辛復寧對HPV感染相關的宮頸疾病療效及對免疫的影響

吳 帆 宋力雯 成佳景 丘 瑾 周健紅

同濟大學附屬第十人民醫(yī)院(上海，200072)

人乳頭瘤狀病毒(HPV)是引起人類宮頸病變的常見病毒，有70多種亞型，HPV-6、-11、-40、-42與宮頸炎相關，HPV-16，-18，-31，-33，-45與宮頸上皮內瘤變相關，HPV-16和HPV-18是引起宮頸癌的高危型HPV[1-2]。宮頸局部發(fā)生病變后，不給予積極治療容易引起癌變[3]。辛復寧，又稱重組人干擾素-2b陰道泡騰膠囊，可用于緩解HPV感染的臨床癥狀[4]，但對患者免疫影響報道甚少。因此，本文對收治的HPV感染相關宮頸疾病患者臨床療效及免疫影響進行分析，為辛復寧臨床治療提供依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院2016年5月—2017年5月接收治療的HPV感染相關的宮頸疾病患者。納入標準：①均經婦科陰道窺探器檢查，符合國家《婦產科學》關于HPV感染標準，宮頸部檢查陽性；②有性生活史，在感染病毒期間無妊娠期及生育哺乳期；③在就診前3～4月未接受任何相關治療措施且依從性較好，能主動配合醫(yī)護人員工作。排除標準：①合并肝、腎、心及神經功能嚴重障礙；②近半年內有生育計劃；③對治療病毒感染過程中所使用藥物存在過敏史或禁忌證。所有治療過程均符合醫(yī)學倫理委員會的相關規(guī)定，并經過患者及家屬知情同意，并簽訂同意書。

1.2 治療

根據隨機數字表法分為對照組和觀察組。對照組均接受高頻電刀治療，術后多臥床休息，給予金霉素眼膏外用1周，再給予合咪喹莫特(艾達樂，進口藥品注冊證號20160079，12.5mg)治療，睡前擦于患處，隔日再擦，共計20d。觀察組在上述基礎上給予辛復寧(上海華新生物高技術有限公司，80萬IU/粒)，月經干凈后第3天，將1粒辛復寧膠囊置于陰道后穹窿處，每晚睡前1粒，10d為1個療程[5]，共2個療程，根據患者的不同感染程度適當延長1個療程。兩組治療過程中嚴格養(yǎng)成良好的生活習慣，注意衛(wèi)生，治療期間避免性行為接觸。

1.3 指標檢測

治療前及治療結束后1個月內，檢測兩組對象：①宮頸局部T細胞亞群，暴露宮頸，用棉簽拭去宮頸口及周圍的粘液和分泌液，再用PBS液沖洗宮頸表面和陰道上段，再在后穹窿吸出PBS 4ml離心取上清，采用流式細胞儀三色檢測法檢測CD3+T 細胞、CD4+T細胞、CD8+T細胞、CD4+CD25+細胞以及Foxp3+調節(jié)性T細胞(Tregs)；②免疫球蛋白，取空腹外周血清，免疫散射比濁法測定血清IgA、IgG和IgM；③炎癥因子，取空腹外周血清，采用ELISA法檢測血清的C-反應蛋白(CRP)、腫瘤壞死因子-(TNF-)、干擾素(IFN-)和白細胞介素-6(IL-6)。

1.4 療效觀察

治療結束后1個月評估療效：①顯效， HPV病毒檢測陰性，宮頸部無任何病變；②有效， HPV病毒檢測部分陽性，宮頸局部有明顯的病變，T細胞亞群的數目較正常降低；③無效，感染HPV嚴重，宮頸局部惡化有早期宮頸癌的征兆，臨床表現為陰道流血， HPV病毒檢測陽性?？傆行?(顯效+有效)/總例數100%。隨訪6個月后統(tǒng)計HPV感染復發(fā)情況。

1.5.統(tǒng)計學方法

數據應用SPSS18.0進行分析，其中宮頸病變分布和療效等計數資料分別采用χ2和RIDIT檢驗，年齡，體質量指數等計量資料行t檢驗，P<0.05提示有統(tǒng)計學差異。

2 結果

2.1 兩組一般資料對比

對照組45例，年齡(50.2±4.7)歲(45～62歲)，體質量指數(22.5±1.2)kg/m2；觀察組45例，年齡(52.0±4.8)歲(49～65歲)，體質量指數(22.3±1.4)kg/m2。兩組一般資料比較無差異(P>0.05)。

