玻璃體切除聯(lián)合抗VEGF藥物治療增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變*

段娜, 李加青, 梁勇, 郭建兵

1惠州市第三人民醫(yī)院眼科(廣東惠州 516002)； 2中山大學(xué)中山眼科中心(廣東廣州 510000)； 3廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院眼科(廣西南寧 530021)

近年來糖尿病的發(fā)病率呈逐年增高的趨勢(shì)，成為嚴(yán)重威脅人類健康的的世界性公共衛(wèi)生問題。目前明確的直接由糖尿病引起的眼病有糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy,DR)、糖尿病視神經(jīng)病變、糖尿病性白內(nèi)障等。其中，增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變(proliferative diabetic retinopathy,PDR)是最常見的糖尿病眼部嚴(yán)重并發(fā)癥之一，是世界范圍內(nèi)成人主要不可逆性致盲性眼病[1]。增生早期可行全視網(wǎng)膜激光光凝術(shù)(panretinal photocoagulation，PRP)，晚期大部分患者通常并發(fā)新生血管膜、玻璃體積血或牽拉性視網(wǎng)膜脫離等，則需行玻璃體切割手術(shù)治療，但此類患者術(shù)中剝除新生血管膜時(shí)易出血，致積血遮擋視野，影響手術(shù)操作，影響患者預(yù)后[2]。近年的研究表明，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascularendothelial growth factor,VEGF)在PDR患者發(fā)生、發(fā)展中起著重要作用。因此，抗VEGF藥物應(yīng)用于PDR患者，能顯著降低此類患者眼部VEGF的表達(dá)，減輕眼部并發(fā)癥的發(fā)展。本研究旨在觀察玻璃體切除術(shù)聯(lián)合術(shù)前、術(shù)中玻璃體腔注射康柏西普(intravitreal injection of conbercept,IVC)治療PDR患者的臨床療效，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2018年5月至2019年2月惠州市第三人民醫(yī)院眼科確診并行玻璃體切除術(shù)的62例(64眼)增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變的患者，隨機(jī)分為兩組，A組32例(34眼)，其中男18例(20眼)，女14例(14眼)，年齡30～72歲，平均(52.19±11.28)歲。B組30例(30眼)，其中男14例(14眼)，女16例(16眼)，年齡32～71歲，平均(51.08±10.16)歲。兩組患者性別、年齡比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)PDR分期IV～VI期患者；(2)玻璃體積血持續(xù)不吸收>1個(gè)月或再次出血>2周不吸收；(3)纖維血管膜影響黃斑形態(tài)、視盤前纖維血管膜增殖或已發(fā)生牽拉性視網(wǎng)膜脫離。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并眼部其他疾病患者，如高眼壓或新生血管性青光眼、視網(wǎng)膜血管阻塞、孔源性視網(wǎng)膜脫離等其他眼底病變者；(2)既往曾行視網(wǎng)膜激光光凝或抗VEGF治療的患者；(3)藥物過敏、嚴(yán)重高血壓、嚴(yán)重心血管疾病、急性腦?；驀?yán)重肝腎功能異常者。所有患者術(shù)前均行最佳矯正視力、眼壓、裂隙燈下前置鏡眼底檢查、眼部B型超聲檢查，部分玻璃體積血較少的患者行熒光素眼底血管造影(fundus fluorescein angiography,FFA)及光學(xué)相干斷層掃描(optical coherence tomography,OCT)檢查。

