共生微生物會引發(fā)自身免疫性疾病嗎？

編譯 聞心

由常駐菌及其宿主產(chǎn)生的分子可能都向免疫細(xì)胞發(fā)出信號，進(jìn)而使其攻擊人體自身的組織。

20世紀(jì)80年代中期，當(dāng)免疫學(xué)家雷切爾·卡斯皮（Rachel Caspi）開始研究一種名為自身免疫性葡萄膜炎的炎癥性眼病時，她將在患病哺乳動物視網(wǎng)膜中發(fā)現(xiàn)的蛋白質(zhì)注射給小鼠，以引發(fā)小鼠患上這種疾病：將感光細(xì)胞間維生素A類結(jié)合蛋白（IRBP）和一種免疫刺激化合物一起注射到小鼠的血液中，小鼠自身的T細(xì)胞會攻擊眼睛，最終導(dǎo)致了炎癥，組織損傷，最終失明。卡斯皮需要一個更好的模型來研究人類葡萄膜炎，她希望在這個模型中，IRBP特異性T細(xì)胞會自發(fā)地攻擊視網(wǎng)膜，而不需要任何外源性免疫刺激。

十年前，在馬里蘭州貝塞斯達(dá)的國立眼科研究所，卡斯皮和研究團(tuán)隊研發(fā)了一種新的葡萄膜炎的基因小鼠模型：人為地使小鼠產(chǎn)生大量與IRBP結(jié)合的T細(xì)胞，而不需要加入佐劑。這一模型發(fā)病時，和人體發(fā)病過程一樣——這些T細(xì)胞進(jìn)入小鼠的眼睛，視網(wǎng)膜發(fā)炎。

這個模型使卡斯皮能夠探索關(guān)于自身免疫性葡萄膜炎的疑問：T細(xì)胞被一種蛋白質(zhì)激活，而這種蛋白質(zhì)卻只有視網(wǎng)膜細(xì)胞和松果體才能產(chǎn)生——而它們通常與免疫系統(tǒng)幾乎沒有互動。眼睛細(xì)胞甚至?xí)尫懦鲎柚筎細(xì)胞進(jìn)入的分子，只有處于激活狀態(tài)的T細(xì)胞才能進(jìn)入免疫特權(quán)器官。但在小鼠模型中，眼外及松果體外并沒有可以激活T細(xì)胞的IRBP。

卡斯皮推斷，T細(xì)胞可能是在身體其他部位遇到類似IRBP。但她知道光有蛋白質(zhì)是不夠的，T細(xì)胞還需要第二個信號才能切換到攻擊模式。她說：“我們認(rèn)為T細(xì)胞不僅需要抗原信號，而且還需要免疫學(xué)家的小秘密——佐劑——細(xì)菌提供的先天危險信號?！?/p>

和大多數(shù)免疫學(xué)家一樣，卡斯皮也意識到一種現(xiàn)象，即病原體可以通過產(chǎn)生與宿主細(xì)胞相似的抗原來觸發(fā)自身免疫性攻擊，同時提供激活免疫細(xì)胞所需的炎癥信號。這一過程被稱為分子擬態(tài)（曾是感染發(fā)生時的專門研究內(nèi)容），可導(dǎo)致自身抗體或?qū)λ拗髯陨斫M織做出反應(yīng)的抗體的濃度在血液中暫時升高。對大多數(shù)人來說，這一過程是無害的，但在某些情況下，例如，對具有遺傳易感性的人來說，這可能會導(dǎo)致疾病。分子擬態(tài)現(xiàn)已成為一種確切的機制，通過這種機制，感染可導(dǎo)致某些自身免疫性疾病，如風(fēng)濕熱。

自身免疫性疾病中的共生擬態(tài)

最近的研究表明，從免疫細(xì)胞的角度來看，來自微生物群的抗原可能看起來像人體組織自身的蛋白質(zhì)，因此可能引發(fā)自身免疫反應(yīng)。在幾項研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)，攻擊人體的B細(xì)胞和T細(xì)胞與人體蛋白結(jié)合，也與由共生細(xì)菌產(chǎn)生的類似蛋白結(jié)合

