早期宮頸癌術(shù)后輔助治療的研究進展

康山

作者單位：050000 石家莊 河北醫(yī)科大學第四醫(yī)院婦產(chǎn)科

宮頸癌是常見的婦科惡性腫瘤之一，病因較明確，可以早期防治。隨著宮頸細胞學篩查的普及，近年來我國早期宮頸癌發(fā)病率上升［1］。早期宮頸癌預后相對較好，生存率可達80%［2］，其中根治性子宮切除術(shù)及根治性放療+同期順鉑化療可治愈80%的早期宮頸癌患者［3］，但部分患者術(shù)后仍會復發(fā)，且復發(fā)患者預后差，治療方式有限。因此，對于存在危險因素的宮頸癌患者術(shù)后應(yīng)給予規(guī)范的輔助治療，以降低復發(fā)率。但目前早期宮頸癌患者術(shù)后輔助治療指征及治療方式仍存爭議。本文對早期宮頸癌術(shù)后危險因素的評估、輔助治療指征及方式進行綜述，以期提高宮頸癌患者生存率，改善預后。

1 存在高危因素早期宮頸癌患者的輔助治療

1.1 高危因素

早期宮頸癌行根治性子宮切除術(shù)后存在1項以上高危因素（淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、宮旁浸潤、陰道切緣陽性）者，均推薦術(shù)后補充盆腔外照射+順鉑同期化療（證據(jù)等級1級）。但是早期宮頸癌行根治性子宮切除術(shù)（要求主骶韌帶緊貼髂血管內(nèi)側(cè)切斷、陰道切除2 cm以上），術(shù)后理論上不存在宮旁浸潤和陰道切緣陽性，這2項高危因素的存在可能與手術(shù)指征把握不嚴格、晚期宮頸癌患者行根治性手術(shù)、手術(shù)切除范圍不足、術(shù)后病理發(fā)現(xiàn)微小宮旁轉(zhuǎn)移病灶等因素有關(guān)。

UNO等［4］研究發(fā)現(xiàn)宮頸癌患者術(shù)后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠處轉(zhuǎn)移風險增加。而有研究報道宮頸癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目越多，預后越差［5］，髂總或腹主動脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可能增加遠處轉(zhuǎn)移風險，但術(shù)后僅存在宮旁浸潤的宮頸癌患者遠處轉(zhuǎn)移風險較低［6］。TRIFILETTI等［7］回顧性分析3 053例存在高危因素宮頸癌患者，將患者分為放化療組與單純放療組，并根據(jù)高危因素進行分層分析，結(jié)果顯示，與單純放療相比，放化療可提高淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移宮頸癌患者的生存率（HR=0.58，P=0.002），但對陰道切緣陽性或?qū)m旁浸潤患者的預后無顯著影響。然而日本婦科腫瘤學會（Japan Society of Gynecologic Oncology，JSGO）推薦的高危因素不包括陰道切緣陽性［8］。據(jù)報道近距離放療可使陰道殘端微小復發(fā)（陰道殘端表面可見異常但未觸及異常）宮頸癌患者的10年生存率超過70%，而盆腔外照射未能顯著提高患者生存率［9］。因此，術(shù)后單純陰道切緣陽性的宮頸癌患者，也可選擇手術(shù)切除陽性陰道切緣。另有研究報道，與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者相比，術(shù)后存在陰道切緣陽性或?qū)m旁浸潤的患者遠處轉(zhuǎn)移風險較低，因此宮旁浸潤和陰道切緣陽性的患者，應(yīng)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者分別制訂輔助治療策略［10］。

1.2 輔助治療的方式

GOG109試驗將268例術(shù)后存在高危因素的FIGOⅠA2-ⅡA期宮頸癌患者隨機分為同步放化療與單純放療組，兩組患者4年無瘤生存率分別為80%和63%，4年生存率分別為81%和71%，同步放化療組患者無瘤生存率（HR=0.49，P=0.003）和生存率（HR=0.51，P=0.007）均顯著提高［11］。證實含順鉑及氟尿嘧啶同步放化療可改善術(shù)后具有高危因素宮頸癌患者的預后，然而此方案嚴重的毒副反應(yīng)限制了其應(yīng)用［12］。目前單純含順鉑同步放化療被廣泛應(yīng)用，但是尚無前瞻性隨機對照試驗證實單純含順鉑同步放化療能提高患者的生存率。此外，順鉑可增加放療敏感性，但是否在同步放化療中更換其他鉑類藥物目前尚存爭議。一項薈萃分析結(jié)果顯示，宮頸癌術(shù)后同步放化療中，以卡鉑代替順鉑降低了放化療療效，但3級以上毒副反應(yīng)較少，因此在順鉑使用受限情況下，可考慮卡鉑作為替代治療［13］。

