IVIM雙指數(shù)及拉伸指數(shù)模型評(píng)估宮頸癌放化療療效的價(jià)值

武小鵬， 吳慧， 高陽， 郭冬玲

宮頸癌是女性生殖系統(tǒng)的常見惡性腫瘤之一，我國每年新增病例10余萬，并逐年上升，且趨于年輕化[1]。早期宮頸癌一般行手術(shù)切除治療，中晚期宮頸癌行放療為主、化療為輔的綜合治療，以達(dá)到縮小腫塊體積、降低腫瘤分期的目的。同步放化療是當(dāng)前中晚期宮頸癌(≥Ⅱb期)的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。而早期監(jiān)測、評(píng)估放化療療效也是臨床關(guān)注的重點(diǎn)[2-3]。

目前評(píng)估放化療療效主要依據(jù)腫瘤大小變化程度，但因腫瘤微環(huán)境的不同，對(duì)放化療的敏感耐受程度不一，故形態(tài)的改變明顯晚于內(nèi)部微結(jié)構(gòu)及功能的變化[4]。磁共振擴(kuò)散加權(quán)成像能觀察腫瘤內(nèi)部微環(huán)境在放化療中的變化，體素內(nèi)不相干運(yùn)動(dòng)成像(intravoxel incoherent motion，IVIM)可無創(chuàng)定量分析人體組織在病理生理狀態(tài)下的水分子擴(kuò)散及灌注情況[5]。本研究的旨在通過IVIM雙指數(shù)、拉伸指數(shù)模型各參數(shù)的變化監(jiān)測宮頸癌水分子擴(kuò)散及灌注情況，探索IVIM雙指數(shù)、拉伸模型參數(shù)在宮頸癌放化療療效評(píng)估中的應(yīng)用價(jià)值。

材料與方法

1.一般資料

納入2017年10月-2018年2月在本院接受診治的宮頸癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)活檢證實(shí)為宮頸癌患者；②尚未做過任何治療；③擬在本院行放化療。放療采用局部外照射療法，總劑量為50 Gy，2 Gy/d，5～6次/周。放療過程中接受4～6周以順鉑為主的同步化療，每周劑量40 mg/m2；④能接受磁共振隨訪復(fù)查(治療前及治療后1個(gè)月)。共納入30例患者，年齡44～74歲，中位年齡為58歲。本研究得到醫(yī)院倫理委員會(huì)認(rèn)可，所有患者簽定知情同意書。

2.檢查方法

患者放化療前后兩次MR檢查掃描序列及參數(shù)完全相同。MRI檢查均采用GE Discovery MR750 3.0T MR儀進(jìn)行掃描，采用腹部線圈。仰臥位，足先進(jìn)，自由呼吸。行盆腔常規(guī)MRI、IVIM-MRI掃描。常規(guī)掃描序列：橫軸面T2WI快速恢復(fù)自旋回波(FRFSE)壓脂，TR 3367 ms，TE 168 ms，ETL 16，矩陣320×320，激勵(lì)次數(shù)2；橫軸面T1WI FSE，TR 537 ms，TE minfull, ETL 3，矩陣320×320，激勵(lì)次數(shù)1；橫軸面DWI，TR 2400 ms，TE minimum，矩陣320×100，上述序列層厚均為5 mm，層間距均為2 mm。矢狀面T2WI壓脂，TR 9025 ms，TE 131 ms，ETL 32，矩陣 240×240；矢狀面T2WI不壓脂，TR 3467 ms，TE 89.4 ms，視野240×240，層厚5 mm，層間距0.5 mm，激勵(lì)次數(shù)2。橫軸面IVIM(b值分別為10、25、50、75、100、150、200、500、800、1000、1500、2000 s/mm2，激勵(lì)次數(shù)1～10)TR 5000 ms，TE minimum，矩陣320×320，層厚5 mm，層間距2 mm，掃描時(shí)間13 min。

