氫氣治療心血管疾病的研究進(jìn)展

時(shí) 倩，趙坤生，劉立波，賈俊興，李秀昌※

(1.泰山醫(yī)學(xué)院研究生學(xué)院，山東 泰安 271000； 2.泰山醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科，山東 泰安 271000)

心血管疾病位于我國(guó)致死疾病的首位[9]。加強(qiáng)心血管疾病的治療，降低心血管疾病的病死率，提高心血管疾病患者的生活質(zhì)量是治療的首要目標(biāo)。研究表明，氧化應(yīng)激參與心血管系統(tǒng)的病理生理過程，與許多心血管疾病(如高血壓、心臟缺血再灌注損傷、心肌肥厚、動(dòng)脈粥樣硬化等)的發(fā)生發(fā)展有密切聯(lián)系[10-13]。現(xiàn)就氫氣治療心血管疾病的研究進(jìn)展予以綜述。

1 氫氣的生物學(xué)效應(yīng)及作用機(jī)制

近年來，從組織、細(xì)胞、分子方面對(duì)疾病動(dòng)物模型及細(xì)胞水平的研究，更加深入地了解了氫氣發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)的作用機(jī)制和治療靶點(diǎn)，為臨床治療提供了依據(jù)。多項(xiàng)研究證實(shí)，氫氣主要通過其選擇性抗氧化、抗炎、抗凋亡的生物學(xué)效應(yīng)發(fā)揮治療作用[1,3,14-16]。

1.1 氫氣的抗氧化作用 氧化應(yīng)激指受到有害刺激時(shí)，機(jī)體的氧化系統(tǒng)與抗氧化系統(tǒng)的平衡破壞，自由基產(chǎn)生增加，導(dǎo)致組織和器官損傷。正常機(jī)體自由基的產(chǎn)生和清除處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)，但在心肌缺血、高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化等疾病中，自由基的動(dòng)態(tài)平衡被破壞，導(dǎo)致自由基大量積聚，造成細(xì)胞氧化損傷，從而引起組織損傷[10-11,13]。丙二醛是膜脂過氧化最重要的產(chǎn)物之一，能加劇膜損傷，故可通過檢測(cè)丙二醛的水平來觀察體內(nèi)脂質(zhì)過氧化的程度。超氧化物歧化酶是機(jī)體的抗氧化酶，可反映機(jī)體清除氧自由基的能力。DNA脫氧鳥苷通過羥自由基形成8-羥基脫氧鳥苷是DNA被自由基損傷的標(biāo)志物?？赏ㄟ^檢測(cè)丙二醛、8-羥基脫氧鳥苷的含量及超氧化物歧化酶的活力來評(píng)估組織的氧化應(yīng)激情況[17]。

1.2 氫氣的抗炎作用 炎癥是機(jī)體對(duì)刺激的防御反應(yīng)，與氧化應(yīng)激有密切聯(lián)系，氫氣的抗氧化作用能減輕炎癥組織引起的損傷[18]。Gharib等[19]采用氫氣治療肝臟血吸蟲感染者的研究發(fā)現(xiàn)，氫氣通過降低血液中腫瘤壞死因子-α的水平減輕血吸蟲感染引起的炎癥。多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)證明，氫氣可以降低白細(xì)胞介素-6、白細(xì)胞介素-1β、腫瘤壞死因子-α、γ干擾素等促炎因子的水平[19-22]。Cardinal等[20]對(duì)慢性腎炎大鼠的研究發(fā)現(xiàn)，氫氣主要通過抑制促分裂原活化的蛋白激酶信號(hào)通路，抑制促炎因子的產(chǎn)生，從而發(fā)揮抗炎作用。趙悅等[21]的研究發(fā)現(xiàn)，飽和氫鹽水可通過抑制蛋白激酶β/糖原合成酶激酶3β信號(hào)通路降低炎癥反應(yīng)，減輕心肌再灌注損傷，從而改善心功能。Fan等[22]的研究證實(shí)，富氫生理鹽水能通過抑制Jak-STAT 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑來抑制促炎因子白細(xì)胞介素-6的產(chǎn)生。由此可見，除可下調(diào)促炎因子表達(dá)外，氫氣還可以通過轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑調(diào)控基因表達(dá)而發(fā)揮抗炎作用。

1.3 氫氣的抗凋亡作用 細(xì)胞凋亡是細(xì)胞的自主有序死亡。Bcl-2家族蛋白以及胱天蛋白酶家族與凋亡密切相關(guān)，李波等[23]的研究發(fā)現(xiàn)，富氫生理鹽水可通過調(diào)控Bcl-xL、Bad、Bcl-2、Bax凋亡相關(guān)蛋白的表達(dá)來有效減輕大鼠心肌缺血再損傷，進(jìn)而保護(hù)心肌細(xì)胞。有研究表明，氫氣可通過抑制凋亡相關(guān)蛋白胱天蛋白酶的表達(dá)，發(fā)揮抗凋亡作用，但其抗凋亡機(jī)制尚未完全清楚[24]。

