客觀認(rèn)識中藥注射劑

文/梁愛華

近年來，中藥注射劑成為社會廣泛關(guān)注的焦點。相關(guān)監(jiān)管部門陸續(xù)出臺了一系列針對中藥注射劑的監(jiān)管措施，對于杜絕中藥注射劑的臨床不合理用藥和監(jiān)測不良反應(yīng)起到了積極作用。

與此同時，媒體和民眾在中藥注射劑相關(guān)討論中參與度很高，反映了民眾對于藥品安全性的期望和訴求。有些媒體或個人針對問題提出中肯的批評和建設(shè)性的意見，鞭策相關(guān)企業(yè)改進產(chǎn)品質(zhì)量和提升產(chǎn)品安全性，具有積極的意義。然而，也有少數(shù)人對中藥注射劑存在較深的偏見，以錯誤信息誤導(dǎo)民眾。

在此，筆者提供一些基本事實和數(shù)據(jù)，目的并不是為中藥注射劑辯解，而是希望民眾擯棄偏見、客觀認(rèn)識中藥注射劑。

一、用歷史發(fā)展觀看待中藥劑型的發(fā)展

由于傳統(tǒng)用法上，中藥沒有注射劑這一劑型，因此一些觀點認(rèn)為中藥注射劑不是中藥，或缺少科學(xué)依據(jù)。筆者認(rèn)為，這些說法未免牽強。

中藥的任何一種劑型都有一個從無到有的過程，都是我國醫(yī)藥學(xué)家在長期的醫(yī)療實踐中逐步探索研制的。隨著歷史的發(fā)展和醫(yī)家對中藥藥性和疾病本質(zhì)的認(rèn)識，醫(yī)家根據(jù)疾病特點和醫(yī)治需求而逐漸產(chǎn)生了各種各樣的中藥劑型，使得中藥劑型種類逐漸豐富。1972年湖南長沙東郊出土的馬王堆漢墓帛書《養(yǎng)生方》，記載了藥酒的制法和用法，如“取黃蜂駘廿，置一杯醴中，□□日中飲之”。還記載了丸劑，如“冶云母、消松脂等，并以麥?丸之，勿□手，令大如酸棗，□之吞一丸”。《黃帝內(nèi)經(jīng)》記述了丸、散、湯、藥酒、膏等多種劑型的制法和使用，如《靈樞.經(jīng)筋》篇“頰筋有寒則急，引頰移□。有熱則筋弛縱緩不勝收，故僻。治之以馬膏，膏其急者，以白酒和桂，以涂其緩者……”東漢時期《傷寒論》和《金匱要略》中，除了上述劑型外，記載了更多的劑型，如丹劑、糖漿劑、栓劑等。如《傷寒論》記載了用來緩解便秘的蜂蜜栓劑的制法“食蜜七合。上一味，于銅器內(nèi)，微火煎，膏須凝如飴狀，攪之勿令焦著，欲可丸，并手捻作挺，令頭銳，大如指，長二寸許。當(dāng)熱時急作，冷則硬。以內(nèi)谷道中，以手急抱，欲大便時乃去之”。后世，中藥劑型進一步發(fā)展，種類越來越多。

近代，隨著西醫(yī)的出現(xiàn)和發(fā)展，西藥以各種各樣的劑型在臨床上廣泛使用，不同的劑型均有不同的優(yōu)勢。在這個時期，中藥也借鑒西藥劑型發(fā)展出很多新的中藥劑型，如顆粒劑、口服液、片劑、膠囊劑、凝膠劑、滴丸、微丸、超微粉劑、分散片、泡騰片、氣霧劑等。這些劑型的產(chǎn)生豐富了中藥制劑種類，以滿足臨床上的不同需求。與其他中藥新劑型的產(chǎn)生過程一樣，中藥注射劑也是臨床需求與近代科學(xué)技術(shù)發(fā)展相結(jié)合的產(chǎn)物。有些主要活性成分明確的中藥，其口服生物利用度很低，達(dá)不到有效血藥濃度，而采用適當(dāng)?shù)墓に囍瞥勺⑸鋭┖?，可提高生物利用度，提高療效。這與化學(xué)藥和生物藥劑型的發(fā)展規(guī)律一致，后者也并不是發(fā)展之初就采用將化學(xué)物質(zhì)或細(xì)菌發(fā)酵產(chǎn)物注射入血管的給藥方式。

