厄洛替尼聯(lián)合培美曲塞、順鉑治療晚期非小細胞肺癌療效研究

孫明華， 劉 靖， 劉永敏， 劉明洋， 李 華

扎蘭屯市中蒙醫(yī)院1.腫瘤科；2.影像科，內(nèi)蒙古扎蘭屯162650；3.黑龍江省農(nóng)墾總醫(yī)院腫瘤內(nèi)三科，黑龍江哈爾濱150000；4.錦州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院腫瘤三病區(qū)，遼寧錦州121000

肺癌是臨床較常見的惡性腫瘤，其中，約80%為非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)，包括鱗癌、腺癌及大細胞癌，晚期NSCLC患者平均生存期約1年，5年存活率不足5%[1]。NSCLC患者確診時多為中晚期，失去手術(shù)治療的機會，傳統(tǒng)治療以化療或化療聯(lián)合放療為主，但化療藥物不良反應較大，在臨床應用中受到限制。近年來，靶向治療成為腫瘤治療的研究重點，具有不良反應小、安全性良好等優(yōu)勢。NSCLC靶向治療的靶點主要為表皮生長因子受體，靶向藥物通過抑制其表達起到抗腫瘤作用。厄洛替尼是較常用的靶向治療藥物，尤其對于伴有腦轉(zhuǎn)移的患者。研究報道，血清中血管生成素樣蛋白2(angiopoietin-like proteins 2，ANGPTL2)、微小 RNA-25(microRNA-25，miR-25)以及基質(zhì)金屬蛋白酶-2(matrix metalloproteinase 2，MMP-2)可作為診斷NSCLC或評估NSCLC患者預后的腫瘤標志物[2-4]。本研究采用厄洛替尼聯(lián)合培美曲塞、順鉑治療晚期NSCLC，并探討其臨床療效及對腫瘤標志物ANGPTL2、miR-25、MMP-2的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取自2013年1月至2015年1月錦州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院、扎蘭屯市中蒙醫(yī)院收治的NSCLC患者186例，分為A組(n＝93)與B組(n＝93)。納入標準:(1)經(jīng)穿刺活檢病理結(jié)果確診為NSCLC，符合相關(guān)診斷標準[5]；(2)臨床分期為ⅢB～Ⅳ期；(3)臨床資料齊全，肺部病灶明確；(4)預計生存期＞3個月；(5)美國東部腫瘤協(xié)作組體力狀況評分＜2分；(6)卡氏評分＞60分；(7)基因檢測表皮生長因子受體突變陽性；(8)理解并配合本研究，并簽署知情同意書。排除標準:(1)對本研究相關(guān)藥物過敏；(2)合并有嚴重心、肝、腎等重要器官功能不全；(3)由于精神障礙等原因不能配合研究。兩組患者性別、年齡等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，具有可比性。見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2 治療方法 A組給予培美曲塞(德州德藥制藥有限公司，國藥準字:H20080230)500 mg/m2＋0.9%氯化鈉溶液100 ml，30 min內(nèi)靜滴完畢；順鉑(齊魯制藥有限公司，國藥準字:H37021358)75 mg/m2＋0.9%氯化鈉溶液500 ml，2.5 h內(nèi)靜滴完畢。同時，予以葉酸片(上海信誼黃河制藥有限公司，國藥準字:H31020147)0.4 mg口服，1次/d；維生素B12注射液(哈藥集團三精制藥股份有限公司，國藥準字:H23021687)每3個周期1.0 mg肌肉注射。視患者情況予以抑酸、補液、抗過敏、止嘔等治療。B組患者在A組治療基礎上，給予鹽酸厄洛替尼片(Roche SpA，國藥準字:J20120060)150 mg口服，1次/d。連續(xù)治療3周為1個周期，連續(xù)治療2個周期，評估患者療效，若患者病情進展則視患者情況調(diào)整用藥方案，未進展則按照上述方案治療至第6個周期。

表1 兩組患者一般資料比較/例(百分率/%)