1.2 方法 玻璃體切除術(shù)均由同一經(jīng)驗(yàn)豐富的手術(shù)醫(yī)師完成。(1)A組患者于PPV術(shù)前5～7 d行玻璃體腔注藥術(shù)：常規(guī)消毒鋪巾，表面麻醉后1 mL注射器抽取10 mg/mL康柏西普注射液0.05 mg(0.05 mL)，自顳下方角膜緣后4.0 mm睫狀體平坦部垂直鞏膜穿刺注入玻璃體腔。(2)B組患者于玻璃體微創(chuàng)手術(shù)結(jié)束時(shí)，抽取10 mg/mL康柏西普0.05 mg(0.05 mL)自顳下方角膜緣后4.0 mm睫狀體平坦部垂直鞏膜穿刺注入玻璃體腔。(3)兩組患者PPV均在球后麻醉或全身麻醉下進(jìn)行，采用玻璃體切割儀(美國(guó)愛爾康公司)行睫狀體平坦部PPV，做免縫環(huán)25G+標(biāo)準(zhǔn)三通道玻璃體切除術(shù)，術(shù)中剝除新生血管膜，解除對(duì)視網(wǎng)膜的牽拉，聯(lián)合電凝止血或全視網(wǎng)膜激光光凝術(shù)，據(jù)術(shù)中情況部分患者聯(lián)合硅油填充或氣體填充術(shù)。術(shù)畢部分患者7-0可吸收線縫合鞏膜穿刺口；予妥布霉素地塞米松眼膏包眼，術(shù)后常規(guī)止血、抗炎等對(duì)癥處理。術(shù)后隨訪3～12個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo) 觀察并比較兩組患者手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血情況、玻璃體填充物應(yīng)用、最佳矯正視力、黃斑中心凹厚度、玻璃體再出血發(fā)生情況等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用 SPSS 18.0 統(tǒng)計(jì)軟件,所有計(jì)量資料經(jīng)Shapiro-Wilk檢驗(yàn)證實(shí)呈正態(tài)分布；計(jì)數(shù)資料采用(n,%)表示；組間比較采用2檢驗(yàn)；計(jì)量資料采用表示,組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 手術(shù)時(shí)間比較 A組平均手術(shù)時(shí)間為(42.60±6.58)min；B組為(65.70±6.42)min，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=15.279，P<0.001)。

2.2 術(shù)中出血情況及醫(yī)源性裂孔發(fā)生率比較 2組患者術(shù)中均未發(fā)生嚴(yán)重出血；A組術(shù)中出血發(fā)生率8.82%(3/34)，B組術(shù)中出血發(fā)生率36.67%(11/30)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(2=7.230，P=0.007)。A組醫(yī)源性裂孔發(fā)生率14.71%(5/34)，B組醫(yī)源性裂孔發(fā)生率13.33%(4/30)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(2=0.025，P=0.875)。

2.3 術(shù)中玻璃體腔填充物應(yīng)用比較 A組玻璃體腔填充物應(yīng)用率17.65%(6/34)，低于B組26.67%(8/30)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(2=0.759，P=0.384)。

2.4 術(shù)后最佳矯正視力比較 A組術(shù)后視力提高14眼(41.18%)，2周隨訪最佳矯正視力為0.1～0.6，平均矯正視力(0.41±0.32)，其中0.5～0.6者6眼，0.3～0.5者5眼，0.1～0.3者3眼；B組術(shù)后視力提高22眼(73.33%)，2周隨訪最佳矯正視力為0.1～0.8，平均矯正視力(0.50±0.36)，其中0.6～0.8者10眼，0.3～0.6者6眼，0.1～0.3者6眼。兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(2=6.697，P=0.010)。

2.5 術(shù)前、術(shù)后黃斑中心凹厚度比較 術(shù)前及術(shù)后1個(gè)月OCT檢測(cè)黃斑中心凹厚度，A組分別為(325.7±67.5)μm和(295.2±25.8)μm，B組分別為(339.2±66.3)μm和(279.5±18.3)μm，同組患者術(shù)前、術(shù)后黃斑中心凹厚度比較，術(shù)后均較術(shù)前明顯改善，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(tA=8.224，tB=6.258，P<0.001)。而兩組患者術(shù)后1個(gè)月黃斑中心凹厚度比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.254，P=0.746)。

2.6 術(shù)后玻璃體再出血發(fā)生率及并發(fā)癥 術(shù)后3個(gè)月A組玻璃體再出血發(fā)生率為29.41%(10/34)，B組玻璃體再出血發(fā)生率為6.67%(2/30)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(2=5.412，P=0.020)。術(shù)后1周B組2例患者眼壓升高，局部應(yīng)用降眼壓藥物后眼壓控制正常；術(shù)后1個(gè)月A組1例患者因玻璃體再出血牽拉視網(wǎng)膜脫離行二次手術(shù)治療。隨訪期內(nèi)兩組患者均未發(fā)生眼內(nèi)感染等并發(fā)癥。

