血尿酸與2型糖尿病患者頸動脈粥樣硬化關(guān)系的Meta分析

李鈺萍，鄧新玲，陳 楠，廖秋云，龐翠軍，黃濟華

(1.廣西醫(yī)科大學，南寧 530021； 2.廣西醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，南寧 530007)

糖尿病是一種慢性終身性疾病，已成為影響全中國甚至全球居民健康的主要慢性非傳染性疾病之一，其患病率呈逐年上升的趨勢。有研究顯示，在中國成年人中糖尿病與重大心血管疾病的風險顯著增加有關(guān)，造成沉重的疾病負擔[1]。糖尿病常造成血管病變及脂質(zhì)代謝紊亂，從而進一步引起動脈粥樣硬化甚至腦梗死的發(fā)生。糖尿病并發(fā)腦梗死患者的預后較差，復發(fā)率也較高[2]，而頸動脈粥樣硬化是糖尿病并發(fā)腦梗死發(fā)生的主要危險因素之一。有研究顯示頸動脈粥樣硬化與腦梗死的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)[3]。血尿酸是人體內(nèi)嘌呤核苷代謝的主要產(chǎn)物，隨著人們生活、經(jīng)濟水平的提高和飲食結(jié)構(gòu)的改變，特別是富含蛋白質(zhì)(如海鮮等)和嘌呤的食物攝入增加，人群中高尿酸血癥發(fā)生率逐年升高。有研究顯示血尿酸水平是頸動脈粥樣硬化的獨立危險因素[4-5]，而高尿酸血癥與2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者大血管病變的發(fā)生、發(fā)展同樣具有一定的相關(guān)性[6]。目前血尿酸與T2DM患者頸動脈粥樣硬化關(guān)系的循證醫(yī)學研究較少見報道，因此，本研究擬對國內(nèi)外公開發(fā)表的有關(guān)血尿酸與T2DM患者頸動脈粥樣硬化關(guān)系的研究文獻進行Meta分析，綜合評價兩者間的關(guān)系，從而為T2DM的防治過程及預防糖尿病血管病變的發(fā)生、發(fā)展提供科學依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 文獻檢索策略 以“血尿酸”“糖尿病”與“動脈粥樣硬化”為主要檢索詞在中國學術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)、維普、萬方數(shù)據(jù)庫進行組合檢索；以“serum uric acid”或“SUA”與“diabetes”與“atherosclerosis”及其所有同義詞進行組合檢索PubMed外文數(shù)據(jù)庫，收集自建庫以來至2018年9月國內(nèi)外公開發(fā)表的有關(guān)血尿酸與T2DM患者頸動脈粥樣硬化之間關(guān)系的研究文獻。

1.2 文獻納入與排除標準 納入標準：①文獻研究類型應為病例對照研究；②提供病例來源；③文獻提供原始數(shù)據(jù)有樣本量、血尿酸均數(shù)和標準差；④ T2DM診斷標準符合WHO診斷標準；⑤均采用彩色多普勒檢查頸動脈內(nèi)中膜厚度(carotid intima-media thickness,CIMT)，頸動脈粥樣硬化組診斷標準CIMT≥1.0 mm或CIMT≥0.9 mm。排除標準：①綜述、病例分析類文獻；②未查到全文的文獻；③未提供與本研究相關(guān)數(shù)據(jù)的文獻；④動物研究；⑤研究對象有痛風、代謝綜合征、肝腎功能不全等疾病；⑥質(zhì)量差，報道信息少的文獻；⑦重復發(fā)表的文獻。