1.3 觀察指標

1.3.1 臨床療效評估 每治療2個周期使用實體瘤療效評價標準評估患者臨床療效[6]。完全緩解:患者全部病灶基本消失，且維持4周及以上；部分緩解:患者腫瘤體積縮小30%以上，且維持4周及以上；穩(wěn)定:患者腫塊體積縮?。?0%，未出現(xiàn)新病灶，且維持4周及以上；進展:腫塊體積增大＞20%，或有新病灶出現(xiàn)。觀察第6個周期化療后的客觀有效率、總有效率。

客觀有效率＝(完全緩解＋部分緩解)例數(shù)/總例數(shù)×100%

總有效率＝(完全緩解＋部分緩解＋穩(wěn)定)例數(shù)/總例數(shù)×100%

1.3.2 血清腫瘤標志物水平 患者分別于治療前及完成治療后空腹采集肘靜脈血5 ml，離心獲得血清，使用酶聯(lián)免疫吸附實驗法檢測患者血清ANGPTL2、MMP-2水平，試劑盒購自江蘇江萊生物科技有限公司。使用RNAzol?RT試劑盒(北京嘉美生物)提取血清總RNA，使用逆轉(zhuǎn)錄試劑盒(哈爾濱北國海基生物)合成cDNA，-80℃保存待用，采用熒光定量聚合酶鏈式反應法檢測血清miR-25表達水平。

1.3.3 不良反應及遠期療效 記錄治療期間兩組患者脫發(fā)、骨髓抑制、惡心嘔吐等不良反應發(fā)生情況。通過門診復診對兩組患者進行2年隨訪，觀察兩組患者無進展生存期、總體生存期。無進展生存期為從用藥開始至有疾病進展或因任何原因死亡的時間，未出現(xiàn)死亡或者疾病進展的患者，以隨訪結(jié)束時間計算；總體生存期為開始用藥至任何原因出現(xiàn)死亡的時間，存活或失訪患者以隨訪結(jié)束時間計算。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 19.0進行統(tǒng)計學分析，計量資料以均數(shù)±標準差(±s)表示，比較采用t檢驗；計數(shù)資料以例(百分率)表示，比較采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較 治療6個周期后，A組存活30例，B組存活44例。B組患者客觀有效率高于A組，但差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)；B組總有效率顯著高于A組，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。見表2。

表2 兩組患者臨床療效比較/例(百分率/%)

2.2 兩組患者血清 ANGPTL2、miR-25、MMP-2水平比較 治療前，兩組患者血清MMP-2、ANGPTL2水平及miR-25表達水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。治療6個周期后，兩組患者血清MMP-2、ANGPTL2水平及miR-25表達水平均明顯下降，且B組低于A組，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。 見表3。

表3 兩組患者血清ANGPTL2、miR-25、MMP-2水平比較(ˉx±s)

2.3 兩組患者不良反應發(fā)生情況比較 兩組患者脫發(fā)、骨髓抑制、惡心嘔吐等不良反應發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。見表4。

表4 兩組患者不良反應發(fā)生情況比較/例(百分率/%)

2.4 兩組患者遠期療效比較 兩組患者均從治療開始起隨訪2年整，直至死亡或隨訪結(jié)束，未出現(xiàn)失訪患者。B組無進展生存期、總體生存期、1年存活率、2年存活率均高于A組，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。見表5。

表5 兩組患者遠期療效比較(±s)

表5 兩組患者遠期療效比較(±s)

組別 無進展生存期/個月總體生存期/個月1年生存率/例(百分率/%)2年生存率/例(百分率/%)A組(n＝93)3.4±2.1 10.8±4.1 44(47.3) 12(12.9)B組(n＝93)4.5±3.1 12.5±3.8 58(62.4) 25(26.9)t/χ2 值 2.833 2.933 4.251 5.702 P值 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

3 討論

肺癌發(fā)病率及病死率在惡性腫瘤中排首位，NSCLC為肺癌主要類型[7]。臨床治療NSCLC的主要方法為藥物化療，推薦使用含鉑類藥物的化療方案。目前，順鉑聯(lián)合培美曲塞是常用化療方案，可有效延長患者存活時間，改善患者存活質(zhì)量[8]。培美曲塞是一類控制代謝(抗代謝)藥物，主要通過抑制葉酸合成，減少腫瘤細胞增殖所需的酶來抑制腫瘤。