因此，筆者建議用歷史發(fā)展觀看待中藥注射劑的產(chǎn)生和發(fā)展，不能片面地認(rèn)為中藥只能口服和外用，而做成注射劑就不科學(xué)。

當(dāng)然，注射給藥比口服給藥的風(fēng)險高，無論化學(xué)藥、生物藥和中藥都面臨相同問題。中藥注射劑由于其研發(fā)歷時較短，更需要在療效提高的同時，重視伴隨風(fēng)險增加的問題，需要在制劑工藝、質(zhì)量控制和風(fēng)險控制方法上下更大的功夫，采取有效的措施防范風(fēng)險。

中藥的任何一種劑型都有一個從無到有的過程，都是我國醫(yī)藥學(xué)家在長期的醫(yī)療實踐中逐步探索研制的。隨著歷史的發(fā)展和醫(yī)家對中藥藥性和疾病本質(zhì)的認(rèn)識，醫(yī)家根據(jù)疾病特點和醫(yī)治需求而逐漸產(chǎn)生了各種各樣的中藥劑型，使得中藥劑型種類逐漸豐富。

二、中藥注射劑研發(fā)技術(shù)要求不斷提高

與化學(xué)藥明確、有限的化學(xué)成分相比，中藥注射劑中的成分要復(fù)雜得多，為防范風(fēng)險，評估中藥注射劑需要有強有力的技術(shù)措施。因此，我國對中藥注射劑的研制提出了比其他劑型高得多的技術(shù)要求，并且相關(guān)的技術(shù)要求隨著時代的推進不斷提高。

1993年4月，原衛(wèi)生部頒布了《中藥注射劑研制指導(dǎo)原則》（試行），為中藥注射劑的處方、制備工藝、藥理毒理評價等提供了技術(shù)指導(dǎo)原則。1999年11月，原國家藥品監(jiān)督管理局頒布了《中藥注射劑研究的技術(shù)要求》，對中藥注射劑的質(zhì)量提出了更高的技術(shù)要求。2000年4月發(fā)布了《關(guān)于加強中藥注冊管理有關(guān)事宜的通知》，同年8月頒發(fā)了《中藥注射劑指紋圖譜研究的技術(shù)要求（暫行）》，要求中藥注射劑在固定中藥材品種、產(chǎn)地和采收期的前提下，制定中藥材、有效部位或中間體、注射劑的指紋圖譜，以保證中藥注射劑的質(zhì)量穩(wěn)定、可控。2007年12月，原國家食品藥品監(jiān)督管理局頒布了《中藥、天然藥物注射劑基本技術(shù)要求》，對中藥注射劑提出了“689原則”，要求對注射劑總固體中所含成分進行系統(tǒng)的化學(xué)研究；有效成分制成的注射劑，其單一成分的含量應(yīng)不少于90%；多成分制成的注射劑，總固體中結(jié)構(gòu)明確成分的含量應(yīng)不少于60%，所測成分應(yīng)大于總固體量的80%。原料（藥材、飲片、提取物、有效部位等）、中間體、制劑均應(yīng)分別研究建立指紋圖譜，并應(yīng)進行原料、中間體、制劑指紋圖譜的相關(guān)性研究。經(jīng)質(zhì)量研究明確結(jié)構(gòu)的成分，應(yīng)當(dāng)在指紋圖譜中得到體現(xiàn)，一般不低于已明確成分的90%。處方中含有毒性成分的，應(yīng)測定其含量，規(guī)定其含量的上下限。以上技術(shù)要求不僅提高了中藥注射劑研發(fā)的門檻，也為安全性再評價提供了重要依據(jù)。

由于國家統(tǒng)一藥品批準(zhǔn)文號等歷史原因，相當(dāng)一部分中藥注射劑品種已開展的質(zhì)量研究和安全性研究并不充分。隨著國家對中藥注射劑的技術(shù)要求的提升，很多持有老品種的企業(yè)不斷加大科研投入，企業(yè)與高校、科研院所開展合作研究，逐步按照上述技術(shù)要求，對產(chǎn)品的物質(zhì)基礎(chǔ)、藥效以及安全性等進行系統(tǒng)的研究。目前，有不少品種在物質(zhì)基礎(chǔ)方面達(dá)到了前述“689原則”要求，有些品種制定了高于國家要求的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)。此外，很多品種在藥物非臨床研究質(zhì)量管 理 規(guī) 范（Good Laboratory Practice，GLP）條件下完成了安全藥理、急性毒性、長期毒性、遺傳毒性、過敏及溶血性等全面的安全性再評價，并針對生產(chǎn)環(huán)節(jié)建立了更為完善的質(zhì)量控制技術(shù)體系。可以說，經(jīng)過多年努力，中藥注射劑根據(jù)技術(shù)要求不斷改進產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝、質(zhì)量控制方法，產(chǎn)品質(zhì)量得到較大提升，一些研究工作已經(jīng)發(fā)表在國內(nèi)外期刊雜志上。