3.IVIM定量參數(shù)的計(jì)算

將IVIM參數(shù)傳至GE Advantage Workstation 4.6工作站上，通過MADC軟件分別得出宮頸癌的IVIM參數(shù)值。雙指數(shù)模型參數(shù)計(jì)算基于Sb/S0=f×exp(-b×D*)+(1-f)×exp(-b×D)，其中D為真擴(kuò)散系數(shù)，代表真正水分子擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)；D*為偽擴(kuò)散系數(shù)，與組織毛細(xì)血管灌注相關(guān)；f為灌注分?jǐn)?shù)，代表快速擴(kuò)散系數(shù)所占比例。拉伸指數(shù)模型參數(shù)計(jì)算基于Sb/S0=exp[- (b×DDC)α]，DDC為水分子分布擴(kuò)散系數(shù)，可認(rèn)為DDC是按水分子的容積分?jǐn)?shù)加權(quán)后各個(gè)ADC的連續(xù)分布的復(fù)合參數(shù)，α反映體素內(nèi)水分?jǐn)U散的異質(zhì)性，為無量綱參數(shù)。將放化療前、放化療后1個(gè)月的圖像分成兩組，具體測量步驟如下：參照常規(guī)T1WI、T2WI橫軸面圖像，在IVIM、DWI顯示宮頸癌病灶的最大截面及其上下兩個(gè)層面沿病灶邊緣內(nèi)側(cè)勾畫興趣區(qū)，避開囊變壞死區(qū)，ROI選擇為120 mm2，分別測得每一個(gè)ROI的D、D*、f、DDC及α值，全部層面腫瘤的IVIM參數(shù)均值作為病灶的最終值。

4.療效評(píng)估

腫瘤消退率=(治療前腫瘤面積-治療后腫瘤面積)/治療前腫瘤面積×100%。依據(jù)RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)，將療效分為4種：完全緩解，腫瘤病灶消失；部分緩解，腫瘤病灶縮小30%；疾病穩(wěn)定，介于兩者之間；疾病進(jìn)展，腫瘤病灶增大超過25%。

5.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

所有數(shù)據(jù)采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行處理，宮頸癌的定量參數(shù)D、D*、f、DDC及α值近似服從正態(tài)分布，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差來表示。獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)、校正t檢驗(yàn)分析不同療效組放化療前IVIM不同模型參數(shù)的差異(方差齊時(shí)用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，方差不齊時(shí)用校正t檢驗(yàn))；配對(duì)t檢驗(yàn)分析放化療前與放化療后腫瘤面積和IVIM不同模型參數(shù)的差異，Pearson 相關(guān)性分析IVIM不同模型各參數(shù)間相關(guān)性，并比較各參數(shù)放化療前與放化療后的差異。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

宮頸癌患者放化療1個(gè)月后，由兩位高年資醫(yī)師進(jìn)行閱片，發(fā)現(xiàn)放化療后腫瘤病灶在矢狀面T2WI、橫軸面T2WI、DWI上呈低信號(hào)，未見明顯團(tuán)塊狀軟組織信號(hào)，增強(qiáng)掃描腫瘤病灶未見強(qiáng)化。將所有病例依據(jù)RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)，18例歸為完全緩解組，12例歸為部分緩解組。部分病例放化療后在矢狀面T2WI，橫軸面T2WI、DWI呈點(diǎn)片狀軟組織信號(hào)，增強(qiáng)掃描序列腫瘤病灶明顯不均勻強(qiáng)化。完全緩解組放化療前的D、f、DDC值比部分緩解組小，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，兩組其他參數(shù)D*、α值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。宮頸癌患者的D、f、DDC值在放化療后逐漸升高，而腫瘤標(biāo)記物SCC-Ag、腫瘤面積在放化療后明顯減低，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而D*、α值放化療前后差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表2)。宮頸癌患者放化療前后D與DDC值呈正相關(guān)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。放化療后的D*與DDC值、f與DDC值呈正相關(guān)，D*與α值呈負(fù)相關(guān)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表3、4)。宮頸癌放化療前的DWI圖像可見宮頸團(tuán)塊狀高信號(hào)腫塊影，放化療后腫塊面積明顯減小，D、D*、f、DDC、α參數(shù)變化見圖1～2。

