,雷公藤甲素對(duì)血液系統(tǒng)的毒性表現(xiàn)為白細(xì)胞、紅細(xì)胞減少,血小板下降,還導(dǎo)致繼發(fā)性粒細(xì)胞缺乏癥；每天給予小鼠雷公藤片105 mg/kg(含雷公藤甲素40 μg/kg) 12周后,外周血液中白細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、中間細(xì)胞、紅細(xì)胞、血紅蛋白明顯減少［28］,但其致毒含有量范圍尚未明確。

3 中藥材、中成藥中雷公藤甲素含有量及其影響因素

3.1 含有量 表1 顯示,雷公藤、昆明山海棠、東北雷公藤中均含有雷公藤甲素,以雷公藤最高,昆明山海棠次之,東北雷公藤最低。其中,雷公藤中雷公藤甲素含有量以三年生全根、12 月采收最高,6 月采收次之,4 月采收最低,根皮部中明顯高于木質(zhì)部中(相差10 倍),產(chǎn)于浙江、廣西者較高；產(chǎn)于安徽、貴州昆明山海棠中較高,根皮中明顯高于根去皮木質(zhì)部、莖枝、葉中。

含雷公藤甲素中成藥見表2,可知該成分含有量有所差異,以抗哮喘滴丸、雷公藤滴丸中較高,蛇參軟膏、關(guān)巴布劑中較低。目前,以雷公藤為原料的中成藥有雷公藤多苷片等；以昆明山海棠為原料的主要有昆仙膠囊、海棠合劑等,其中昆仙膠囊主要成分為雷公藤甲素,用于抗炎、抗免疫性疾病等,臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示服用該制劑12 周后患者體征和癥狀有所改善［35］；但以東北雷公藤為原料的中藥制劑暫無報(bào)道。另外,不同來源的雷公藤多苷片中均檢出雷公藤甲素,其含有量相差5 倍之多。

表1 中藥材中雷公藤甲素含有量

表2 中成藥中雷公藤甲素含有量

3.2 影響因素

3.2.1 藥材部位、采收時(shí)間 王賢英等［34］對(duì)雷公藤、昆明山海棠不同部位中雷公藤甲素含有量進(jìn)行測(cè)定,發(fā)現(xiàn)根皮部＞全根＞根去皮木質(zhì)部＞地上莖枝＞全葉；3 年生雷公藤全根中雷公藤甲素含有量最高,1 年生最低［2］,并且12 月最高,4 月最低,符合根莖類藥材采收的規(guī)律；根的副作用比根去皮木質(zhì)部更大［53］,這是因?yàn)榍罢呃坠偌姿睾辛扛?故相關(guān)制劑中大多采用后者；由于雷公藤地上部莖條多、產(chǎn)量是地下部一倍以上,并且也含有雷公藤甲素,故從資源利用角度出發(fā),可考慮將莖葉作為生產(chǎn)原料。因此,在應(yīng)用雷公藤屬植物時(shí)建議選擇合理采收時(shí)間,建立藥材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)并進(jìn)行有效控制,避免藥材中雷公藤甲素含有量過高而風(fēng)險(xiǎn)增大,或含有量過低而無療效。

3.2.2 藥材來源、中成藥種類 雷公藤中雷公藤甲素含有量最高,昆明山海棠中次之,東北雷公藤中極少量或幾乎不含有。任江劍等［29］檢測(cè)了不同產(chǎn)地藥材中雷公藤甲素含有量,發(fā)現(xiàn)以浙江者最高,達(dá)160.35 μg/g；產(chǎn)于西南地區(qū)的雷公藤、昆明山海棠中雷公藤甲素含有量相對(duì)較低,產(chǎn)于湖南、安徽者相對(duì)較高［16］。

此外,含雷公藤甲素中藥制劑中雷公藤甲素含有量也有所差異,可能是由植物來源、工藝流程、劑型不同等引起的。王愛武［54］發(fā)現(xiàn),不同生產(chǎn)廠家雷公藤片、雷公藤多苷片、昆明山海棠片中雷公藤甲素日用量存在明顯差異,以雷公藤片最高,其次為雷公藤多苷片,昆明山海棠片最低；同一廠家不同批號(hào)、不同廠家雷公藤多苷片之間雷公藤甲素含有量均有一定差異,但不同廠家昆明山海棠片相差不大。

3.2.3 藥材炮制、藥物配伍 朱錫龍等［55］報(bào)道,雷公藤不同炮制品中雷公藤甲素含有量有所差異,依次為清炒品＞酒炙品＞醋炙品＞蒸制品＞萊菔子汁煮品＞水煮品＞甘草汁煮品,其中甘草汁煮品中僅為(0.584 2±0.087 3) μg/g,為生品中的1/5,具有減毒效果；鳳尾草能顯著降低雷公藤甲素毒性,對(duì)其所致肝損傷有保護(hù)作用［7］；孟楣等［56］結(jié)合“組分剔除法” 發(fā)現(xiàn),雷公藤與黃芪配伍后可降低雷公藤甲素毒性,與薏苡仁、蜈蚣配伍后對(duì)其溶出無明顯影響；三七配伍雷公藤能降低雷公藤毒性,但青風(fēng)藤配伍后反而增強(qiáng)［57］；萊菔子、佛手等配伍昆明山海棠后,能減輕后者胃腸道反應(yīng)和急性毒性［58］；李守棟等［59-60］報(bào)道,艾灸能減輕雷公藤甲素對(duì)臟器的不良反應(yīng)；雷公藤甲素聯(lián)合射線可明顯減少腫瘤質(zhì)量及體積,未對(duì)裸鼠造成明顯毒性［13］；雷公藤甲素與茶多酚合用,可減輕小鼠肝損傷；維生素C 可部分拮抗雷公藤甲素所致大鼠急性腎損傷［61］。