部分宮頸癌患者因術(shù)后立即放療受限，常選擇序貫放化療作為替代治療，但序貫放化療的療效需進一步研究。SEHOULI等［14］將263例存在高危因素的宮頸癌患者隨機分為序貫放化療組和同步放化療組，結(jié)果顯示兩組生存獲益無明顯差異（5年生存率：85.8%vs 78.9%，P=0.25），但毒副反應(yīng)不同，序貫放化療的骨髓抑制、深靜脈血栓形成和嘔吐發(fā)生率下降。一項回顧性研究顯示手術(shù)與輔助治療間隔時間可能是宮頸癌患者無瘤生存期的獨立影響因素［15］。因此，序貫放化療潛在的這一問題亦需引起重視，即手術(shù)和盆腔放療間隔時間延長可能增加局部復發(fā)風險。

同步放化療+序貫化療能否降低存在高危因素宮頸癌患者的復發(fā)率，目前同樣存在爭議。ZHAO等［16］將146例存在高危因素的宮頸癌患者隨機分為同步放化療組和同步放化療+序貫化療組，研究結(jié)果顯示鞏固化療未能顯著提高患者生存率，但可降低患者遠處轉(zhuǎn)移風險（P=0.048）。目前關(guān)于鞏固化療能否改善存在高危因素宮頸癌患者生存率的GOG0724試驗正在進行，期待這一研究結(jié)果。

2 存在中危因素早期宮頸癌患者的輔助治療

2.1 中危因素

DELGADO等［17］對術(shù)后無高危因素的早期宮頸癌患者進行前瞻性研究，發(fā)現(xiàn)淋巴脈管浸潤（lymphvasular space invasion，LVSI），宮頸間質(zhì)浸潤深度（deep stromal invasion，DSI）、腫瘤大小（tumor size，TS）是宮頸癌復發(fā)的危險因素。有學者認為單個中危因素不會增加宮頸癌復發(fā)危險，但當這些中危因素合并時，復發(fā)風險可增加15%~20%［18］。最近的一項回顧性研究顯示，術(shù)后僅存在LVSI（+）與至少存在2項中危因素（LVSI、DSI、TS）宮頸癌患者的生存結(jié)局相似（5年無瘤生存率分別為87.9%和85.9%~90.2%），因此單純LVSI（+）的宮頸癌患者是否需補充盆腔外照射，有待前瞻性臨床試驗進一步研究［19］。此外，宮頸腫瘤直徑與根治性子宮切除術(shù)后患者復發(fā)及生存密切相關(guān)，但是關(guān)于腫瘤直徑輔助治療標準仍存在爭議。麻醉狀態(tài)下宮頸腫瘤觸診是目前宮頸癌腫瘤直徑測量的標準方法。一般而言，若TS≥2 cm，患者復發(fā)風險增加。但也有研究認為TS≥3 cm與患者復發(fā)風險的相關(guān)性更顯著［18］。

2.2 輔助治療的指征

DELGADO等［17］提出存在中危因素宮頸癌患者輔助治療的經(jīng)典標準：至少存在2項中危因素（LVSI（+）、DSI＞1/3、TS≥2 cm）。SEDLIS 等［20］將 3 項中危因素組合，提出Sedlis標準（表1）。但RYU等［21］報道Sedlis標準的敏感性僅為50%，且評分較復雜，臨床應(yīng)用不便，而經(jīng)典標準預測腫瘤復發(fā)的敏感性比GOG標準高（100%vs 50%），但是該模型特異性較低，且與5%~8%的復發(fā)率相關(guān)，同時因過度治療風險而限制其在臨床上的應(yīng)用。總之，目前關(guān)于存在中危因素早期宮頸癌患者術(shù)后輔助治療指征仍存在爭議，雖然NCCN指南推薦采用Sedlis標準，但不同國家和地區(qū)仍采用不同標準。JSGO［8］推薦存在1項以上中危因素患者即可放療，而歐洲腫瘤內(nèi)科學會（European Society of Medical Oncology，ESMO）［22］則推薦存在中危因素宮頸癌患者術(shù)后不需輔助治療（證據(jù)等級2B）。