當(dāng)然，由于中藥注射劑的活性成分較為復(fù)雜，在目前技術(shù)條件下很難完全明確中藥注射劑中的全部成分及其含量，也無法將全部的組分或成分的藥理活性研究透徹。另外，對復(fù)雜體系開展質(zhì)量控制一直是行業(yè)難題。因此，要想做好中藥注射劑很不容易，可以說，做好中藥注射劑是制藥領(lǐng)域的最大挑戰(zhàn)之一。

隨著國家對中藥注射劑的技術(shù)要求的提升，很多持有老品種的企業(yè)不斷加大科研投入，企業(yè)與高校、科研院所開展合作研究，逐步按照上述技術(shù)要求，對產(chǎn)品的物質(zhì)基礎(chǔ)、藥效以及安全性等進行系統(tǒng)的研究。

三、中藥注射劑生產(chǎn)基于復(fù)雜質(zhì)量控制和風(fēng)險管控

中藥注射劑生產(chǎn)是一個復(fù)雜的過程，環(huán)節(jié)繁多，涉及藥材質(zhì)量、藥材加工炮制、藥物制備、配制、滅菌和封裝等，在生產(chǎn)中必須嚴(yán)格執(zhí)行藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理 規(guī) 范（Good Manufacturing Practice，GMP）標(biāo)準(zhǔn)。每個中藥注射劑品種都有國家批準(zhǔn)審核的生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，對藥材、原輔料、內(nèi)包材、中間產(chǎn)品、成品等環(huán)節(jié)都必須執(zhí)行法定標(biāo)準(zhǔn)。

對于中藥注射劑來說，僅僅執(zhí)行法定標(biāo)準(zhǔn)是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的，要想更好地控制質(zhì)量，降低風(fēng)險，需要在法定標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)上，針對企業(yè)產(chǎn)品特點和生產(chǎn)過程，建立更高的內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。例如，一些企業(yè)在國家標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上，進一步提高標(biāo)準(zhǔn)，增加了原輔料、中間體、成品的指紋圖譜控制方法和多成分含量質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)；除進行熱原試驗外，還增加了定量檢測細(xì)菌內(nèi)毒素的控制方法；對尚未納入法定標(biāo)準(zhǔn)的重金屬以及有害元素也建立了相應(yīng)的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)；對大分子物質(zhì)控制建立更高標(biāo)準(zhǔn)等，采用這些方法對產(chǎn)品的內(nèi)在成分、可見異物、重金屬及有害元素、熱原和細(xì)菌內(nèi)毒素等都進行嚴(yán)格控制。一些企業(yè)除了對產(chǎn)品按照《中國藥典》要求進行全面的安全性項目檢測之外，還額外增加了類過敏反應(yīng)檢測項目作為內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，以進一步加強產(chǎn)品安全風(fēng)險控制。

由于中藥注射劑生產(chǎn)過程復(fù)雜，對生產(chǎn)過程中各項工藝參數(shù)的控制至關(guān)重要。為了更嚴(yán)格地控制這些參數(shù)，不少中藥注射劑企業(yè)建立了生產(chǎn)質(zhì)量自動控制系統(tǒng)，大幅度增加質(zhì)量控制點，使得產(chǎn)品的質(zhì)量得到更嚴(yán)格的監(jiān)控。通常，中藥注射劑生產(chǎn)從藥材種植、加工炮制、原料前處理、有效部位活性成分提取、濃縮和純化、制劑調(diào)配、滅菌、封裝等，到最終完成制劑成品多達(dá)幾十道工序，有的產(chǎn)品僅提取工序就設(shè)置約3000個控制點，只有每一步的生產(chǎn)都對應(yīng)有嚴(yán)格的工藝參數(shù)控制、每一項質(zhì)量控制指標(biāo)都通過嚴(yán)格的質(zhì)量檢驗，產(chǎn)品質(zhì)量才能得以控制。由此可見，中藥注射劑的生產(chǎn)并不是一個簡單粗放的過程，而是嚴(yán)格按照GMP要求來生產(chǎn)、并開展質(zhì)量控制的精細(xì)工藝。由于中藥注射劑生產(chǎn)鏈很長，過程復(fù)雜，設(shè)定了大量的質(zhì)量檢驗指標(biāo)，可以說，完成一批中藥注射劑的生產(chǎn)和質(zhì)量檢驗，所花費的人力和物力成本要遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于化學(xué)藥。然而，由于中藥注射劑的特殊性和現(xiàn)階段檢測技術(shù)水平所限，其不良反應(yīng)發(fā)生率仍高于單一組分的化學(xué)藥，企業(yè)決不能滿足于現(xiàn)有的產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。只有持續(xù)改進產(chǎn)品質(zhì)量，不斷提高質(zhì)量控制水平，才能夠進一步降低藥品風(fēng)險。

