美多芭治療早期出現(xiàn)異動(dòng)癥的帕金森病一例

應(yīng)鳴翹 陳紅芳

帕金森病（Parkinson's disease，PD）是一種常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，臨床癥狀包括靜止性震顫、肌強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)遲緩和姿勢(shì)平衡障礙的運(yùn)動(dòng)癥狀及嗅覺(jué)減退、快動(dòng)眼期睡眠行為異常、便秘和抑郁等非運(yùn)動(dòng)癥狀[1]。異動(dòng)癥（dyskinesia）是指長(zhǎng)期左旋多巴（L-Dopa）治療后出現(xiàn)的舞蹈癥、手足徐動(dòng)樣不自主運(yùn)動(dòng)或肌張力障礙樣動(dòng)作，可累及頭面部、四肢及軀干。我們發(fā)現(xiàn)了1例早期服用美多芭即出現(xiàn)異動(dòng)癥的病例且在小劑量使用情況下仍有異動(dòng)癥，現(xiàn)報(bào)道如下。

臨床資料患者男性，73歲，因“右側(cè)肢體不自主抖動(dòng)2年，雙下肢麻木1月余”于2018年8月16收入我院?；颊?年前出現(xiàn)右側(cè)肢體不自主抖動(dòng)，休息靜止時(shí)加劇，1年前出現(xiàn)嗅覺(jué)減退，曾至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院治療，服用“美多芭125mg 口服 每日3次，吡貝地爾緩釋片50mg 口服 每日3次”。數(shù)月前逐漸出現(xiàn)行走遲緩，1月前出現(xiàn)雙下肢麻木，至我院門診就診，就診過(guò)程發(fā)現(xiàn)患者舞蹈樣癥狀，予停“美多芭”，停藥1天后患者因影響生活，遂改為“美多芭 62.5mg 口服 每日3次”，為明確診斷及調(diào)整藥物治療收入院。入院體檢：體溫37℃，血壓139/72mmHg，身高150cm，體重50Kg，神志清，無(wú)面具臉，雙瞳孔等大，光反應(yīng)存在，雙側(cè)鼻唇溝對(duì)稱，伸舌居中，四肢肌力5級(jí)，四肢肌張力不高（未見(jiàn)震顫），雙側(cè)病理征陰性，雙側(cè)指鼻及跟膝脛試驗(yàn)穩(wěn)準(zhǔn)，后拉試驗(yàn)陰性，肢體及口-下頜不自主運(yùn)動(dòng)，舞蹈樣癥狀。既往有痛風(fēng)病史，飲酒30年，每日200克，生有2子1女（長(zhǎng)子天生聾啞，次子3歲生病后聾?。?，女兒體健，否認(rèn)家族遺傳性疾病及傳染病史。根據(jù)我們臨床經(jīng)驗(yàn)，少見(jiàn)小劑量且未長(zhǎng)期服用美多芭的患者出現(xiàn)異動(dòng)癥，且根據(jù)病史及入院查體尚不符合帕金森診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]，故我們與患者充分溝通后，停用帕金森治療相關(guān)藥物。再次行神經(jīng)系統(tǒng)查體：右側(cè)肢體肌張力增高，右下肢靜止性震顫，雙側(cè)輪替試驗(yàn)差，屈曲體態(tài)，行走時(shí)拖步，小碎步，后拉試驗(yàn)陽(yáng)性（未見(jiàn)舞蹈樣動(dòng)作），H-Y分期3級(jí)，UPDRS-Ⅲ評(píng)分22分。入院后查血常規(guī)、尿常規(guī)、糞便常規(guī)、肝腎功能、凝血功能、腫瘤標(biāo)志物、補(bǔ)體、免疫球蛋白、血管炎、自身抗體譜未見(jiàn)明顯異常。糖化血紅蛋白、空腹、餐后2小時(shí)血糖升高，符合糖尿病診斷。心電圖：心房顫動(dòng)。頭顱MR（8月19日）示：雙側(cè)額頂葉皮層下少許缺血灶;老年性腦改變（圖1）。根據(jù)2016中國(guó)帕金森病診斷標(biāo)準(zhǔn)，患者有運(yùn)動(dòng)遲緩、肌強(qiáng)直、靜止性震顫3個(gè)核心的運(yùn)動(dòng)癥狀;存在3個(gè)支持標(biāo)準(zhǔn)：（1）患者對(duì)多巴胺能藥物的治療明確且顯著有效，治療后UPDRS-Ⅲ評(píng)分改善超過(guò)30%（2）出現(xiàn)左旋多巴誘導(dǎo)的異動(dòng)癥（3）臨床體檢時(shí)有觀察到單個(gè)肢體的靜止性震顫;沒(méi)有警示征象，故患者為臨床確診的帕金森病，但仍需長(zhǎng)期隨訪。出院前治療方案：美多芭31.25mg 每日3次、森福羅0.125mg 每日3次，患者仍有舞蹈樣癥狀但較前明顯減少，仍有運(yùn)動(dòng)遲緩。出院后未在我院門診隨訪，電話隨訪目前美多芭62.5mg或125mg 每日3次，偶有異動(dòng)。

討論

既往認(rèn)為，帕金森病異動(dòng)癥在長(zhǎng)期使用L-Dopa后出現(xiàn)，本例患者在發(fā)病2年，服用PD藥物1年后出現(xiàn)異動(dòng)癥，故討論早期使用美多芭或多巴胺受體激動(dòng)劑出現(xiàn)異動(dòng)癥的可能因素，及為何如此低劑量的美多芭治療仍出現(xiàn)異動(dòng)癥。有研究表明，異動(dòng)癥發(fā)生的危險(xiǎn)因素包括遺傳因素、帕金森患者的性別、起病年齡、病程、每日左旋多巴治療等效的劑量及服用時(shí)間、帕金森病臨床亞型等等。其中起病年齡早、女性、低體重、長(zhǎng)期美多芭治療、高劑量的美多芭治療、以強(qiáng)直為主要表現(xiàn)的PD患者有更高的異動(dòng)癥發(fā)生率。