2 氫氣對(duì)心血管疾病的影響

2.1 氫氣對(duì)缺血再灌注損傷的影響 缺血再灌注損傷是器官或組織出現(xiàn)短時(shí)間血供中斷，血流恢復(fù)后，過量自由基導(dǎo)致的缺血組織或器官的損傷[25]。再灌注治療是恢復(fù)血流的有效治療方法之一，但血供或氧供的恢復(fù)導(dǎo)致氧自由基急劇堆積，ROS的產(chǎn)生增多，造成心肌損傷[26-27]。ROS可上調(diào)炎癥因子基因表達(dá)，炎癥因子又可進(jìn)一步誘導(dǎo)ROS的產(chǎn)生。ROS不僅可以激活基質(zhì)金屬蛋白酶，降解細(xì)胞外基，還可作為第二信使激活促分裂原活化的蛋白激酶信號(hào)通路，可見，抑制ROS的產(chǎn)生是治療缺血再灌注損傷的關(guān)鍵[28-30]。另有研究報(bào)道，腹腔注射富氫生理鹽水可有效降低心肌丙二醛、8-羥去氧鳥苷的水平，降低炎癥因子，減少心肌梗死面積[31-32]。Hayashida等[33]對(duì)吸入氫氣影響心肌梗死面積的研究發(fā)現(xiàn)，吸入氫氣也可減少缺血再灌注損傷引起的梗死灶大小。由此可見，氫氣可通過降低ROS的產(chǎn)生抑制炎癥因子，從而發(fā)揮作用。

2.2 氫氣對(duì)心臟重構(gòu)的影響 心臟重構(gòu)是各種原因引起的心肌損傷或血流動(dòng)力學(xué)改變所致的應(yīng)激反應(yīng)，可導(dǎo)致心臟大小和形態(tài)發(fā)生變化，還可影響心臟的收縮和舒張功能。間歇性缺氧常發(fā)生于睡眠呼吸暫停綜合征，反復(fù)發(fā)作的缺氧常導(dǎo)致呼吸及心血管器官受損[34-35]。Hayashi等[36]發(fā)現(xiàn)，吸入(1.3 vol/100 vol)氫氣的可抑制間歇性低氧引起的超氧化物生成以及4-羥基壬烯醛的增加，并減少氧化應(yīng)激，預(yù)防間歇性低氧所致的左心室重構(gòu)。Kato等[37]的研究發(fā)現(xiàn)，間歇性缺氧可加速心肌病倉(cāng)鼠的心臟重構(gòu)，吸入氫氣可顯著降低與心臟重構(gòu)有關(guān)的c-fos、c-jun 基因的表達(dá)。心肌梗死是冠狀動(dòng)脈持續(xù)性缺血缺氧引起的心肌壞死，缺血誘發(fā)心肌的氧化應(yīng)激，心肌梗死后左心室腔發(fā)生重構(gòu)，因此，抑制左心室重構(gòu)是改善心肌梗死預(yù)后的關(guān)鍵。王強(qiáng)等[38]通過富氫生理鹽水對(duì)心肌梗死心肌重構(gòu)影響的研究發(fā)現(xiàn)，腹腔內(nèi)注射富氫生理鹽水可以改善心肌梗死小鼠的心臟功能，縮小梗死范圍，抑制非梗死心肌細(xì)胞的肥大和間質(zhì)纖維化，增強(qiáng)心肌超氧化物歧化酶的活性，降低丙二醛及炎癥因子，逆轉(zhuǎn)心臟重構(gòu)。

2.3 氫氣對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的影響 動(dòng)脈粥樣硬化受累動(dòng)脈的病變從內(nèi)膜開始，逐漸出現(xiàn)脂質(zhì)積聚、纖維組織增生和鈣質(zhì)沉著，并存在動(dòng)脈中層的逐漸退變和鈣化，隨后繼發(fā)斑塊內(nèi)出血、斑塊破裂及局部血栓形成。Ohsawa等[39]對(duì)敲除小鼠載脂蛋白E動(dòng)脈粥樣硬化自發(fā)發(fā)展模型的研究發(fā)現(xiàn)，飲用飽和氫水可以防止動(dòng)脈硬化。高脂血癥是動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素之一，其中氧化低密度脂蛋白是最重要的致粥樣硬化因子，減少氧化低密度脂蛋白的產(chǎn)生是治療動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)鍵。腹腔注射富氫生理鹽水對(duì)高脂飼料喂養(yǎng)倉(cāng)鼠的血漿脂蛋白含量和組成影響的研究發(fā)現(xiàn)，氫氣治療可明顯降低血清總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇的水平，并下調(diào)載脂蛋白B、載脂蛋白E的水平；氫氣還可通過調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝，減輕倉(cāng)鼠高脂血癥[40-42]。另有研究表明，氫氣通過抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激通路和Nrf2抗氧化通路的激活，穩(wěn)定低密度脂蛋白受體敲除小鼠動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的作用，進(jìn)一步詮釋了氫氣治療動(dòng)脈粥樣硬化的機(jī)制[43]。