來自口腔、皮膚和腸道的共生細(xì)菌產(chǎn)生人體蛋白Ro60的同源體。其中一些細(xì)菌的Ro60激活了狼瘡患者血液中的T細(xì)胞。狼瘡患者的Ro60特異性抗體也與細(xì)菌Ro60結(jié)合，這表明共生細(xì)菌可能參與自身免疫性疾病進(jìn)展時激活B細(xì)胞產(chǎn)生抗體的過程

從幾例多發(fā)性硬化癥患者腦脊液中分離出的T細(xì)胞對人類的和細(xì)菌的鳥苷二磷酸巖藻糖合酶都有反應(yīng)。研究人員認(rèn)為，產(chǎn)生這種蛋白質(zhì)的腸道細(xì)菌有可能激活T細(xì)胞，進(jìn)而攻擊中樞神經(jīng)系統(tǒng)

從類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的血液和滑液中分離出的兩種蛋白與幾種共生腸道細(xì)菌蛋白具有序列同源性?；颊唧w內(nèi)的抗體和T細(xì)胞對人類的和細(xì)菌的縮氨酸都有反應(yīng)，而健康對照組則沒有

卡斯皮想知道她的實驗小鼠身上是否也發(fā)生了類似的事情，但這些小鼠從未接觸過傳染性病原體。她說：“我們首先想到的是，在一個健康的個體身上，你在哪里能發(fā)現(xiàn)大量的細(xì)菌？對了，就是腸道?！?/p>

針對一組有自身免疫性傾向的小鼠，在它們出生前和出生后，研究團(tuán)隊通過兩次注射混合抗生素達(dá)到盡可能徹底消除它們體內(nèi)腸道微生物群的目的。果然，與未接受注射的小鼠相比，接受注射的小鼠患葡萄膜炎的可能性更小，而未接受注射的小鼠一般在4星期左右就會患上葡萄膜炎；而且接受抗生素注射的小鼠即使患病時，癥狀也不那么嚴(yán)重。這表明，腸道中的一些微生物激活了IRBP特異性T細(xì)胞，從而引發(fā)疾病。

微生物群和自身免疫之間存在關(guān)聯(lián)并非新鮮事。眾所周知，患有各種自身免疫性疾病的患者體內(nèi)的腸道微生物群落發(fā)生了改變。將多發(fā)性硬化癥（MS）患者的排泄物成分注射到易于發(fā)生自身免疫性疾病的實驗室小鼠體內(nèi)，可在小鼠體內(nèi)誘發(fā)疾病癥狀。相反地，抗生素治療或在無菌環(huán)境中居住，可以治療、治愈或預(yù)防這些嚙齒動物發(fā)生自身免疫性疾病。其中一些自身免疫-微生物群的關(guān)聯(lián)被認(rèn)為是來自共生細(xì)菌的化學(xué)信號，這些信號可以觸發(fā)T細(xì)胞進(jìn)入發(fā)炎處。直到最近幾年，研究人員才開始思考是否腸道細(xì)菌和人類共享的抗原引發(fā)了疾病。

卡斯皮表示，盡管已有幾十年的時間，人們對生活在人體表和人體內(nèi)的微生物生態(tài)系統(tǒng)的了解日益加深，但對分子擬態(tài)概念的關(guān)注很少?？ㄋ蛊ず屯聜冇?015年發(fā)表的研究結(jié)果指出：“這是我們第一次證明看起來相似的抗原可能來自我們自己的腸道菌群，且我們無法與之隔離。”

卡斯皮仍在尋找確鑿的證據(jù)，證明共生擬態(tài)導(dǎo)致她的實驗小鼠發(fā)展出自身免疫性葡萄膜炎。她的研究團(tuán)隊正試圖找出哪些細(xì)菌抗原協(xié)助了IRBP反應(yīng)性T細(xì)胞，以及這些細(xì)胞是如何被調(diào)控從而攻擊眼睛的。自從她開啟這個項目以來，這個想法得到了其他幾個研究團(tuán)隊的支持。過去幾年，研究人員將共生微生物與自身免疫性疾病聯(lián)系在一起，包括多發(fā)性硬化癥、狼瘡、青光眼、1型糖尿病和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，這表明細(xì)菌抗原可以激活人類免疫細(xì)胞去攻擊人體內(nèi)自身組織。

