瘀血內(nèi)結(jié)型胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤伴肝轉(zhuǎn)移G3確診1例

馮 徐 郭 卉

天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院肝膽科，天津市 300193

1 病例資料

患者男性，65歲，主因“食欲不振1個(gè)月，發(fā)現(xiàn)肝占位1周”于2018年1月8日收入我科。入院時(shí)神情，精神欠佳，食欲減退，進(jìn)食量少，體倦乏力，偶感肝區(qū)不適，間斷心慌憋氣，大便干，隔日1行，小便黃，舌暗，可見(jiàn)瘀斑，脈細(xì)澀。既往高血壓、冠心病、房顫、腦梗死病史，于1年前行冠脈支架置入術(shù)，長(zhǎng)期口服抗凝藥；戒煙多年，飲酒40余年，平均半斤/d，否認(rèn)工業(yè)毒物、放射性物質(zhì)接觸史。查體：生命征平穩(wěn)，全身皮膚黏膜未見(jiàn)黃染、出血點(diǎn)及瘀斑，未見(jiàn)肝掌及蜘蛛痣，全身淺表淋巴結(jié)未及腫大，腹平軟，全腹未及明顯壓痛、反跳痛及肌緊張，肝區(qū)叩擊痛陽(yáng)性，近1個(gè)月體重下降5kg。中醫(yī)診斷：積聚病—瘀血內(nèi)結(jié)證，西醫(yī)診斷：肝占位性質(zhì)待查、酒精性肝病、高血壓、冠心病、心律失常、陳舊性腦梗死。入院后完善相關(guān)檢查，肝功能：ALB 31.1g/L，ALT 108U/L，AST 67U/L，GGT 164U/L，TBIL 20.11μmol/L，病毒性肝炎、HIV、梅毒均陰性，肝病相關(guān)免疫抗體、免疫球蛋白均正常，考慮肝功能異常與酒精性肝病可能性大。圍繞肝占位行上腹彩超及全腹CT檢查，皆無(wú)法明確診斷，腫瘤全項(xiàng)示鐵蛋白：305μg/L，余正常，鐵蛋白是機(jī)體內(nèi)一種貯存鐵的可溶組織蛋白，升高原因主要為來(lái)源增加或存在清除障礙，常見(jiàn)于急慢性肝損傷、炎癥、肝癌等疾病，該患者數(shù)值稍高，可因肝細(xì)胞損害壞死而異常，無(wú)特異性。進(jìn)一步查上腹增強(qiáng)CT示：肝右葉Ⅵ～Ⅶ段見(jiàn)類(lèi)圓形不均勻低密度腫塊影，于增強(qiáng)各期呈中度程度“蜂窩狀”強(qiáng)化，強(qiáng)化程度稍低于正常肝實(shí)質(zhì)，強(qiáng)化程度下降較慢，期內(nèi)較低密度區(qū)于增強(qiáng)各期未見(jiàn)強(qiáng)化，病灶大致范圍約9.8cm×8.2cm×10cm，印象：肝臟右葉低密度灶(首先考慮肝膿腫可能性大，不完全腫瘤性病變)。肝占位病變有惡性與良性之分，良性可見(jiàn)于肝囊腫、肝膿腫、肝包蟲(chóng)病等囊性占位以及肝血管瘤、結(jié)節(jié)增生、肝結(jié)核等實(shí)性占位；惡性又有原發(fā)與繼發(fā)的區(qū)別，該患者能診斷肝膿腫嗎？肝膿腫屬于感染類(lèi)疾病，多由細(xì)菌通過(guò)各種途徑侵襲肝臟而形成病灶，該患者血象、PCL、GM試驗(yàn)均正常，風(fēng)濕四項(xiàng)血沉稍增高，發(fā)病至今體溫均正常，不符合肝膿腫臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，為盡快明確病變性質(zhì)，及時(shí)制定針對(duì)性治療方案，建議患者行肝穿檢查，病理示惡性腫瘤，結(jié)合免疫組化(圖1)，考慮為神經(jīng)內(nèi)分泌來(lái)源，免疫組化：Syn(+)，CK7(+)，CK19(+)，AFP(-)，GPC-3(-)，Hep Par1(-)，CD56(-)，CgA(-)，CD34(+)，Ki-67熱點(diǎn)區(qū)>20%(+)。告知家屬病理結(jié)果，建議PET-CT，示：胰腺占位。最后診斷：胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤伴肝轉(zhuǎn)移(NET，G3)。