2.2 兩組治療前后宮頸局部T細胞亞群比較

宮頸局部CD3+T細胞、CD8+T細胞、CD4+CD25+T細胞以及Foxp3+Tregs，治療前兩組無差異(P>0.05)；治療后兩組均有不同程度增加，且觀察組增高幅度大于對照組(P<0.05)，見表1。

2.3 兩組治療前后外周血免疫球蛋白水平比較

外周血IgA、IgG和IgM水平，治療前兩組無差異(P>0.05)；治療后兩組均有不同程度增加，且觀察組增高幅度大于對照組(P<0.05)，見表2。

2.4 兩組治療前后外周血炎癥因子水平比較

外周血CRP、TNF-、IFN-和IL-6，治療前兩組無差異(P>0.05)；治療后兩組均有不同程度降低，且觀察組降低幅度大于對照組(P<0.05)，見表3。

表1 兩組治療前后宮頸局部T細胞亞群水平比較

*與對照組比較P<0.05

表2 兩組治療前后外周血免疫球蛋白水平比較

*與對照組比較P<0.05

表3 兩組治療前后外周血炎癥因子水平比較

*與對照組比較P<0.05

2.5 兩組臨床治療效果對比

對照組有效及總有效低于觀察組(P<0.05)，見表4。

表4 兩組臨床治療效果比較[例(%)]

2.6 兩組治療6個月后復發(fā)率對比

治療6個月后，對照組7例(15.6%)HPV感染復發(fā)，觀察組1例(2.2%)HPV感染復發(fā)，觀察組復發(fā)率低于對照組(χ2=4.939，P=0.026)。

3 討論

HPV是一種高度特異性的嗜上皮性病毒，[5-6]。HPV感染相關的宮頸疾病臨床表現為白帶增多，性交后出血，絕經后陰道出血等，或以外陰贅生物而就診，臨床治療HPV感染相關的宮頸疾病方法較多，藥物治療最為常見。

辛復寧是一類由體細胞合成分泌的蛋白多肽，在治療HPV感染相關的宮頸疾病具有明確效果[7]。本文觀察組給予辛復寧連續(xù)治療，顯著提高療效并降低6個月內HPV復發(fā)幾率，這與辛復寧可促進宮頸上皮儲備細胞加快修復，阻止異型增生，抑制細菌、原蟲及衣原體相關[8]。正常狀況下，宮頸具有多重防御，任何一道免疫防線出現問題，宮頸就可以發(fā)生病變。

成熟的T淋巴細胞主要以CD+3分子為主。T淋巴細胞又可細分為CD4+T細胞和CD8+T細胞，CD4+T細胞是一種輔助性T細胞，將外源性抗原肽提呈給T細胞；CD8+T細胞是一種特異性細胞毒性細胞，能夠殺死病毒，當感染HPV時患者T淋巴細胞數目減少，患病風險增加[9-10]。Foxp3+Tregs是一種專職性調節(jié)細胞，能夠發(fā)揮免疫抑制功能，若患者外周血中Foxp3+Tregs數目減少會導致免疫系統(tǒng)紊亂，免疫功能處于亢進狀態(tài)，增加癌變風險。免疫球蛋白對病原菌具有抑制作用，當菌群失調發(fā)生時，機體需借助球蛋白清除病原菌，當免疫球蛋白降低時，機體清除病原菌的能力隨之降低[11-12]。宮頸因病原菌侵入，宮頸局部及粘膜系統(tǒng)被激活，大量釋放炎癥因子，如CRP、TNF-、IFN-和IL-6等，這些炎癥因子起到免疫應答作用，在免疫反應發(fā)揮關鍵作用，炎癥因子水平有助于反映宮頸病變程度[13]。本文中給予辛復寧組可提高感染者宮頸的T淋巴細胞亞群，提高外周血免疫球蛋白水平，降低外周血的炎癥因子表達。提示辛復寧具有多重免疫調節(jié)作用，增強巨噬細胞的吞噬作用，增強淋巴細胞對靶細胞的特異性細胞毒，促進機體的免疫監(jiān)視及免疫防護，與文獻報道結果相似[14-17]。

辛復寧治療HPV感染時雖可以發(fā)揮療效，但治療時需注意：①病情緩解后即可停藥，不可長期使用，因為辛復寧同時也可會導致腰腹酸痛；②處于妊娠期和哺乳期感染孕婦要避免接觸此類藥物[8]。

綜上所述，采用辛復寧治療HPV感染相關的宮頸疾病臨床療效顯著，治療后HPV感染復發(fā)幾率大大降低，與改善T淋巴細胞亞群、免疫球蛋白和炎癥因子相關，值得臨床應用。