耶魯大學(xué)免疫學(xué)家馬丁·克里格爾（Martin Kriegel）認(rèn)為，最近的研究表明，與病原體一樣，共生微生物會導(dǎo)致免疫系統(tǒng)與宿主組織發(fā)生交叉反應(yīng)。他表示，現(xiàn)在的挑戰(zhàn)在于弄清楚在什么情況下，分子擬態(tài)會導(dǎo)致自身免疫性疾病。

誘導(dǎo)轉(zhuǎn)變

最早證明人類細(xì)胞產(chǎn)生的分子與細(xì)菌產(chǎn)生的分子之間的相似性——病原性或共生性——會導(dǎo)致自身免疫性疾病，包括風(fēng)濕熱（如關(guān)節(jié)炎、心力衰竭），以及神經(jīng)系統(tǒng)疾病。早在20世紀(jì)50年代，研究人員就懷疑感染A組鏈球菌可能會以某種方式觸發(fā)人類免疫細(xì)胞攻擊心臟組織。直到1962年，這一關(guān)聯(lián)才得到確認(rèn)，當(dāng)時哈佛大學(xué)的兩名研究人員梅爾文·卡普蘭（Melvin Kaplan）和瑪麗·梅耶塞利安（Mary Meyeserian）對一名11歲男孩的心臟進(jìn)行了研究。這名男孩死于鏈球菌感染引發(fā)的風(fēng)濕熱。他們在他的心臟中發(fā)現(xiàn)了免疫細(xì)胞和抗體沉積。他們還用鏈球菌細(xì)胞壁對兔子進(jìn)行了免疫，發(fā)現(xiàn)了兔子血液中的某些東西——后來被證明是抗體——與人類心臟組織發(fā)生反應(yīng)。

隨后在小鼠和人類身上進(jìn)行的研究顯示，在感染A組鏈球菌時，B細(xì)胞會產(chǎn)生抗體，與細(xì)菌表面的一個糖基結(jié)合，標(biāo)記出要消滅的微生物。同樣的糖基也存在于心臟、皮膚和大腦的蛋白質(zhì)中，這意味著被激活的免疫細(xì)胞也會攻擊這些組織。與此同時，攜帶識別糖基受體的T細(xì)胞會增殖，并與抗體一起引發(fā)炎癥，從而損害心臟，引起神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。免疫系統(tǒng)對感染的反應(yīng)變成了對自身的毀滅性攻擊。

自那以后，這種擬態(tài)被認(rèn)為是引發(fā)多種自身免疫性疾病的可能因素。例如，有充分證據(jù)表明，神經(jīng)細(xì)胞的細(xì)胞膜成分與空腸彎曲菌的細(xì)胞膜成分的相似之處是神經(jīng)自身免疫性疾病格林-巴利綜合征的一個重要原因。另一個確定的例子是多發(fā)性硬化癥和艾巴氏病毒之間的聯(lián)系。攻擊多發(fā)性硬化癥患者髓磷脂的T細(xì)胞也能識別出艾巴氏病毒抗原，攜帶該病毒被認(rèn)為是導(dǎo)致這種疾病的一個危險因素。

卡斯皮表示，鑒于感染性病原體與宿主自身免疫性疾病之間的聯(lián)系越來越多，我們很自然地將共生菌視為擬態(tài)源。微生物制造的蛋白質(zhì)和哺乳動物制造的蛋白質(zhì)之間的分子相似性非常普遍。一項研究報告稱，人類與至少一種細(xì)菌共享超過99%的少于8個氨基酸的多肽。