2.4 氫氣對(duì)心力衰竭的影響 心力衰竭是各種原因引起的心臟收縮和(或)舒張功能損傷導(dǎo)致心排血量不能滿足機(jī)體的需求，造成的肺循環(huán)和(或)體循環(huán)淤血，以組織和器官血液灌注不足為主要表現(xiàn)的臨床綜合征。根據(jù)發(fā)病時(shí)間可分為急性心力衰竭和慢性心力衰竭。Wu等[44]發(fā)現(xiàn)，氫氣能夠減輕阿奇霉素誘導(dǎo)的大鼠心力衰竭；并經(jīng)超聲檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，氫氣能改善心臟功能，改善氧化應(yīng)激及炎癥水平，表明氫氣可能通過自噬機(jī)制的介導(dǎo)而發(fā)揮作用。通過給予皮下注射異丙腎上腺素建立的慢性心力衰竭模型鼠氫氣治療的體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)的研究發(fā)現(xiàn)，氫氣能減輕氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡，改善心臟功能，并通過減輕異丙腎上腺素致心力衰竭的模型鼠和H9c2細(xì)胞中p53的表達(dá)來發(fā)揮抗凋亡作用[45]。

2.5 氫氣對(duì)心搏驟停的影響 心搏驟停又稱為猝死，指心臟射血功能終止，大動(dòng)脈搏動(dòng)和心音消失。心搏驟?？梢曰謴?fù)，但心搏驟停后綜合征導(dǎo)致的心、肺、腦、腎等多臟器衰竭的預(yù)后較差，死亡率較高。觀察新西蘭白兔心搏驟停前及自主循環(huán)恢復(fù)后心肌肌鈣蛋白I、左心室射血分?jǐn)?shù)、腦鈉肽、血乳酸水平及心肌組織超微結(jié)構(gòu)改變的研究發(fā)現(xiàn)，吸入2%氫氣的新西蘭白兔的心臟功能得到改善，組織損傷減少[46]。為了進(jìn)一步研究心搏驟停后綜合征造成的神經(jīng)損傷，Chen等[47]對(duì)吸入氫氣的全身性高血壓大鼠心搏驟停復(fù)蘇模型的研究發(fā)現(xiàn)，氫氣的保護(hù)作用優(yōu)于亞低溫，且氫氣吸入能減輕復(fù)蘇后心肌功能障礙和腦損傷，提高生存率。此外，Gao等[48]對(duì)富氫生理鹽水抗氧化作用的研究發(fā)現(xiàn)，富氫生理鹽水可通過增加海馬體內(nèi)葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78的表達(dá)來發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用，并可抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激。此機(jī)制與亞低溫治療一致[49]。

2.6 氫氣對(duì)肺動(dòng)脈高壓的影響 肺動(dòng)脈高壓是由各種原因?qū)е路蝿?dòng)脈壓力升高超過一定界值而引起的病理生理改變，導(dǎo)致右心負(fù)荷增加和右心室肥厚，最終導(dǎo)致右心功能不全。氧化應(yīng)激也是肺動(dòng)脈高壓發(fā)生的機(jī)制之一，氫氣的抗氧化作用可以有效地治療肺動(dòng)脈高壓[50]。有研究發(fā)現(xiàn)，富氫生理鹽水可減輕皮下注射野百合堿誘導(dǎo)的肺動(dòng)脈高壓，逆轉(zhuǎn)右心室肥厚，改善血流狀態(tài)[51]。從細(xì)胞及分子學(xué)角度對(duì)野百合堿誘導(dǎo)的肺動(dòng)脈高壓的研究表明，氫氣可以恢復(fù)氧化應(yīng)激對(duì)巨噬細(xì)胞的損傷，并通過調(diào)節(jié)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子3/T細(xì)胞核因子軸抑制肺動(dòng)脈高壓，進(jìn)一步闡明了氫氣治療肺動(dòng)脈高壓的機(jī)制[52]。目前，尚無(wú)更好的肺動(dòng)脈高壓治療手段，富氫生理鹽水可逆轉(zhuǎn)肺動(dòng)脈高壓引起的心室肥厚，為臨床提供新的治療方案。