1∶10 CK7

1∶10 SYN

注：CK7(+)、Syn(+) Masson染色。

2 討論

胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤( Pancreatic neuroendocrine tumors，PNETs)是源于胰腺的一種肽能神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，占所有胰腺腫瘤的1%～2%[1]，發(fā)病率較低，以前一度認(rèn)為是一種罕見(jiàn)病，調(diào)查發(fā)現(xiàn)其發(fā)病率在多個(gè)國(guó)家及地區(qū)呈逐步上升趨勢(shì)。據(jù)流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)，PNETs發(fā)病率從1973年的每10萬(wàn)人中發(fā)病率為0.17增長(zhǎng)到2007年的每10萬(wàn)人中發(fā)病率0.47[2]。目前，PNETs的發(fā)病原因及其機(jī)制尚未十分清楚，可能與一些基因如CD10、CD44等的異常表達(dá)有關(guān)[3-4]，另有研究顯示，某些抑癌基因局部甲基化水平的異常增加，在PNETs的發(fā)生和發(fā)展過(guò)程中也發(fā)揮了一定的作用[5]。臨床上根據(jù)有無(wú)分泌激素功能分為功能性和無(wú)功能性，功能性PNETs因激素分泌誘發(fā)臨床表現(xiàn)往往可以早期診斷，而無(wú)功能性因缺乏臨床表現(xiàn)，診斷時(shí)多已有轉(zhuǎn)移，其中肝轉(zhuǎn)移最常見(jiàn)，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是影響病人預(yù)后的重要因素。2010年WHO根據(jù)Ki-67增殖指數(shù)和核分裂象將PNETs進(jìn)行分類(lèi)[6]：(1)低度惡化G1級(jí)，核分裂象<2個(gè)/10HPF，Ki-67增殖指數(shù)≤3%；(2)中度惡化G2級(jí)，核分裂象為2～20個(gè)/10個(gè)HPF或Ki-67增殖指數(shù)為3%～20%；(3)小細(xì)胞或大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌，高度惡化G3級(jí)，核分裂象>20個(gè)/10HPF或Ki-67>20%；(4)混合腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌，同時(shí)含有腺管樣上皮或神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞，均具惡性潛能，各自在腫瘤中所占比例>30%。Ki-67代表PNETs的細(xì)胞增長(zhǎng)狀態(tài)，對(duì)PNETs的治療及預(yù)后有一定的臨床意義[7]。中醫(yī)診斷屬于積聚病—瘀血內(nèi)結(jié)證，積聚病名，首載《靈樞·五變》篇，其曰“善變腸中積聚者.......皮膚薄而不澤，肉不堅(jiān)而淖澤，如此則腸胃惡，惡則邪氣留之，積聚乃生”?！妒?jì)總錄》云：“瘤之為義，留滯而不去也，氣血流行，不失其常，則形體和平，無(wú)或余贅，及郁結(jié)奎塞，則乘虛投隙，瘤所以生”?！夺t(yī)林改錯(cuò)》云：“肚腹結(jié)塊者，必有形之血”。肝體陰而用陽(yáng)，肝以氣為用屬陽(yáng)，以血為本屬陰，其病理必然與瘀血有關(guān)，肝主疏泄，肝傷氣機(jī)郁滯，致血液運(yùn)行不暢，瘀血阻滯，不通則痛，舌象可見(jiàn)瘀斑，脈細(xì)澀。

PNETs發(fā)病隱匿，病程緩慢，癥狀復(fù)雜多樣，彩超、CT、MRI、DSR、實(shí)驗(yàn)室檢查等作為現(xiàn)在的常規(guī)手段，缺乏特異性診斷方式，極易造成誤診和漏診，有研究報(bào)道[8]CT的靈敏度為62%～83%，特異性為83%～100%，影像學(xué)特征往往隨著腫瘤的增大而典型，而常用的腫瘤標(biāo)志物大多處于正常水平，作為神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物的嗜鉻蛋白A(Chromogranin A，CgA)和神經(jīng)元特異性烯醇化酶(Neuron specific enolase，NSE)有時(shí)也會(huì)因?yàn)楦文I功能衰竭和慢性胃炎的患者使用質(zhì)子泵抑制劑而增高，這對(duì)PNETs的診斷帶來(lái)了極大的不便。因此，把如此錯(cuò)綜復(fù)雜的疾病僅僅歸結(jié)于單一的診斷是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不足的。PNETs罕見(jiàn)，但此病例思路清晰，診斷迅速明確，為患者后期的治療取得了時(shí)間和精準(zhǔn)治療的優(yōu)勢(shì)，作此報(bào)道，希望更多的人了解該病，相信隨著對(duì)PNETs的深入研究，希望在不久的將來(lái)能提供更多準(zhǔn)確診斷以及有效治療的方法，為廣大患者謀福祉。