2016年，耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)師、免疫學(xué)家李文及同事們發(fā)現(xiàn)，基因易發(fā)1型糖尿病的小鼠腸道微生物群組成發(fā)生了重大變化。研究人員比對了一種胰腺蛋白的序列，這種蛋白名為胰島特異性葡萄糖-6磷酸酶催化亞基相關(guān)蛋白，簡稱IGRP，已知IGRP能激活那些1型糖尿病小鼠和人的T細(xì)胞攻擊胰腺，與細(xì)菌蛋白質(zhì)的數(shù)據(jù)庫對比后，確定了3種共生細(xì)菌擬態(tài)。當(dāng)研究人員將受到IGRP擬態(tài)刺激的T細(xì)胞注射到有患病傾向的小鼠體內(nèi)時，小鼠尿液中的葡萄糖水平開始升高，這表明，相比正常情況，它們將更早患上糖尿病。給小鼠喂食一種能產(chǎn)生IGRP擬態(tài)的細(xì)菌，同樣可以使小鼠更早患上糖尿病。這項研究首次證明，一種模仿哺乳動物肽的共生體可以直接激活導(dǎo)致1型糖尿病的T細(xì)胞。

可能與人類共生擬態(tài)有關(guān)的疾病正在迅速增加。2018年3月，克里格爾的團(tuán)隊發(fā)表的證據(jù)表明，共生擬態(tài)可能在狼瘡中發(fā)揮作用。狼瘡是一種免疫系統(tǒng)攻擊多種器官的疾病，包括皮膚和腎臟。研究人員發(fā)現(xiàn)，針對一種名為Ro60的人類蛋白的抗體是導(dǎo)致狼瘡的一個風(fēng)險因素，可能在患者確診前數(shù)年就存在于血液中。研究人員尋找共生細(xì)菌產(chǎn)生的具有相似結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)。正如所預(yù)料的那樣，研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)了由健康個體和狼瘡患者的腸道、口腔和皮膚微生物群中的細(xì)菌產(chǎn)生的類似人類Ro60的蛋白質(zhì)。然而，只有狼瘡患者攜帶針對Ro60的抗體和T細(xì)胞。研究人員從患者身上分離出Ro60特異性T細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)這些細(xì)胞與由腸道共生多形擬桿菌和口腔及皮膚共生丙酸丙酸桿菌產(chǎn)生的Ro60模擬物結(jié)合并發(fā)生反應(yīng)。Ro60特異性抗體還能與人類蛋白和細(xì)菌模擬物結(jié)合?？死锔駹柋硎?，這至少表明，共生細(xì)菌有可能激活體內(nèi)Ro60特異性B細(xì)胞和T細(xì)胞。

在未發(fā)表的研究中，克里格爾的團(tuán)隊還觀察到，對自身免疫性疾病抗磷脂綜合征相關(guān)抗原的特異性T細(xì)胞和B細(xì)胞與腸道中發(fā)現(xiàn)的細(xì)菌抗原發(fā)生交叉反應(yīng)。在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的研究中，波士頓大學(xué)和哈佛大學(xué)的一組研究人員報告了來自幾種不同共生細(xì)菌的肽序列和在患者發(fā)炎關(guān)節(jié)的體液中發(fā)現(xiàn)的兩種抗原的重疊。在實驗中，這些細(xì)菌肽激活了大約一半患者的T細(xì)胞，但沒有激活健康個體的T細(xì)胞。

免疫平衡

即使共生細(xì)菌確實會引發(fā)我們自身的免疫攻擊，研究人員也一致認(rèn)為，消除微生物群并不是治療自身免疫性疾病的方法。常駐細(xì)菌對免疫系統(tǒng)至關(guān)重要，在某些情況下，它們負(fù)責(zé)抑制潛在的破壞性免疫反應(yīng)?？ㄋ蛊ふf：“沒有共生細(xì)菌的情況比有共生細(xì)菌的情況要糟糕得多。”

最近的一項研究甚至發(fā)現(xiàn)，細(xì)菌擬態(tài)可以在共生的免疫抑制活動中發(fā)揮作用。由幾種腸道微生物組成的抗原看起來像胰腺蛋白IGRP，并激活細(xì)胞毒性IGRP特異性T細(xì)胞的一個子集。這些T細(xì)胞進(jìn)入腸道，殺死其他已知會引起腸道炎癥的免疫細(xì)胞，從而保護(hù)小鼠免受結(jié)腸炎的侵襲。

