CYP2C19基因多態(tài)性檢測(cè)在氯吡格雷預(yù)防缺血性腦卒中復(fù)發(fā)中的應(yīng)用

衣 琳，邱 實(shí)

(吉化集團(tuán)公司總醫(yī)院 1.老年病科；2.腫瘤科，吉林 吉林132021)

急性缺血性腦卒中(AIS)，又稱為急性腦梗死，是我國最常見的卒中類型，占我國腦卒中的69.6%-70.8%[1]。AIS具有高患病率、高病死率和高復(fù)發(fā)率的特點(diǎn)。我國AIS人群龐大，卒中復(fù)發(fā)率仍高于全球平均水平。中國腦卒中防治數(shù)據(jù)顯示，高達(dá)40%的門診卒中患者是復(fù)發(fā)人群。復(fù)發(fā)性卒中具有高致殘率、高死亡率的特點(diǎn)，復(fù)發(fā)性卒中患者的死亡率是未出現(xiàn)過二次卒中患者的2.67倍，卒中復(fù)發(fā)使致殘或死亡風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)于未復(fù)發(fā)者增加約9.4倍[2]。因此，腦卒中的二級(jí)預(yù)防具有十分重要的理論與臨床意義。

抗血小板藥物是缺血性卒中二級(jí)預(yù)防的基礎(chǔ)藥物之一，包括氯吡格雷、阿司匹林等[3]。氯吡格雷為無活性藥物，在體內(nèi)經(jīng)CYP2C19酶代謝成活性產(chǎn)物，進(jìn)而發(fā)揮其生物學(xué)功能。CYP2C19編碼基因突變，可導(dǎo)致該酶活性降低，進(jìn)而影響氯吡格雷的體內(nèi)代謝。因此，通過檢測(cè)CYP2C19基因多態(tài)性進(jìn)而指導(dǎo)臨床缺血性卒中患者二級(jí)預(yù)防的藥物選擇，具有十分重要的意義。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2017年4月-2018年4月就診于我院非心源性缺血性腦卒中行CYP2C19基因檢測(cè)的108例患者作為觀察組，同時(shí)選取2016年4月-2017年4月未行CYP2C19基因檢測(cè)的92例患者作為對(duì)照組。記錄患者年齡、性別、既往史、吸煙史、合并癥等。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18歲；②性別不限；③急性缺血性腦卒中經(jīng)影像學(xué)檢查(頭部CT或MRI)證實(shí)，符合《中國缺血性腦卒中診療指南(2014)》；④接受抗血小板治療作為腦卒中二級(jí)預(yù)防。排除標(biāo)準(zhǔn)：①年齡<18歲；②心源性腦梗死；③出血性腦梗死；④嚴(yán)重的肝腎功不全。本研究得到吉化集團(tuán)公司總醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)并征得患者知情同意。

1.2 CYP2C19基因檢測(cè)

使用EDTA抗凝管采集外周血2 ml，采用紅細(xì)胞裂解液裂解紅細(xì)胞獲得白細(xì)胞，提取基因組DNA。采用人CYP2C19基因分型檢測(cè)試劑盒進(jìn)行CYP2C19基因分型檢測(cè)(蘇州曠遠(yuǎn)生物)。具體操作參照試劑盒說明書。CYP2C19基因多態(tài)性檢測(cè)結(jié)果包括以下6種：CYP2C19*1/*1、CYP2C19*1/*2、CYP2C19*1/*3、CYP2C19*2/*2、CYP2C19*2/*3與CYP2C19*3/*3。其中野生型CYP2C19*1/*1為快代謝型，雜合突變型CYP2C19*1/*2、CYP2C19*1/*3為中間代謝型，純合突變CYP2C19*2/*2、CYP2C19*2/*3與CYP2C19*3/*3為慢代謝型。

1.3 CYP2C19基因多態(tài)性指導(dǎo)的腦卒中二級(jí)預(yù)防

觀察組患者根據(jù)CYP2C19基因檢測(cè)結(jié)果調(diào)整預(yù)防方案：快代謝型采用標(biāo)準(zhǔn)劑量氯吡格雷預(yù)防，75 mg每日1次口服；中間代謝型采用氯吡格雷(75 mg每日次1次)聯(lián)合阿司匹林(100 mg每日1次)或阿司匹林預(yù)防；慢代謝型采用阿司匹林(100 mg每日1次)或阿司匹林聯(lián)合西洛他唑(100 mg每日1次)預(yù)防。本研究對(duì)照組患者經(jīng)驗(yàn)性采用氯吡格雷和/或阿司匹林預(yù)防。對(duì)于合并冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、糖尿病及高血壓病的患者給予相應(yīng)的對(duì)癥治療。

1.4 觀察指標(biāo)及隨訪

患者自開始治療后隨訪1年，每3個(gè)月隨訪1次。觀察指標(biāo)包括：腦卒中復(fù)發(fā)情況、復(fù)發(fā)后致殘情況及出血事件的發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 17.0軟件包處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料組間比較采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料組間比較采用卡方檢驗(yàn)或Fisher精確概率法。P<0.05認(rèn)為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者一般資料