四、進一步提升中藥注射劑臨床研究證據(jù)的數(shù)量和質(zhì)量

由于質(zhì)疑中藥注射劑的有效性和安全性，少數(shù)人持全面盤定中藥注射劑的觀點。中藥注射劑并非沒有臨床證據(jù)，通過檢索國內(nèi)外期刊數(shù)據(jù)庫，可以查到大量的中藥注射劑臨床研究報道。

從臨床文獻(xiàn)來看，有的中藥注射劑品種在病毒感染性疾病治療中顯示出優(yōu)勢，如喜炎平注射液對小兒手足口病有較好的療效，結(jié)果發(fā)表在Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine期刊上，其治療手足口病的作用機制研究結(jié)果發(fā)表在Phytotherapy Research期刊上。參附注射液對復(fù)蘇后心功能障礙具有較好的保護作用，研究結(jié)果發(fā)表在Shock雜志上等。由此可見，中藥注射劑的臨床療效證據(jù)正在逐步增加。

當(dāng)然，從總體來看，雖然有大量中藥注射劑臨床研究報道，但高質(zhì)量的臨床研究論文仍然較少。為了提供更強有力的療效證據(jù)，中藥注射劑尚需進一步加強高質(zhì)量的臨床研究。

五、持續(xù)關(guān)注中藥注射劑不良反應(yīng)情況

縱覽國家藥品監(jiān)管部門歷年發(fā)布的《藥品不良反應(yīng)監(jiān)測年度報告》，其總體情況類似，在此僅以2017年度為例，提供簡要概況。2017年，國家不良反應(yīng)監(jiān)測中心總共收到不良反應(yīng)/事件報告157.1萬例次，其中化學(xué)藥占82.8%，中藥占16.1%。收到嚴(yán)重不良反應(yīng)/事件16.1萬例次，其中化學(xué)藥占87.8%，中藥占10.6%。無論是化學(xué)藥還是中藥，注射劑的不良反應(yīng)占比均高于其他劑型。在化學(xué)藥不良反應(yīng)報告的總數(shù)中，注射劑占比為66.7%；在中藥不良反應(yīng)報告總數(shù)中，注射劑占比為54.6%。

從以上同類劑型的數(shù)據(jù)來看，中藥注射劑的不良反應(yīng)占比與化學(xué)藥注射劑的不良反應(yīng)占比并沒有顯著區(qū)別。但是，就中藥整體而言，由于中藥注射劑的不良反應(yīng)報告占了中藥總體不良反應(yīng)報告的一半以上，因此，中藥注射劑的不良反應(yīng)也必須引起充分的重視。建議相關(guān)部門不能因噎廢食，對中藥注射劑一禁了之。應(yīng)該找準(zhǔn)問題所在，針對問題采取合理的措施。

六、加強中藥注射劑合理使用

中藥注射劑的不良反應(yīng)不一定是大分子引起的。制備環(huán)節(jié)，中藥注射劑多采用適當(dāng)?shù)某恋砘蚱渌幚砉に囈匀コ鞍踪|(zhì)、鞣質(zhì)、樹脂等大分子物質(zhì)。同時，在中藥注射劑生產(chǎn)環(huán)節(jié)企業(yè)普遍采用超濾技術(shù)以去除大分子物質(zhì)。此外出廠前，質(zhì)量檢測部門還依據(jù)《中國藥典》（2015版）方法進行大分子物質(zhì)和其他相關(guān)物質(zhì)檢驗。如果大分子物質(zhì)檢驗呈現(xiàn)陽性結(jié)果，則產(chǎn)品不合格，不允許出廠。經(jīng)過以上環(huán)節(jié)技術(shù)處理以及嚴(yán)格按照相關(guān)檢驗標(biāo)準(zhǔn)檢驗合格的產(chǎn)品，大分子物質(zhì)殘留能夠得到較好控制，因此，大分子引起中藥注射劑不良反應(yīng)的可能性較低。

中藥注射劑的不合理使用也可能帶來不良反應(yīng)，包括非必要性靜脈用藥、非對癥用藥以及聯(lián)合用藥等，此外，隨意調(diào)快輸液速度也會增加不良反應(yīng)風(fēng)險。因此，加強合理用藥應(yīng)該是防范中藥注射劑不良反應(yīng)的重要一環(huán)。