克里格爾表示，對于自身免疫性疾病風(fēng)險較高或處于疾病早期階段的患者來說，清除某些微生物可能是一個值得考慮的策略。他說：“從理論上來說，選擇這些病人，確定交叉反應(yīng)的觸發(fā)因素并設(shè)法將其去除，是可行的。最困難的是如何去除它們?！彼硎荆瑢τ诶钳徎颊邅碚f，或許可以使用局部抗生素去除皮膚微生物群中Ro60模擬物的來源。

卡斯皮對已經(jīng)在進(jìn)行中的以共生細(xì)菌治療疾病的方法持懷疑態(tài)度。她說：“很多都是誘導(dǎo)效應(yīng)。共生細(xì)菌會引發(fā)自身免疫攻擊，這并不意味著通過消除誘導(dǎo)效應(yīng)就可以阻止它?！笨ㄋ蛊そㄗh以益生菌的形式添加細(xì)菌，而不是去除體內(nèi)的細(xì)菌，她說：“通過使用適當(dāng)?shù)囊嫔?，我們?nèi)匀挥锌赡苡绊懠膊〉陌l(fā)展?！?/p>

蘇黎世大學(xué)的免疫學(xué)家米雷婭·拉莫斯（Mireia Sospedra Ramos）表示，已有一些證據(jù)表明，改變腸道微生物組合可能對多發(fā)性硬化癥患者有益。她指出，有研究表明，服用益生菌可以減少炎癥的標(biāo)志物和該疾病的一些癥狀。她補充說，同樣的共生細(xì)菌可能不會對所有患者都有益，因為人們攜帶著對不同抗原有不同反應(yīng)的免疫細(xì)胞。

卡斯皮表示，簡單地根除或改變單一種類的細(xì)菌不太可能解決問題?！拔矣X得我們很難從分子模擬方面的發(fā)現(xiàn)中直接得出治療方法。我們可能需要調(diào)用其他方法來恢復(fù)免疫平衡，而不是試圖消除最初導(dǎo)致免疫平衡的因素?！?/p>

有證據(jù)表明，共生抗原模擬物可以提供使免疫細(xì)胞進(jìn)入免疫特權(quán)部位（如眼睛和中樞神經(jīng)系統(tǒng)）所需的刺激。最近，米雷婭·拉莫斯從一位多發(fā)性硬化癥患者的腦脊液和腦部病變中分離出T細(xì)胞，這些細(xì)胞對鳥苷二磷酸巖藻糖合酶有反應(yīng)。這種酶參與細(xì)胞表面蛋白生成，介導(dǎo)人體內(nèi)各細(xì)胞之間的相互作用，尤其是在大腦和腸道中。結(jié)果表明，鳥苷二磷酸巖藻糖合酶也可以由幾種共生細(xì)菌產(chǎn)生。

拉莫斯及其同事發(fā)現(xiàn)，在研究中，大約40%多發(fā)性硬化癥患者的腦脊液中含有的T細(xì)胞，對人類的鳥苷二磷酸巖藻糖合酶有反應(yīng)。研究人員發(fā)現(xiàn)，在他們測試的7名患者中，有4名患者的T細(xì)胞與兩種細(xì)菌制造的酶反應(yīng)強烈，這兩種細(xì)菌在多發(fā)性硬化癥患者的腸道中含量過高。她表示，腸道中細(xì)菌鳥苷二磷酸巖藻糖合酶的激活，有可能使T細(xì)胞穿過中樞神經(jīng)血管周圍的細(xì)胞防御系統(tǒng)，即血腦屏障。拉莫斯假設(shè)：“為了跨越血腦屏障，這些T細(xì)胞應(yīng)該是在大腦外部被激活?？赡苁且驗槟c道中的T細(xì)胞可以識別細(xì)菌中的這種蛋白質(zhì)，然后，由于某些我們尚未了解的原因，可以遷移到大腦中，穿過血腦屏障。在大腦中，識別人體產(chǎn)生的這個酶。”