圖1 48歲，宮頸癌Ⅳ期。a) DWI圖，高信號(hào)區(qū)域?yàn)閷m頸癌病灶，面積65mm×40mm； b) IVIM雙指數(shù)參數(shù)D偽彩圖，D值為0.642×10-3mm2/s； c) 雙指數(shù)參數(shù)D*偽彩圖，D*為9.59×10-3mm2/s； d) 雙指數(shù)參數(shù)f偽彩圖，f值為18.8%； e) 拉伸指數(shù)DDC參數(shù)圖，DDC值為0.84×10-3mm2/s； f) 拉伸指數(shù)α參數(shù)圖，α值為0.775。 圖2 放化療1個(gè)月后復(fù)查。a) DWI圖示腫瘤面積減小，面積降至28mm×20mm； b) IVIM雙指數(shù)參數(shù)D偽彩圖，D值為0.777×10-3mm2/s； c) 雙指數(shù)參數(shù)D*偽彩圖，D*為39.8×10-3mm2/s； d) 雙指數(shù)參數(shù)f偽彩圖，f值為36.3%； e) 拉伸指數(shù)DDC參數(shù)圖，DDC值為2.2×10-3mm2/s； f) 拉伸指數(shù)α參數(shù)圖，α值為0.486。

討 論

基于目前越來越認(rèn)同人體組織水分子運(yùn)動(dòng)符合非高斯彌散，1986年，Le Bihan等提出了IVIM理論[6]，其雙指數(shù)模型將人體內(nèi)無規(guī)則運(yùn)動(dòng)理想化的分為灌注相關(guān)快彌散和水分子運(yùn)動(dòng)慢彌散。Bennett等[7]提出了拉伸指數(shù)模型，是一種表觀擴(kuò)散衰減特征的新擬合方法，反體素內(nèi)ADC值反映連續(xù)分布情況。本研究聯(lián)合運(yùn)用雙指數(shù)模型、拉伸指數(shù)模型動(dòng)態(tài)監(jiān)測宮頸癌患者在放化療前后的各參數(shù)的變化情況，評(píng)估宮頸癌放化療的療效。

表3 宮頸癌患者放化療前后IVIM不同模型各參數(shù)間的相關(guān)性

表4 宮頸癌患者放化療前后IVIM不同模型各參數(shù)間的相關(guān)性

表1 完全緩解組與部分緩解組放化療前IVIM不同模型各參數(shù)

表2 放化療前后不同模型各參數(shù)

完全緩解組患者放化療前的D、DDC、f值低于部分緩解組，放化療前D、f、DDC低，療效好，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。D、DDC值低，表明放療前完全緩解組的腫瘤細(xì)胞較部分緩解組的多，結(jié)構(gòu)破壞相對(duì)嚴(yán)重，排列紊亂，水分子自由擴(kuò)散受限明顯；f值低，表明完全緩解組血流灌注低，腫瘤細(xì)胞血供相對(duì)弱,反映完全緩解組病變惡性程度較部分緩解組高，病變內(nèi)組織分化程度低[8-9]，對(duì)放化療敏感，故完全緩解組放化療效果較部分緩解組好。