美、英、德、意、西、日、法七國(guó)研究了1900例帕金森病患者使用L-Dopa治療后出現(xiàn)異動(dòng)癥的發(fā)病率為34%，遠(yuǎn)超我們的想象，其中小于1年出現(xiàn)患者為12%，1-6年出現(xiàn)患者占60%，大于6年出現(xiàn)的患者為28%[2]。故患者在L-Dopa治療1年左右出現(xiàn)異動(dòng)癥并不屬于少見(jiàn)的現(xiàn)象。多項(xiàng)前瞻性研究[3-5]表明部分患者使用L-Dopa治療后1-2年出現(xiàn)了異動(dòng)癥且發(fā)病率不低。當(dāng)然這些研究針對(duì)的是歐美國(guó)家帕金森患者，而國(guó)內(nèi)的研究表明帕金森病患者異動(dòng)癥發(fā)病率約為8.6%，除了與西方患者帕金森診治時(shí)間、使用藥物劑量、研究人群差異等因素外，國(guó)內(nèi)異動(dòng)癥的評(píng)估手段、診治水平參差不齊也有一定關(guān)系。該患者診治過(guò)程中，主訴包括行動(dòng)遲緩、不自主抖動(dòng)、失眠等，但患者及其家屬都未發(fā)現(xiàn)患者面部、手足舞蹈樣癥狀，在就診過(guò)程中被神經(jīng)內(nèi)科?？漆t(yī)師發(fā)現(xiàn)并收治入院。這反應(yīng)了目前帕金森病患者對(duì)異動(dòng)癥認(rèn)識(shí)少，患者教育缺乏，診治不及時(shí)。帕金森病異動(dòng)癥研究的重點(diǎn)集中于危險(xiǎn)因素分析及診治，Warren等研究[6]發(fā)現(xiàn)每日左旋多巴劑量≥400mg時(shí)異動(dòng)癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，故現(xiàn)臨床上推薦早期應(yīng)用多巴胺能藥物，減少左旋多巴劑量來(lái)減少異動(dòng)癥發(fā)生。分析本例患者為老年男性;病程2年;左旋多巴劑量≥400mg/d;服用約1年;低體重;臨床表現(xiàn)以震顫為主，不屬于高危人群，但在發(fā)病2年內(nèi)出現(xiàn)異動(dòng)癥。也有研究表明[7]運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥和異動(dòng)癥的出現(xiàn)與左旋多巴治療的時(shí)間無(wú)關(guān)，但與左旋多巴的每日劑量及患者的長(zhǎng)病程相關(guān)。

對(duì)該患者積極干預(yù)了可控的危險(xiǎn)因素，減少美多芭的劑量使用后患者仍存在異動(dòng)癥，調(diào)整治療方案過(guò)程中左旋多巴等效劑量為300-112.5mg，該患者在醫(yī)院住院觀察10天，出院后3月隨訪仍有異動(dòng)現(xiàn)象。根據(jù)美多芭的藥物說(shuō)明書左旋多巴的清除半衰期約為1.5個(gè)小時(shí)，老年患者（65-78歲）中，清除半衰期略延長(zhǎng)（約25%），故患者低劑量使用美多芭后仍有異動(dòng)癥值得探討。回顧患者病史，低體重，身材矮?。?50cm），有2個(gè)兒子為聾啞（否認(rèn)家族中帕金森病相關(guān)遺傳病史），故該患者存在特異性，是否出現(xiàn)上述情況與遺傳因素相關(guān)。異動(dòng)癥發(fā)病機(jī)制的研究有多種學(xué)說(shuō)，可能由于紋狀體多巴胺能神經(jīng)元喪失，突觸間隙多巴胺堆積，服用左旋多巴后多巴胺遞質(zhì)水平波動(dòng)大，從而引起紋狀體下游基因、遞質(zhì)等等發(fā)生變化[8]。研究發(fā)現(xiàn)了多種與帕金森病異動(dòng)癥相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)基因，如：多巴胺受體基因、單胺氧化酶B基因、兒茶酚-氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶基因等等[9-11]。雖然臨床中無(wú)相關(guān)基因檢測(cè)，但相信隨著研究的成熟，相關(guān)基因檢測(cè)可為臨床診斷治療帶來(lái)新的希望，解決帕金森病患者特別是晚期患者出現(xiàn)異動(dòng)癥、癥狀波動(dòng)的難題。本例患者查腹部CT發(fā)現(xiàn)肝硬化，左旋多巴通過(guò)兩種主要途徑（脫羧作用和O-甲基化）和兩種次要途徑（氨基轉(zhuǎn)移和氧化）代謝，代謝需經(jīng)過(guò)肝臟，是否低劑量的L-Dopa仍出現(xiàn)異動(dòng)癥與之相關(guān)，但遺憾的是目前尚無(wú)肝病患者的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)。

綜上所述，該患者發(fā)病2年服藥1年出現(xiàn)異動(dòng)癥臨床中不少見(jiàn)，但使用低劑量L-Dopa仍存在異動(dòng)癥，該項(xiàng)難題仍有待研究發(fā)展進(jìn)一步解決。通過(guò)該病例的報(bào)道進(jìn)一步增加臨床醫(yī)師對(duì)帕金森病異動(dòng)癥的重視，期待研究進(jìn)展能為帕金森病異動(dòng)癥患者臨床癥狀的控制帶來(lái)改善。

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