1.3 數(shù)據(jù)提取與文獻質(zhì)量評價 由兩名研究者獨立并詳細地閱讀本研究納入的文獻并提取合適相關(guān)的數(shù)據(jù)。需要提取的數(shù)據(jù)包括第一作者姓名；文獻發(fā)表時間；T2DM患者頸動脈粥樣硬化組和T2DM患者無頸動脈粥樣硬化組的樣本量、病程、血尿酸測量值等。對納入的文獻應用Newcastle-Ottawa Scale(NOS)量表進行評價，評分范圍為0～9分，其中 0～3分、4～6分和7～9分分別表示低、中、高質(zhì)量研究文獻。若對數(shù)據(jù)提取和文獻質(zhì)量評價產(chǎn)生分歧，則討論解決。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用RevMan 5.3軟件進行統(tǒng)計學計算和分析。研究間的異質(zhì)性評估基于I2值，I2值為25%、50%和75%時，分別表示異質(zhì)性低、中、高。若I2≤50%，P>0.05采用固定效應模型進行合并分析；若I2>50%，P≤0.05則應用隨機效應模型進行合并分析。繪制森林圖，計算合并效應指標加權(quán)均數(shù)差(weighted mean difference,WMD)及95%CI。采用Begg′s秩檢驗結(jié)合漏斗圖評估發(fā)表偏倚，若Begg′s秩檢驗P>0.10提示不存在顯著發(fā)表偏倚，P<0.10則表示可能存在發(fā)表偏倚；若漏斗圖對稱，則說明無發(fā)表偏倚，反之則認為存在發(fā)表偏倚，如存在發(fā)表偏倚則采取敏感性分析。

2 結(jié) 果

2.1 檢索結(jié)果 根據(jù)檢索策略檢索文獻，篩選步驟和流程見圖1。本研究共檢索到文獻1 447篇，根據(jù)納入標準和排除標準閱讀全文，最終共納入18篇文獻[7-24]，其中頸動脈粥樣硬化CIMT標準≥1.0 mm組9篇[7-15]，頸動脈粥樣硬化CIMT標準≥0.9 mm組9篇[16-24]，全部為中文文獻。

2.2 文獻的基本信息和質(zhì)量評價 關(guān)于頸動脈粥樣硬化CIMT標準≥1.0 mm組的文獻共納入2 499名研究對象，其中糖尿病患者頸動脈粥樣硬化組888例，糖尿病患者非頸動脈粥樣硬化組1 611例，見表1。頸動脈粥樣硬化CIMT標準≥0.9 mm組的文獻共納入1 469名研究對象，其中糖尿病患者頸動脈粥樣硬化組927例，糖尿病患者非頸動脈粥樣硬化組542例，見表2。所有納入文獻均為病例對照研究，文獻質(zhì)量均較高。

2.3 Meta分析結(jié)果 納入頸動脈粥樣硬化CIMT標準≥1.0 mm組的各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性(χ2=9.75，P=0.28,I2=18%)，故采用固定效應模型進行合并計算分析，結(jié)果顯示，T2DM頸動脈粥樣硬化組血尿酸水平明顯高于T2DM非頸動脈粥樣硬化組(WMD=58.33，95%CI49.20～67.47，P<0.000 01)，見圖2。納入頸動脈粥樣硬化CIMT標準≥0.9 mm 組各研究間有較高的異質(zhì)性(χ2=42.18，P<0.000 01,I2=81%)，故采用隨機效應模型進行合并計算分析，結(jié)果顯示：T2DM頸動脈粥樣硬化組血尿酸水平明顯高于T2DM非頸動脈粥樣硬化組(WMD=73.87，95%CI57.89～89.86，P<0.000 01)，見圖3。

圖1 文獻篩選流程及結(jié)果

表1 納入文獻的基本信息(頸動脈粥樣硬化CIMT標準≥1.0 mm組)

T2DM：2型糖尿?。?：無相關(guān)數(shù)據(jù)；CIMT：頸動脈內(nèi)膜中層厚度

表2 納入文獻的基本信息(頸動脈粥樣硬化CIMT標準≥0.9 mm組)

T2DM：2型糖尿??；-：無相關(guān)數(shù)據(jù)；CIMT：頸動脈內(nèi)膜中層厚度

圖2 血尿酸與2型糖尿病患者頸動脈粥樣硬化關(guān)系的Meta分析森林圖(頸動脈內(nèi)膜中層厚度≥1.0 mm組)

圖3 血尿酸與T2DM患者頸動脈粥樣硬化關(guān)系的Meta分析森林圖(頸動脈內(nèi)膜中層厚度≥0.9 mm組)