本研究中放化療前D、DDC值均較低[10]，是因?yàn)閷m頸癌組織中腫瘤細(xì)胞較多，局部密度增高，結(jié)構(gòu)破壞，細(xì)胞排列紊亂，細(xì)胞外間隙小，水分子擴(kuò)散受限明顯。而放化療后D、DDC值升高，可能是因?yàn)橹委熀蟛糠帜[瘤細(xì)胞被滅火，細(xì)胞數(shù)目減少，密度減低，細(xì)胞外間隙增加，水分子擴(kuò)散增加。雖然放化療后D、DDC值均增加，且D與DDC值之間的有較高的正相關(guān)性，但DDC值均高于D值。因?yàn)椴≡罱M織內(nèi)存在囊變壞死區(qū)，而囊變壞死的擴(kuò)散性明顯較好，故擬合的DDC值較高。雙指數(shù)模型在低b值(<200 s/mm2)時(shí)，微循環(huán)灌注對(duì)MR信號(hào)衰減影響大。而D值的計(jì)算是選取高b值(b>200 s/mm2),而此時(shí)，微循環(huán)灌注對(duì)MR信號(hào)沒有影響，反映組織的純擴(kuò)散信息，因而病變組織的ADC值大于D值，而DDC值是連續(xù)性ADC值的擬合，故DDC值高于D值。說明治療過程中D、DDC值的變化可觀測放化療療效。D值更能準(zhǔn)確反映腫瘤內(nèi)水分子擴(kuò)散信息[11-12]。f值反映毛細(xì)血管微循環(huán)灌注情況。宮頸癌腫瘤組織放化療后，f值明顯升高，表明放化療后腫瘤組織局部充血水腫，伴有不同程度的炎性細(xì)胞增生，可促進(jìn)腫瘤內(nèi)部新生毛細(xì)血管增多，且新生血管內(nèi)皮細(xì)胞多不成熟，血管通透性增加，局部血流灌注量豐富。因放化療后局部組織灌注豐富，改善并提高了腫瘤組織的血液供應(yīng)及含氧狀態(tài)，f值可以作為監(jiān)測放化療療效的潛在指標(biāo)[13]。

本研究顯示，宮頸癌組織放化療前后D與DDC呈明顯正相關(guān)，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，均反映水分子的擴(kuò)散情況。放化療后D*與DDC，D*與α，f與DDC之間均具有較高的相關(guān)性，且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。表明放化療對(duì)于宮頸癌組織腫瘤細(xì)胞的滅火，能夠改善局部微循環(huán)、水分子擴(kuò)散情況。而D*值在放化療后明顯增加，但在放化療前后差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能因?yàn)镈*值穩(wěn)定性較差，受心跳周期影響，故臨床應(yīng)用受限[14]。DDC與α值呈顯著負(fù)相關(guān)，但放化療前后均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這與孟楠等[15]和馬婉玲等[16]的研究一致，α值反映組織內(nèi)水分子擴(kuò)散異質(zhì)性。本研究中，宮頸癌的α值低于鄰近正常組織，放化療后α值明顯降低，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因腫瘤組織中腫瘤細(xì)胞增生，新生血管不規(guī)則扭曲，組織內(nèi)水分子擴(kuò)散速率不一，其異質(zhì)性增高，α值降低。且腫瘤細(xì)胞對(duì)放化療的耐受程度不同，放化療對(duì)腫瘤組織內(nèi)部細(xì)胞的篩選作用，使不耐受的腫瘤細(xì)胞死亡，而具備放化療抵抗的腫瘤細(xì)胞則繼續(xù)增殖，但其過程比較緩慢復(fù)雜，故內(nèi)部微環(huán)境相對(duì)復(fù)雜，異質(zhì)性增高，α值減低[17]。

本研究的局限性：首先，樣本量相對(duì)較少，有待后續(xù)增大樣本量驗(yàn)證初步結(jié)果；其次，IVIM的b值選擇是否最優(yōu)化，尚未有明確定論。

IVIM可以動(dòng)態(tài)檢測宮頸癌放化療過程中的細(xì)微變化，DDC、D值均可評(píng)估宮頸癌患者放化療療效，但D值更能反映腫瘤組織的水分子擴(kuò)散情況，f值可作為療效評(píng)估的潛在指標(biāo)。