血非對(duì)稱(chēng)性二甲基精氨酸水平對(duì)短暫性腦缺血發(fā)作患者腦卒中的預(yù)測(cè)作用

雷 琦，惠 晶，朱婷鴿

0 引 言

短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TIA）和缺血性腦卒中是臨床最常見(jiàn)的腦血管病類(lèi)型［1］，且兩者之間的關(guān)系密切，約50%的腦卒中患者發(fā)病前有TIA病史，而約1/3的TIA患者可進(jìn)展為腦卒中［2］。二級(jí)預(yù)防是降低卒中發(fā)生率、改善預(yù)后的重要手段，而采取有效手段對(duì)TIA患者的臨床轉(zhuǎn)歸進(jìn)行評(píng)估具有重要意義。非對(duì)稱(chēng)性二甲基精氨酸（asymmetric dimethylarginine，ADMA）是機(jī)體的一種蛋白質(zhì)代謝產(chǎn)物，能夠競(jìng)爭(zhēng)性地抑制一氧化氮合酶（nitric oxide synthase，NOS），減少血管內(nèi)皮細(xì)胞 NO的合成，從而導(dǎo)致內(nèi)皮功能紊亂［3］。近年，有關(guān)ADMA與動(dòng)脈粥樣硬化、腦血管疾病之間的關(guān)系越來(lái)越受到重視。然而，這些研究多屬于缺血性腦卒中患者的病例對(duì)照研究或橫斷面研究［4-6］，關(guān)于ADMA與缺血性腦卒中之間的因果關(guān)系及ADMA對(duì)TIA患者臨床結(jié)局的影響仍然難以確定。因此，本研究探討血ADMA水平對(duì)TIA患者缺血性腦卒中的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象選取2015年1月至2017年12月陜西師范大學(xué)學(xué)府醫(yī)院內(nèi)科和西安醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科診治的288例TIA患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合TIA的診斷標(biāo)準(zhǔn)［7］；②年齡≥18歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往有卒中病史、癲癇、顱內(nèi)占位性病變者；②高血壓腦病、顱內(nèi)動(dòng)脈炎；③嚴(yán)重癡呆；④合并其他嚴(yán)重疾病如惡性腫瘤、心肺功能不全、肝腎功能不全者；⑤拒絕參與本研究者。本研究經(jīng)過(guò)陜西師范大學(xué)學(xué)府醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批準(zhǔn)號(hào)：2014-75），患者均簽署知情同意書(shū)。

1.2 研究方法

1.2.1 一般資料收集研究對(duì)象的一般資料，包括性別、年齡、吸煙史、病史（高血壓病、心房顫動(dòng)、血脂異常、糖尿?。?、BMI、ABCD2評(píng)分、發(fā)病至就診時(shí)問(wèn)、TIA發(fā)作頻率和所用藥物。BMI＞28 kg/m2為肥胖［8］。ABCD2評(píng)分由同一個(gè)研究者完成。ABCD2評(píng)分：A為年齡：≥60歲，1分；B為血壓：收縮壓≥140 mmHg和（或）舒張壓≥90 mmHg，1分；C為臨床特征：一側(cè)肢體無(wú)力，2分，言語(yǔ)障礙但無(wú)一側(cè)肢體無(wú)力，1分；D為：①癥狀持續(xù)時(shí)間：≥60 min，2分，10～59 min，1分，＜10 min，0分；②糖尿?。河?，1分。評(píng)分范圍為0～7分，0～3分為低危；4～7分為高危［9］。

1.2.2 ADMA檢測(cè)患者入院24 h內(nèi)采集清晨空腹靜脈血2 mL，室溫凝固2 h后，1000 r/min離心10 min收集血清，置于-20℃冰箱保存?zhèn)溆?。采用ELISA法，應(yīng)用Bio-MedicalAssay公司的人ADMA試劑盒和全自動(dòng)酶標(biāo)儀檢測(cè)患者血清ADMA濃度。根據(jù)血ADMA中位數(shù)將患者分為低ADMA組（ADMA＜0.62 μmol/L，n=143）和高ADMA組（ADMA≥0.62μmol/L，n=145）。

1.2.3 隨訪以電話隨訪為主。隨訪開(kāi)始于2015年4月1日，隨訪間隔為3個(gè)月，隨訪終點(diǎn)事件為缺血性腦卒中，隨訪截止日期為2018年12月31日，隨訪時(shí)間為24（3～45）個(gè)月。缺血性腦卒中的診斷依據(jù)中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2014［10］。失訪、死亡的數(shù)據(jù)為刪失數(shù)據(jù)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。計(jì)量資料采用平均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（xˉ±s）或中位數(shù)（四分位間距）表示，分類(lèi)變量采用［n（%）］表示。生存率估算應(yīng)用Kaplan-Meier法，2條生存曲線之間的比較采用log-rank檢驗(yàn)，采用單因素和多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析缺血性腦卒中的危險(xiǎn)因素。以P≤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 基線資料本研究入組TIA患者基線資料見(jiàn)表1。

2.2 缺血性腦卒中發(fā)生情況低ADMA組和高ADMA組隨訪期間分別有3例、7例患者行頸動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)或血管內(nèi)支架置入術(shù)，故對(duì)低ADMA組和高ADMA組的140例、138例進(jìn)行生存分析。低ADMA組3例死于腫瘤、3例因意外傷害失訪；高ADMA組有2例死于心肌梗死、1例死于其他疾病。低ADMA組、高ADMA組分別21例、32例發(fā)生缺血性腦卒中，無(wú)卒中生存時(shí)間分別為18（6～36）個(gè)月、9（3～33）個(gè)月。2組無(wú)卒中生存率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.043），見(jiàn)圖1。