將雷公藤甲素轉(zhuǎn)化為雷公藤氯內(nèi)酯醇時(shí),可在減少其毒性的同時(shí)療效不變［62］,還可改變其劑型,如固體脂質(zhì)納米粒、聚乳酸納米粒、 凝膠微乳液、 固體脂質(zhì)納米粒等［63-66］。曹春莉等［67］研究昆明山海棠蜜中雷公藤甲素降解情況,發(fā)現(xiàn)在花期采集的蜂蜜中其含有量為(0.95±0.09)μg/g,存放3、6 個(gè)月后分別為(0.46±0.02)、 (0.07±0.006) μg/g,即隨著存放時(shí)間延長(zhǎng)降解明顯。另外,蜂蜜中含有大量氧化還原酶,所含酚類、萜類物質(zhì)均隨著存放時(shí)間延長(zhǎng)而降解,對(duì)雷公藤甲素含有量也有一定影響。

4 討論

4.1 有必要加強(qiáng)中成藥中雷公藤甲素含有量范圍的控制 根據(jù)CFDA《含有毒藥材及其他安全性問題中藥品種的處理原則》 相關(guān)規(guī)定,應(yīng)保證有毒藥材及制劑安全有效、質(zhì)量可控,需要規(guī)定毒性成分含有量范圍。丁虹等［5］報(bào)道,雄性小鼠給予雷公藤甲素(LD500.725 mg/kg) 后,95%可信區(qū)間為0.591～0.889 mg/kg；亞急性毒性試驗(yàn)中,犬靜脈滴注雷公藤甲素,1 次/d,連續(xù)7 d,發(fā)現(xiàn)20 μg/kg劑量下未見明顯毒性反應(yīng),40、80 μg/kg 劑量下出現(xiàn)心臟、造血系統(tǒng)、胃腸道可逆性毒性反應(yīng),160 μg/kg 為致死劑量［68］；文鶴齡［69］研究表明,雷公藤甲素(100～400 μg/kg)對(duì)大鼠肝臟、腎臟、心臟等重要器官無明顯毒副作用,但高劑量(400 μg/kg) 下存在一定免疫抑制效應(yīng)。含雷公藤甲素的中藥制劑昆仙膠囊質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定,其有效劑量為58.33 ～108.33 μg/g,明確了雷公藤甲素含有量范圍［70］；王君明等［71］考察了雷公藤配伍金錢草后體外抗人非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞增效作用的組成配比及量效關(guān)系,發(fā)現(xiàn)配伍金錢草比例為2 ∶1 時(shí)醇提取物在50～400 μg/mL 劑量下對(duì)細(xì)胞增殖抑制具有良好的量效關(guān)系。含有雷公藤甲素的中藥材及中成藥在臨床上可用于治療自身免疫性、炎癥性疾病,特別是對(duì)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎有較好的治療效果,但該成分有肝臟、消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)等毒性,故建議明確其含有量范圍,嚴(yán)格控制相關(guān)中藥材、飲片、中成藥劑量和用藥時(shí)間,以降低其潛在風(fēng)險(xiǎn),達(dá)到相應(yīng)療效。

雷公藤根皮部、木質(zhì)部中雷公藤甲素含有量相差較大,故建議明確雷公藤屬植物的用藥部位,改進(jìn)相關(guān)工藝,合理利用植物資源,而且配伍用藥、炮制、改變劑型、結(jié)構(gòu)修飾等方法均可降低其毒性。不同廠家、規(guī)格、劑型含雷公藤甲素制劑的有效、毒性成分含有量也不相同,其毒性主要與服藥劑量、用藥時(shí)間有關(guān),故臨床應(yīng)用時(shí)應(yīng)嚴(yán)格控制用量及療程［72］。

4.2 急需對(duì)含雷公藤甲素中藥材、中成藥進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 雷公藤莖枝中雷公藤甲素含有量低于根部中,部分醫(yī)院以前者入藥,療效確切,但少數(shù)患者有胃腸道不適,極個(gè)別婦女有月經(jīng)紊亂,停藥后即可恢復(fù),其毒性相對(duì)較小,使用安全［32］,故可以其入藥來提高藥材資源利用率,更好保護(hù)藥源。雷公藤甲素含有量在各制劑之間差異顯著,最高、最低之間相差100 倍以上,勢(shì)必會(huì)影響到相關(guān)制劑的臨床療效和用藥安全［38］,而且不同生產(chǎn)廠家生產(chǎn)的雷公藤制劑中其含有量也有所差異,臨床療效和劑量也未明確規(guī)定。因此,建議明確雷公藤甲素含有量的安全有效范圍,在保持其生物活性的同時(shí)又能達(dá)到增效減毒的效果。

5 結(jié)語

含雷公藤甲素的中藥材、中成藥具有抗炎、抗腫瘤、免疫抑制、抗生育等作用,對(duì)治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡、銀屑病、慢性蕁麻疹等疾病有較好的臨床療效。但由于雷公藤甲素具有毒副作用,故需控制其含有量、用藥劑量、時(shí)間,從而降低風(fēng)險(xiǎn),達(dá)到安全有效的用藥目的。