3 討論

目前根據(jù)是否有新生血管將DR分為非增殖型和增殖型，其中PDR是導(dǎo)致視力下降甚至致盲的重要原因[1]。非增殖期PDR可行PRP治療，而增殖期PDR的有效治療方法為玻璃體切除術(shù)，但PDR患者視網(wǎng)膜前新生血管膜廣泛且與視網(wǎng)膜粘連緊密，剝除時(shí)容易造成嚴(yán)重出血甚至醫(yī)源性裂孔，影響手術(shù)操作或增加玻璃體填充物使用率，影響患者預(yù)后。

多項(xiàng)研究表明VEGF與新生血管的形成密切相關(guān)，當(dāng)PDR患者玻璃體腔VEGF水平升高時(shí)，可形成視網(wǎng)膜新生血管，從而誘發(fā)眼部一系列病理變化[3]。因此，圍手術(shù)期應(yīng)用抗VEGF藥物聯(lián)合玻璃體切除術(shù)，能減少術(shù)中及術(shù)后并發(fā)癥，大大提高治療PDR的成功率[4-5]。目前，臨床上應(yīng)用較多的抗VEGF藥物主要有雷珠單抗和康柏西普。其中，康柏西普是我國(guó)自主研發(fā)的新一代抗VEGF融合蛋白，其具有多靶點(diǎn)、高親和力、作用時(shí)間持久等優(yōu)點(diǎn)，被廣泛應(yīng)用于臨床。目前應(yīng)用較多的疾病是老年黃斑變性、視網(wǎng)膜靜脈阻塞并發(fā)的黃斑水腫、糖尿病視網(wǎng)膜病變等，它競(jìng)爭(zhēng)性抑制VEGF與受體相結(jié)合，抑制新生血管的形成，減輕黃斑水腫及視網(wǎng)膜炎性滲出[6]。

本研究表明，PPV術(shù)前玻璃體腔注射抗VEGF藥物能有效抑制新生血管的形成，手術(shù)時(shí)間縮短，術(shù)中出血少，剝膜更徹底，減少器械進(jìn)出玻璃體腔的次數(shù)，降低醫(yī)源性損傷的發(fā)生率，玻璃體腔填充物使用相對(duì)減少，從而提高了手術(shù)成功率，這與朱麗等[7]及Oshima等[8]的研究結(jié)果相似。關(guān)于術(shù)前注射抗VEGF藥物的時(shí)機(jī)，有學(xué)者認(rèn)為術(shù)前3～4 d注射效果較好[9]，有的學(xué)者認(rèn)為術(shù)前7 d注射療效顯著[10]。我們認(rèn)為術(shù)前5～7 d注射效果明顯，既可抑制新生血管，減少術(shù)中出血，又可避免新生血管膜增殖牽拉出現(xiàn)裂孔或視網(wǎng)膜脫離；若玻璃體腔注藥7 d后或更長(zhǎng)時(shí)間手術(shù)治療，視網(wǎng)膜纖維增殖嚴(yán)重，手術(shù)難度增大，術(shù)后并發(fā)癥多，預(yù)后較差[11]。但因PPV手術(shù)的切割、灌洗及藥物隨時(shí)間逐漸代謝，術(shù)后玻璃體腔內(nèi)抗VEGF藥物濃度明顯降低，術(shù)后玻璃體再出血發(fā)生率高，最終視功能恢復(fù)相對(duì)較差。

PPV聯(lián)合術(shù)中電凝或全視網(wǎng)膜激光光凝的患者，術(shù)后早期視網(wǎng)膜仍處于缺血、缺氧狀態(tài)，玻璃體腔內(nèi)高濃度VEGF可引起黃斑水腫或玻璃體再出血，導(dǎo)致預(yù)后視功能恢復(fù)欠佳[12]。因此，PPV術(shù)畢時(shí)注射抗VEGF藥物可降低術(shù)后早期玻璃體腔內(nèi)VEGF濃度，因藥物代謝需更長(zhǎng)時(shí)間，從而能更好地減輕術(shù)后視網(wǎng)膜炎性滲出，改善術(shù)后黃斑水腫嚴(yán)重程度，降低玻璃體再出血的發(fā)生率，減少并發(fā)癥，提高術(shù)后視力，改善預(yù)后。但此類患者術(shù)中出血較多，影響手術(shù)操作，手術(shù)時(shí)間較長(zhǎng)，電凝使用次數(shù)增加，且剝除增殖膜時(shí)牽拉出現(xiàn)視網(wǎng)膜裂孔的風(fēng)險(xiǎn)大，玻璃體腔填充物使用率相對(duì)較高。