2.7 氫氣對(duì)心臟的輻射防護(hù)作用 電離輻射可導(dǎo)致免疫穩(wěn)態(tài)失調(diào)，影響健康狀態(tài)。電離輻射阻礙組織修復(fù)，還可殺傷血細(xì)胞，增加感染機(jī)會(huì)，電離輻射主要通過輻射產(chǎn)生的羥自由基引起人體損害，消除羥自由基是治療電離輻射造成的人體損害的治療方法之一[53-55]。心臟對(duì)輻射較敏感，局部照射心臟可引起嚴(yán)重的心肌損傷及心肌退變[56-57]。有研究發(fā)現(xiàn)，飲用富氫水可上調(diào)超氧化物歧化酶、谷胱甘肽，提高心臟的抗氧劑能力，下調(diào)丙二醛、8-羥去氧鳥苷，減少羥自由基對(duì)DNA的損傷，減輕電離輻射導(dǎo)致的心肌纖維化；隨后還發(fā)現(xiàn)，腹腔注射0.3 mL的富氫生理鹽水可降低電離輻射的死亡率[55]。

2.8 氫氣對(duì)心肌肥厚的影響 心肌肥厚是各種原因引起心臟的壓力負(fù)荷增加而產(chǎn)生的一種代償性反應(yīng)，常導(dǎo)致心肌收縮和舒張功能障礙，最終引起心力衰竭[58-59]。心肌肥厚通常由氧化應(yīng)激引起，有研究發(fā)現(xiàn)，富氫生理鹽水對(duì)自發(fā)性高血壓大鼠誘導(dǎo)的心肌肥厚有顯著的抑制作用；并可通過減輕氧化應(yīng)激抑制還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶活性，下調(diào)自發(fā)性高血壓大鼠左心室還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶2及還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶4的表達(dá)，抑制促炎細(xì)胞因子，維持線粒體功能等，從而減輕心肌肥厚的發(fā)生，并局部降低血管緊張素Ⅱ的生成[17]。Fan等[22]對(duì)富氫生理鹽水治療心肌肥厚機(jī)制的研究發(fā)現(xiàn)，腹主動(dòng)脈縮窄導(dǎo)致的心肌肥厚可能與Jak-STAT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑上調(diào)有關(guān)，富氫生理鹽水通過下調(diào)IL-6、JAK激酶和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子3等多種信號(hào)蛋白的活性和表達(dá)水平抑制心肌肥厚，進(jìn)一步闡明了氫氣發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)的機(jī)制。

2.9 氫氣對(duì)心臟移植的影響 心臟移植是改善終末期心血管病患者生活質(zhì)量的一種治療方法，并不是心血管病的常規(guī)治療。冷缺血在器官的運(yùn)輸中不可避免，可誘發(fā)氧化應(yīng)激，引起組織損傷[60]。Nakao等[61]對(duì)冷缺血6～8 h進(jìn)行同種異體心臟移植大鼠的研究發(fā)現(xiàn)，心臟移植物冷缺血6 h時(shí)，單純給予2%氫氣吸入可以減少心肌損傷；心臟移植物冷缺血18 h時(shí)，心肌損傷嚴(yán)重，需要與一氧化碳聯(lián)合治療。隨后，Tan等[62]將氫氣加入組氨酸-色氨酸-酮戊二酸鹽液溶液的研究發(fā)現(xiàn)，氫氣能抑制冷缺血引起的氧化應(yīng)激、炎癥介質(zhì)和凋亡，增加了組氨酸-色氨酸-酮戊二酸鹽液對(duì)長(zhǎng)時(shí)間冷缺血心臟移植物的保護(hù)作用，進(jìn)一步改善心臟移植物的心肌損傷。

3 展 望

氫氣不僅對(duì)急性疾病具有治療效果，對(duì)慢性疾病同樣具有治療效果。注射富氫生理鹽水、吸入氫氣和飲用富氫水都可以不同程度地下調(diào)體內(nèi)或體外的炎癥因子和凋亡因子，并清除氧自由基，減輕心肌損傷，逆轉(zhuǎn)心臟重構(gòu)，改善心臟功能。與其他抗氧化劑相比，氫氣具有獨(dú)特的選擇性抗氧化作用，具有穿透性強(qiáng)、無(wú)毒、價(jià)格低等優(yōu)勢(shì)，醫(yī)學(xué)應(yīng)用前景廣闊。目前，氫氣對(duì)大多數(shù)疾病的防治作用仍處于觀察階段和初步探索階段，氫氣治療疾病的機(jī)制仍處在研究中，期望氫氣早日作為臨床治療藥物應(yīng)用于臨床，為心血管疾病的治療帶來新的希望。