表1 入組TIA患者基線特征Table 1 Baseline characteristics of TIA patients

圖1 TIA患者的無(wú)卒中生存曲線比較Figure 1 Comparison of stroke-free survival curves in TIA patients

2.3 血ADMA水平對(duì)TIA的影響單因素Cox回歸分析表明，年齡≥60歲、高血壓病、糖尿病、頻發(fā)TIA、高ABCD2評(píng)分和高ADMA是影響缺血性腦卒中發(fā)生的因素（P＜0.05），見(jiàn)表2。多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析顯示，頻發(fā)TIA、高ABCD2評(píng)分和高ADMA是缺血性腦卒中發(fā)生的危險(xiǎn)因素（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表2 TIA患者影響缺血性腦卒中的單因素Cox回歸分析Table 2 Cox regression analysis of univariate factors affecting ischemic stroke in TIA patients

表3 TIA患者影響缺血性腦卒中的多因素Cox回歸分析Table 3 Cox regression analysis of multiple factors affecting ischemic stroke in TIA patients

3 討 論

TIA作為卒中的高位因素，是血管風(fēng)險(xiǎn)的象征，且未經(jīng)治療的TIA在未來(lái)5年內(nèi)約有24%～29%的病人進(jìn)展為腦卒中，50%的缺血性卒中患者有TIA病史［11］，可視為腦卒中的前兆征象之一。但目前我國(guó)TIA的診治存在“低估、誤判”現(xiàn)象，住院率不到10%，遠(yuǎn)低于發(fā)達(dá)國(guó)家水平（26%）［12］。研究表明，TIA的發(fā)作越頻繁，每次發(fā)作持續(xù)的時(shí)間越長(zhǎng)，發(fā)生缺血性卒中的幾率就越高［13-14］。因此，TIA后進(jìn)行恰當(dāng)?shù)呐R床評(píng)估和治療可以降低TIA后卒中風(fēng)險(xiǎn)。所以識(shí)別及治療高危TIA患者，具有重要的臨床和預(yù)防醫(yī)學(xué)意義。

國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道，血漿ADMA與腦梗死之間存在相互作用的病理生理關(guān)系，缺血性腦卒中患者血漿ADMA水平較健康對(duì)照組高［15-16］。因此，本研究以ADMA為切入點(diǎn)，對(duì)參與者進(jìn)行了長(zhǎng)時(shí)間的前瞻性隨訪，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，低ADMA組和高ADMA組無(wú)卒中生存曲線差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示ADMA水平是影響TIA患者長(zhǎng)期預(yù)后的一個(gè)指標(biāo)，高ADMA患者更易在短期內(nèi)發(fā)生缺血性腦卒中。本研究應(yīng)用單因素和多因素Cox回歸分析校正傳統(tǒng)的腦卒中危險(xiǎn)因素之后，高ADMA仍表現(xiàn)為缺血性腦卒中的危險(xiǎn)因素，進(jìn)一步證實(shí)了ADMA對(duì)TIA患者預(yù)后的不良影響，提示ADMA可作為T(mén)IA患者卒中風(fēng)險(xiǎn)的生物標(biāo)志物，獨(dú)立于傳統(tǒng)的危險(xiǎn)因素。國(guó)內(nèi)外有關(guān)TIA患者ADMA的研究很少。國(guó)內(nèi)張遠(yuǎn)錦等［17］研究表明，ADMA是TIA后發(fā)生腦梗死患者ABCD2評(píng)分強(qiáng)有力的關(guān)聯(lián)因素，提示ADMA與腦卒中關(guān)系密切，與本研究結(jié)果相似。日本學(xué)者以健康的女性和中年男性為研究對(duì)象，通過(guò)數(shù)學(xué)模型的方法估算卒中風(fēng)險(xiǎn)，結(jié)果提示檢測(cè)ADMA水平可能有助于識(shí)別卒中高危人群［18-19］，也支持本研究的結(jié)果。

本研究結(jié)果顯示，針對(duì)ADMA水平升高的患者，篩查ADMA水平有助于TIA預(yù)后的判斷和進(jìn)一步篩查腦卒中的高?；颊撸兄诮档驮擃?lèi)人群的卒中風(fēng)險(xiǎn)，加強(qiáng)隨訪和干預(yù)可能對(duì)于腦卒中的預(yù)防有一定的意義。本研究能夠較好地論證ADMA與腦卒中之間的因果關(guān)系；但為了減少研究對(duì)象的異質(zhì)性，排除了既往有腦梗死病史的患者，這縮小了適用范圍，無(wú)法判定ADMA與復(fù)發(fā)性卒中的關(guān)系。此外，本研究在分析過(guò)程中剔除了行手術(shù)治療的患者，雖然例數(shù)很少，也可能對(duì)結(jié)果產(chǎn)生一定的影響。

綜上所述，本研究通過(guò)血清ADMA水平前瞻性地預(yù)測(cè)TIA患者發(fā)生缺血性腦卒中的影響，明確了ADMA作為T(mén)IA患者發(fā)生缺血性腦卒中的危險(xiǎn)因子，在腦卒中發(fā)生和發(fā)展中所起的作用，對(duì)于判斷預(yù)后和指導(dǎo)治療具有一定的意義。