本研究共納入200例患者，其中男性112例，女性88例，年齡范圍59-80歲，平均年齡(71±5.8)歲。其中合并高血壓病58例(29.0%)，糖尿病72例(36.0%)，高血脂15例(7.5%)，吸煙17例(8.5%)。根據(jù)CYP2C19基因型檢測(cè)結(jié)果，觀察組患者中快代謝型(EM)42例(38.9%)，中間代謝型(IM)44例(40.7%)，慢代謝型(OM)22例(20.4%)。觀察組與對(duì)照組患者一般資料比較無顯著性差別，詳見表1。

表1 觀察組與對(duì)照組一般資料比較

2.2 兩組患者卒中復(fù)發(fā)及致殘情況

200例缺血性腦卒中患者中，發(fā)生卒中復(fù)發(fā)共62例，無復(fù)發(fā)138例，復(fù)發(fā)率31.0%。觀察組復(fù)發(fā)20例，復(fù)發(fā)率為18.5%，對(duì)照組復(fù)發(fā)42例，復(fù)發(fā)率為45.7%，兩組比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差別(χ2=17.10，P<0.001)?？傮w致殘48例，未致殘14例，復(fù)發(fā)患者的致殘率為77.4%。觀察組致殘15例，復(fù)發(fā)致殘率為75.0%，對(duì)照組致殘33例，復(fù)發(fā)致殘率為78.6%，兩組比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差別(χ2=0.099，P=0.753)。

2.3 兩組患者出血事件比較

兩組患者在治療期間無腦出血與蛛網(wǎng)膜下腔出血發(fā)生。觀察組消化道出血5例，對(duì)照組為3例，差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(4.90%對(duì)3.26%，F(xiàn)isher精確概率法，P=0.728)。

3 討論

AIS是神經(jīng)系統(tǒng)的常見疾病之一，也是一種需要長期管理的疾病，給患者、家庭乃至整個(gè)社會(huì)帶來巨大的疾病與經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。AIS復(fù)發(fā)率高、致殘風(fēng)險(xiǎn)大。因此，預(yù)防卒中復(fù)發(fā)顯得極為重要?？寡“逅幬锸侨毖宰渲卸?jí)預(yù)防必不可少的基石，也是到目前為止研究證據(jù)最多、最充分的一類藥物，包括氯吡格雷、阿司匹林、西洛他唑等。

氯吡格雷屬于噻吩吡啶類衍生物，不可逆地抑制血小板二磷酸腺苷ADP受體，從另一條通路來抑制血小板聚集[4]。氯吡格雷可有效抑制血小板粘附聚集，防止血小板血栓的形成，減少卒中復(fù)發(fā)。國內(nèi)外腦血管病防治指南均將氯吡格雷作為預(yù)防卒中再發(fā)的推薦藥物之一[3,5-6]。2014年中國缺血性卒中二級(jí)預(yù)防指南中指出：與阿司匹林相比，氯吡格雷在預(yù)防血管性事件發(fā)生方面優(yōu)于阿司匹林。對(duì)既往發(fā)生過腦卒中患者，其效果可能更加明顯[7]。

CYP2C19酶在氯吡格雷代謝中發(fā)揮至關(guān)重要的作用，其多態(tài)性可作為指導(dǎo)藥物治療的重要參考。曾濤等對(duì)CYP2C19基因多態(tài)性與氯吡格雷對(duì)缺血性腦卒中二級(jí)預(yù)防作用的關(guān)系進(jìn)行研究[8]。在139例規(guī)律服用氯吡格雷的患者中，29例(20.9%)出現(xiàn)卒中復(fù)發(fā)。中間代謝型和慢代謝型患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較快代謝型明顯升高，比值比分別為3.05(95%可信區(qū)間為1.11-8.43，P=0.025)和9.17(95%可信區(qū)間為2.39-35.16,P=0.001)[8]。多因素Logistic回歸分析提示攜帶1個(gè)功能缺失等位基因是卒中復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[8]。北京大學(xué)人民醫(yī)院任曉蕾等通過聯(lián)合檢測(cè)CYP2C19、ABCB1與PON1基因進(jìn)而指導(dǎo)氯吡格雷個(gè)體化用藥，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，既能達(dá)到腦卒中二級(jí)預(yù)防的目的，又能減少醫(yī)療資源浪費(fèi)[9]。本研究比較了基于CYP2C19基因多態(tài)性檢測(cè)調(diào)整腦卒中二級(jí)預(yù)防方案與未調(diào)整預(yù)防方案兩組患者的療效。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：與對(duì)照組相比，調(diào)整預(yù)防方案的觀察組患者腦卒中再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)明顯減少。本研究還發(fā)現(xiàn)，兩組患者在出血性事件發(fā)生方面無明顯區(qū)別。