上述標準及指南均未分析宮頸腺癌，美國一項流行病學調(diào)查結(jié)果顯示，近20年來宮頸癌整體發(fā)病率下降了54%，但宮頸腺癌發(fā)病率卻上升了32.2%［23］。宮頸腺癌發(fā)病年齡年輕化，以內(nèi)生型多見，發(fā)現(xiàn)時多為晚期，易侵犯宮頸間質(zhì)、血管及淋巴管而較早發(fā)生轉(zhuǎn)移，且對放療敏感性低于宮頸鱗癌，預后較差［24］。RYU 等［18］對2 158例存在中危因素的FIGOⅠB-ⅡA期宮頸癌患者進行回顧性分析，其中宮頸腺癌361例、宮頸腺鱗癌115例，提出“4因素模型”（TS≥3 cm、DSI≥2/3、LVSI、腺癌或腺鱗癌中存在2項以上危險因素），并應(yīng)用GOG標準、經(jīng)典標準、“4因素模型”繪制無瘤生存ROC曲線，曲線下面積分別為0.5967、0.5739、0.6384（P=0.0048），其中“4因素模型”預測復發(fā)的準確性較高,但宮頸腺癌術(shù)后輔助治療指征仍需進一步探索。見表2。

表1 Sedlis標準

表2 中危因素宮頸癌患者的輔助治療標準

2.3 新增的宮頸癌中危因素

2.3.1 腺癌和腺鱗癌 2016年NCCN指南提出宮頸癌中危因素不限于Sedlis標準，腺癌和癌灶接近陰道切緣（close surgical margins，CSM）可能為新增的中危因素［25］。目前我國有學者認為臨床上需區(qū)分腫瘤的組織學類型，宮頸鱗癌患者可按照Sedlis標準，而宮頸腺癌患者應(yīng)按照“4因素模型”［26］。與宮頸鱗癌相比，宮頸非鱗癌患者5年生存率下降10%～20%［27］。此外，宮頸腺癌分子生物學行為與宮頸鱗癌不同［28］，但目前NCCN指南推薦宮頸腺癌治療與宮頸鱗癌相似［3］，因此宮頸腺癌的治療尚需進一步探索。而目前關(guān)于宮頸腺癌和腺鱗癌的預后研究結(jié)果不一致。BAEK等［29］對265例宮頸腺癌和72例宮頸腺鱗癌進行回顧性分析，結(jié)果顯示宮頸腺癌和腺鱗癌的臨床特征及生存預后相似。但NOH等［30］對早期宮頸癌（FIGO分期ⅠB-ⅡA期）的多中心回顧性研究結(jié)果顯示，5年無瘤生存率宮頸鱗癌為83.7%，宮頸腺癌為66.5%，宮頸腺鱗癌為79.6%，三者差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.001），其中宮頸腺鱗癌患者預后狀況介于宮頸腺癌與宮頸鱗癌之間。

2.3.2 癌灶接近陰道切緣 眾所周知，早期宮頸癌根治術(shù)后存在陰道切緣陽性需補充放化療。有研究［31］報道外陰癌手術(shù)切緣與癌灶距離≥8 mm可降低局部復發(fā)風險，但宮頸癌目前CSM定義及其預后意義尚不明確，有待進一步研究。VISWANATHAN等［32］將宮頸癌根治術(shù)后陰道切緣與癌灶距離＜10 mm定義為CSM組，≥10 mm定義為陰道切緣陰性，研究結(jié)果顯示，與陰道切緣陰性相比，CSM組未明顯增加復發(fā)風險，但是單因素分析結(jié)果顯示CSM組隨癌灶與陰道切緣距離接近，患者無瘤生存率下降。ESTAPE等［33］將宮頸癌根治術(shù)后陰道切緣與癌灶距離≤5 mm定義為CSM組，發(fā)現(xiàn)術(shù)后輔助放療可降低復發(fā)率、改善生存率，但因研究樣本量較小，其結(jié)論尚需進一步研究證實。MCCANN等［31］亦將宮頸癌術(shù)后陰道切緣與癌灶距離≤5 mm定義為CSM組，但發(fā)現(xiàn)CSM不是宮頸癌患者復發(fā)的獨立危險因素，其中陰道切緣與癌灶距離≤2 mm將顯著增加復發(fā)風險（HR=3.22，P=0.007）。