2.4 發(fā)表偏倚 漏斗圖對稱性較好，通過Begg′s秩檢驗(CIMT≥1.0 mm組，P=0.251；CIMT≥0.9 mm組，P=0.917)未發(fā)現(xiàn)顯著發(fā)表偏倚，說明存在的發(fā)表偏倚較小，可靠性較大。見圖4和圖5。

CIMT：頸動脈內(nèi)膜中層厚度

CIMT：頸動脈內(nèi)膜中層厚度

3 討 論

目前有關(guān)于血尿酸與動脈粥樣硬化的研究較多，但血尿酸與T2DM患者頸動脈粥樣硬化的研究較少。本Meta分析以頸動脈中內(nèi)膜厚度作為動脈粥樣硬化的指標，發(fā)現(xiàn)T2DM頸動脈粥樣硬化組血尿酸水平明顯高于T2DM非頸動脈粥樣硬化組，表明血尿酸與T2DM患者頸動脈粥樣硬化具有一定的相關(guān)性。

大部分學者對此持支持態(tài)度，但也有少部分相反的觀點。宋冰冰等[25]對86例T2DM患者血尿酸水平與CIMT關(guān)系的研究發(fā)現(xiàn)，血尿酸與頸動脈粥樣硬化有顯著相關(guān)性。趙含章等[26]對157例T2DM患者的研究發(fā)現(xiàn)血尿酸水平與動脈粥樣硬化密切相關(guān)，在糖尿病人群中，血尿酸水平可能促進動脈粥樣硬化的形成。Neogi等[27]開展的一項大型研究中發(fā)現(xiàn)，血尿酸與頸動脈粥樣硬化顯著相關(guān)，尤其是男性，與其作為心血管的危險因素類似。沈雅庭等[28]研究發(fā)現(xiàn)，頸動脈越窄，相對應的血尿酸水平越高，兩者呈明顯正相關(guān)。但姜濤等[29]研究發(fā)現(xiàn)，血尿酸與頸動脈粥樣硬化無明顯相關(guān)性，CIMT與年齡和胰島素抵抗密切相關(guān)。

關(guān)于T2DM患者中血尿酸導致頸動脈粥樣硬化的可能原因有以下幾點：①炎癥反應和脂質(zhì)代謝異常為動脈粥樣硬化的重要條件，而血尿酸可以加重脂質(zhì)代謝和炎癥反應；尿酸水平升高造成載脂蛋白和血脂異常代謝，使低密度脂蛋白膽固醇發(fā)生膽固醇過氧化，誘發(fā)炎癥反應[30]；②尿酸為弱酸性，其在血清中超過480 μmol/L時易結(jié)晶析出于血管壁，使血管內(nèi)膜氧化應激和炎癥，造成內(nèi)膜損害[31]；③高尿酸血癥可造成線粒體鈉鈣交換中鈣超負荷從而使內(nèi)皮細胞功能失調(diào)[32]。上述原因表明血尿酸與動脈粥樣硬化有關(guān)。同時T2DM容易引起腎臟損傷，高尿酸血癥也容易影響腎功能，當腎臟損傷嚴重時，血尿酸排泄就會受到影響，導致體內(nèi)血尿酸堆積，影響胰島細胞功能，從而加重糖尿病病情。

本研究最終納入18篇文獻均為中文文獻，均為病例對照研究，研究目的明確，病例來源清楚，研究方法恰當，糖尿病有統(tǒng)一準確的診斷標準，血尿酸的測量方法準確可靠，研究結(jié)果合理可信，符合納入要求，故所納入的文獻質(zhì)量均較高。同時發(fā)表偏倚小，但由于不同文獻病例的性別、年齡以及基本排除標準有所不用，并且沒有符合納入的外文文獻，因此有必要開展更多設計嚴謹、大樣本、多中心的隨機對照試驗來佐證該結(jié)論。

綜上所述，血尿酸和T2DM患者頸動脈粥樣硬化密切相關(guān)，因此可以通過血尿酸的測定來輔助診斷和治療T2DM患者的頸動脈粥樣硬化，同時在T2DM患者中需加強對血尿酸水平控制，早期干預，從而預防和減緩頸動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展。