靶向治療是指針對腫瘤細胞相關(guān)信號傳導通路及生物學途徑進行阻斷的治療方法[9]。表皮生長因子受體作為酪氨酸激酶型受體，與腫瘤發(fā)生、發(fā)展關(guān)系密切，是臨床治療NSCLC的重要靶點。肺癌患者表皮生長因子受體呈高表達，且表達水平與腫瘤進展程度呈正相關(guān)，活化后的表皮生長因子受體可參與腫瘤細胞代謝，包括腫瘤內(nèi)血管生成以及腫瘤細胞的侵襲、轉(zhuǎn)移、分化、凋亡等[10]。有研究報道，使用表皮生長因子受體抑制劑聯(lián)合一線化療方案治療表皮生長因子受體突變的肺癌患者療效顯著優(yōu)于單純化療[11]。

本研究結(jié)果顯示，B組患者總有效率顯著高于A組，且B組無進展生存時間、總生存時間、1年存活率、2年存活率均高于A組，提示使用厄洛替尼聯(lián)合培美曲塞、順鉑治療晚期NSCLC臨床療效較好，可延長患者無進展生存時間、總生存時間。厄洛替尼可抑制表皮生長因子受體酪氨酸激酶的生成，抑制腫瘤細胞生長并促使腫瘤細胞凋亡；厄洛替尼與培美曲塞聯(lián)合使用具有協(xié)同作用，可使肺腺癌細胞被阻滯于S期后，迅速誘導其進入凋亡階段[12]。Wu等[13]研究表明，厄羅替尼用于二線治療表皮生長因子受體突變陽性腺癌患者的無癥狀性腦轉(zhuǎn)移取得較好療效，提升無進展生存期、半年及1年存活率。一項Ⅱ期臨床研究顯示，晚期非鱗癌NSCLC在鉑類藥物化療的基礎上，使用培美曲塞聯(lián)合厄洛替尼可顯著提高無進展生存期和總生存期[14]，與本研究結(jié)果相一致。本研究結(jié)果顯示，兩組患者脫發(fā)、骨髓抑制、惡心嘔吐等不良反應發(fā)生率無差異，具有良好安全性。

腫瘤細胞可分泌ANGPTL2進入血液循環(huán)，多個器官、系統(tǒng)的腫瘤患者中均可檢測到ANGPTL2表達上調(diào)，監(jiān)測患者ANGPTL2水平可有效判斷腫瘤患者病情發(fā)展[2]。miR-25具有作為多種疾病診斷指標的潛力。Nadal等[15]發(fā)現(xiàn)，NSCLC患者血清中300余種 miRNA中，僅 miR-25在NSCLC患者腫瘤組織及血清中均存在表達異常。Yang等[4]發(fā)現(xiàn)，肺癌患者miR-25的表達顯著上調(diào)，與NSCLC細胞的增殖、分化等密切相關(guān)。Chen等[16]研究證實，miR-25在肺癌中的表達水平升高，并認為其機制可能是抑制抑癌基因RGS3，從而參與NSCLC的增殖、轉(zhuǎn)移、凋亡等過程。MMP-2可通過降解基底膜影響細胞基質(zhì)的表達，減少細胞間粘附，促進細胞轉(zhuǎn)移，與腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移有關(guān)[3]。Alilabib等[17]研究認為，血清MMP-2水平對腫瘤惡性程度有較好的評估價值。因此，ANGPTL2、MMP-2及miR-25可作為腫瘤標志物評估NSCLC患者病情。

本研究結(jié)果顯示，經(jīng)6個周期的治療后，B組患者的血清ANGPTL2、MMP-2水平，以及miR-25表達水平均明顯低于A組，提示B組患者腫瘤進展程度低于A組，治療效果優(yōu)于A組，與本研究臨床療效評價結(jié)果一致?？紤]可能由于厄洛替尼通過抑制激酶活性，抑制腫瘤細胞增殖，促進腫瘤細胞凋亡，改變腫瘤生長微環(huán)境，減少腫瘤細胞浸潤，降低ANGPTL2、MMP-2水平，調(diào)整miR-25表達。

綜上所述，厄洛替尼聯(lián)合培美曲塞、順鉑治療晚期NSCLC患者臨床療效較好，可降低血清MMP-2、ANGPTL2水平及miR-25表達水平，改善預后。