2.4 輔助治療方式

早期宮頸癌患者行根治性子宮切除術(shù)后，由于盆腔解剖位置改變、小腸位置下移及粘連、術(shù)后腹痛等原因，術(shù)后盆腔外照射可能伴隨更多的并發(fā)癥，如骨髓抑制、腸梗阻、深靜脈血栓形成等。術(shù)后存在中危因素的宮頸癌患者預后較好，有研究認為中危復發(fā)風險的宮頸癌患者，化療與放療療效相似，化療可作為術(shù)后放療受限宮頸癌患者的替代治療手段［19］，但單純化療療效不明確，仍待進一步研究。GOG92試驗［21］發(fā)現(xiàn)盆腔外照射可顯著降低術(shù)后存在中危因素宮頸癌患者的復發(fā)率，但ROTMAN等［34］對宮頸癌患者隨訪11年后發(fā)現(xiàn)盆腔外照射可延長無瘤生存期，但未明顯提高患者生存率，且伴隨更多的毒副反應(yīng)。盡管如此，NCCN指南仍推薦術(shù)后無高危因素且符合Sedlis標準患者應(yīng)補充盆腔外照射（證據(jù)等級1）±含順鉑同期化療（化療證據(jù)等級 2B）［3］。SUN 等［35］對 1 240例宮頸癌患者進行回顧性分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)同步放化療可提高術(shù)后存在中危因素宮頸癌患者的5年P(guān)FS，且含有脈管瘤栓等2個以上中危因素宮頸癌患者可能受益更大，但這項研究為回顧性研究，結(jié)論有待商榷。目前GOG0263臨床試驗正在進行，該試驗將最終回答存在中危因素的宮頸癌患者術(shù)后同步放化療的療效及毒副反應(yīng)情況，其研究結(jié)果值得期待。表3。

表3 中危因素宮頸癌患者輔助治療的相關(guān)研究

3 小結(jié)

早期宮頸癌行根治性子宮切除術(shù)后需評估其危險因素，從而選擇不同的輔助治療方式，目前盆腔外照射為中危因素宮頸癌患者術(shù)后規(guī)范的輔助治療方式，含順鉑的同步放化療為高危因素宮頸癌患者術(shù)后規(guī)范的輔助治療方式，目前關(guān)于降低存在危險因素宮頸癌患者術(shù)后復發(fā)率的臨床研究在進行中，期待其研究結(jié)果。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是最重要的危險因素，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的宮頸癌患者遠處轉(zhuǎn)移風險增加，但早期宮頸癌術(shù)后理論上不存在宮旁浸潤和陰道切源陽性，其對預后的影響需進一步研究加以評估。存在高危因素的宮頸癌患者術(shù)后應(yīng)給予含順鉑的同步放化療，但同步放化療+鞏固化療能否改善高?；颊哳A后，期待GOG0724試驗結(jié)果。而對于無高危因素的宮頸癌患者，應(yīng)評估是否存在中危因素，目前公認的中危因素包括LVSI、DSI、TS，但隨著宮頸腺癌和腺鱗癌發(fā)病率上升，且兩者預后均較差，因此有學者提出“4因素模型”，并發(fā)現(xiàn)“4因素模型”預測腫瘤復發(fā)的準確性較高，但此研究為回顧性研究，仍需前瞻性臨床試驗進一步證實。此外，盆腔外照射可降低宮頸癌患者復發(fā)率，但可能由于術(shù)后放療相關(guān)不良反應(yīng)，盆腔外照射未能顯著提高患者生存率，同步放化療能否提高患者生存率亦尚需研究證實。