本研究?jī)山M患者術(shù)后早期視力均不同程度提高，術(shù)畢注射抗VEGF藥物組比術(shù)前注射抗VEGF藥物組提高顯著，考慮與術(shù)畢注射的患者玻璃體腔抗VEGF藥物濃度持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)有關(guān)。本研究?jī)山M患者中，同一組患者術(shù)后黃斑中心凹厚度明顯較術(shù)前降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；表明抗VEGF藥物能抑制血管滲漏,減輕組織水腫,降低黃斑中心凹厚度；但糖尿病患者高血糖所造成的視網(wǎng)膜病變及黃斑水腫可能持續(xù)存在，部分患者可能需長(zhǎng)期治療，并多次注射抗VEGF藥物。但本研究觀察樣本量較小，隨訪時(shí)間有限，術(shù)后長(zhǎng)期視力情況及黃斑水腫消退情況未能觀察，有待大樣本、長(zhǎng)期隨訪觀察進(jìn)一步證實(shí)。而術(shù)后玻璃體腔再出血的原因較多，如患者本身血糖、血壓波動(dòng)致繼發(fā)出血，玻璃體腔積血?dú)埩?、術(shù)中止血不充分、纖維增殖膜清除不徹底繼續(xù)牽拉視網(wǎng)膜或新生血管滲血等。因此，提倡圍手術(shù)期應(yīng)注射抗VEGF藥物，以促使新生血管萎縮，降低術(shù)后玻璃體腔再出血發(fā)生率[13]。同時(shí)，指導(dǎo)患者控制血糖、血壓，術(shù)中盡量徹底清除玻璃體腔積血，電凝充分止血，盡量徹底剝除纖維血管膜，當(dāng)其與視網(wǎng)膜粘連緊密難以完全剝除時(shí)，應(yīng)將大片狀纖維血管膜切除分割為小片狀，盡量減少其對(duì)視網(wǎng)膜的牽拉，減少術(shù)后并發(fā)癥，利于最終視功能恢復(fù)。

本研究我們采用免縫環(huán)25G+玻璃體切割頭行PPV治療，其開口更靠近頂端，能緊貼視網(wǎng)膜進(jìn)行操作，在視網(wǎng)膜剪或視網(wǎng)膜鑷的輔助下，雙手操作，能更方便地分離視網(wǎng)膜及纖維血管膜，降低了器械反復(fù)進(jìn)出玻璃體腔所造成視網(wǎng)膜或血管損傷的概率；而且其通過高速切割對(duì)視網(wǎng)膜前增殖膜進(jìn)行分割切除，對(duì)視網(wǎng)膜牽拉較小，操作更安全[14]。25G+玻切頭硬度比25G玻切頭好，轉(zhuǎn)動(dòng)方向時(shí)切割頭不會(huì)彎曲、變形，操作更準(zhǔn)確，避免損傷視網(wǎng)膜組織。同時(shí)，其穿刺口僅0.5 mm，無需縫合，自閉性好，本組病例大部分術(shù)后未縫合鞏膜穿刺口，少數(shù)病例縫合穿刺口1針。術(shù)后患者眼前段反應(yīng)較輕，患者眼痛、異物感等局部刺激癥狀輕微，術(shù)后較舒適，視功能恢復(fù)快。

綜上所述，我們認(rèn)為對(duì)于嚴(yán)重PDR患者PPV術(shù)前5～7 d玻璃體腔注射抗VEGF藥物可縮短手術(shù)時(shí)間，減少術(shù)中出血，降低手術(shù)難度，易化手術(shù)操作；PPV術(shù)畢玻璃體腔注射抗VEGF藥物可降低玻璃體再出血的發(fā)生率，改善術(shù)后黃斑水腫的嚴(yán)重程度，視力可快速恢復(fù)；手術(shù)中應(yīng)用25G+玻璃體切割系統(tǒng)能降低醫(yī)源性損傷的概率，術(shù)后患者眼部更舒適，利于術(shù)后視功能快速恢復(fù)。因而，PDR的患者圍手術(shù)期應(yīng)用抗VEGF藥物療效確切，能減少術(shù)中及術(shù)后并發(fā)癥，減輕黃斑水腫，改善視力預(yù)后，臨床上可推廣使用。