盡管共生細(xì)菌能夠產(chǎn)生慢性自身免疫性疾病的觀點仍然是推測，但像這樣的實驗使克里格爾相信，共生擬態(tài)與自身免疫疾病之間的聯(lián)系是真實存在的。他說：“總的來說，我認(rèn)為交叉反應(yīng)的發(fā)生毫無疑問會導(dǎo)致疾病。只是很難確切地證明?！?/p>

第二信號

在無菌小鼠身上培養(yǎng)能夠產(chǎn)生模仿自身抗原蛋白的細(xì)菌，肯定會增加小鼠罹患自身免疫疾病的風(fēng)險，從而暗示一種因果關(guān)系的存在，但通常情況下，細(xì)菌或其抗原本身的存在并不足以導(dǎo)致疾病。正如20世紀(jì)80年代卡斯皮不得不在小鼠模型中使用她的“小秘密”——佐劑觸發(fā)小鼠患上葡萄膜炎，克里格爾的團(tuán)隊除了喂給小鼠一種細(xì)菌用來產(chǎn)生Ro60模擬蛋白，也同樣不得不使用佐劑，以引發(fā)小鼠的腎臟炎癥——狼瘡的核心癥狀。

這可能是因為免疫系統(tǒng)還有很多預(yù)防自身免疫的措施。一個主要的免疫控制是T細(xì)胞需要通過至少兩種不同的受體進(jìn)行刺激才能發(fā)動攻擊。麻省理工學(xué)院的免疫學(xué)家陳建柱說：“通常，為了激活原始T細(xì)胞，身體需要兩個信號——抗原和共刺激。”他的研究團(tuán)隊最近在青光眼小鼠模型中發(fā)現(xiàn)了共生擬態(tài)的作用。最常見的情況是，T細(xì)胞從被稱為抗原遞呈細(xì)胞（APCs）的免疫細(xì)胞中獲得共刺激，APCs是損傷或感染的第一反應(yīng)者。這些細(xì)胞消耗和處理受損的細(xì)胞成分或細(xì)菌抗原等物質(zhì)，感知環(huán)境，并在必要時給予T細(xì)胞攻擊的許可。

在腸道中，APCs通常做相反的事情，提供信號告訴T細(xì)胞容忍共生微生物。在這個過程中，一定有什么東西出了問題，使得共生模仿物能夠驅(qū)動自身免疫?？死锔駹栒f：“你可以想象，一旦基因關(guān)聯(lián)錯誤，致病反應(yīng)來得有多快！”

經(jīng)歷過自身免疫疾病和沒有經(jīng)歷過自身免疫疾病的人之間的區(qū)別可能與某些微生物的存在數(shù)量有關(guān)，但也在于人們的免疫系統(tǒng)如何處理這些微生物攜帶的交叉反應(yīng)抗原?？死锔駹栒f：“任何疾病都是多因素的。你有錯誤的基因加上錯誤的細(xì)菌，那么你很容易患病?！?/p>

卡斯皮正試圖在她的葡萄膜炎小鼠模型中找出該配方的成分。除了確定IRBP的細(xì)菌模擬物外，她的團(tuán)隊還在研究代謝物和其他由共生細(xì)菌組成的分子，這些共生細(xì)菌可能參與引導(dǎo)IRBP反應(yīng)性T細(xì)胞向促炎表型發(fā)展的過程。她說：“這是一個非常復(fù)雜的體系。有一些反應(yīng)甚至發(fā)生對抗作用，但分析時需要綜合考慮，最終決定機體是否患上疾病?！?/p>

模擬物

由幾種共生細(xì)菌產(chǎn)生的蛋白質(zhì)與人體蛋白有著共同的肽序列或結(jié)構(gòu)，人體的這些蛋白恰與自身免疫T細(xì)胞和B細(xì)胞結(jié)合。在實驗中，這些細(xì)菌模擬物可以激活從自身免疫性疾病患者身上收集的致病免疫細(xì)胞，并誘導(dǎo)或加速小鼠的病情發(fā)展。這使得研究人員認(rèn)為，由腸道細(xì)菌產(chǎn)生的抗原模擬物能夠以某種方式激活免疫細(xì)胞，然后這些免疫細(xì)胞進(jìn)入并攻擊目標(biāo)組織，從而導(dǎo)致自身免疫性疾病。

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