由于中藥注射劑的成分相對復(fù)雜，并非所有成分的藥理活性都完全明確，不能排除有個別成分在某些特殊情況下（如輸液濃度過高、速度過快、超適應(yīng)證、聯(lián)合用藥、病人為超敏體質(zhì)等）可能引起不良反應(yīng)。臨床觀察發(fā)現(xiàn)，中藥注射劑不良反應(yīng)尤其是嚴(yán)重不良反應(yīng)多出現(xiàn)在基層醫(yī)院，這可能與基層醫(yī)院對中藥注射劑適應(yīng)證的把握不嚴(yán)、用藥相對不規(guī)范有一定關(guān)系。

多年來，筆者所在團隊就中藥注射劑的超敏反應(yīng)特點、產(chǎn)生原因及其機制進行了研究。雖然中藥注射劑的超敏反應(yīng)癥狀與I型變態(tài)反應(yīng)類似，但是研究發(fā)現(xiàn)，多數(shù)中藥注射劑的超敏反應(yīng)并不是真正的I型變態(tài)反應(yīng)，而主要是類過敏反應(yīng)。類過敏反應(yīng)與I型變態(tài)反應(yīng)機制不同，后者是IgE抗體介導(dǎo)的反應(yīng)，因此首次用藥不會出現(xiàn)過敏癥狀，必須是再次用藥才會出現(xiàn)臨床癥狀，且一般認(rèn)為I型變態(tài)反應(yīng)與用藥劑量無關(guān)。然而，動物實驗發(fā)現(xiàn)，中藥注射劑如果產(chǎn)生過敏樣反應(yīng)，往往在第一次注射就可產(chǎn)生，這一表現(xiàn)顯然與I型過敏反應(yīng)的發(fā)生過程不符，因此研究判斷是類過敏反應(yīng)。研究還發(fā)現(xiàn)，注射劑的類過敏反應(yīng)與藥物濃度、注射速度等有關(guān)。因此，在臨床用藥過程中，應(yīng)避免使用較高的藥物濃度（例如為了縮短輸液時間而采用較少的稀釋溶液）或隨意加快滴注速度（例如有的患者希望快點輸完而調(diào)快輸液速度）。此外，有的患者屬于過敏體質(zhì)，容易對藥物產(chǎn)生過敏，這類患者在使用中藥注射劑時應(yīng)該謹(jǐn)慎。

七、中藥注射劑的使用也需辨證用藥

無論是中醫(yī)還是西醫(yī)，都需要在仔細(xì)辨別疾病特點和患者全身狀況的基礎(chǔ)上，有針對性地確定治療方案和選擇藥物，實際上是辨證論治，只不過中醫(yī)與西醫(yī)采用的方法和思路不同而已。

中藥注射劑來源于中藥單方或復(fù)方制劑，其效應(yīng)取決于中藥注射劑內(nèi)在成分。中藥注射劑在制備過程中一般采取適當(dāng)?shù)拇胧┤コ说鞍踪|(zhì)、鞣質(zhì)、樹脂等大分子物質(zhì)以及主要雜質(zhì)，但保留了主要的活性成分（盡管并不是所有保留在注射劑中的成分都是活性成分），中藥注射劑仍然可體現(xiàn)出原方的主要藥性，因此，在臨床使用時需要辨證論治，應(yīng)避免不合理使用。每一種中藥注射劑均有其特定的功能主治或適應(yīng)證范圍，應(yīng)該嚴(yán)格按照適應(yīng)證范圍使用，不可隨意擴大適用范圍。

總之，保障人民安全用藥是制藥企業(yè)和醫(yī)藥工作者的責(zé)任。從企業(yè)來說，應(yīng)該加強基礎(chǔ)研究，持續(xù)改進產(chǎn)品質(zhì)量，建立更為完善的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和風(fēng)險防控技術(shù)體系，提升產(chǎn)品的安全性。作為廣大群眾，應(yīng)當(dāng)以科學(xué)理性的態(tài)度看待中藥注射劑，不應(yīng)盲目相信一些未經(jīng)證實的偽科學(xué)傳言。隨著科學(xué)的發(fā)展和藥監(jiān)部門對中藥注射劑監(jiān)管的不斷加強，中藥注射劑的安全性將逐步提高。對于醫(yī)務(wù)工作者而言，應(yīng)當(dāng)加強對中藥注射劑的學(xué)習(xí)，了解其特性，掌握正確的用法用量和配伍禁忌，學(xué)會辯證、合理使用中藥注射劑。