仲黃顆粒配合手術(shù)治療骨量減少的腰椎間盤突出癥臨床療效及對BMD、血清OPG水平的影響

吳亞東 韋慶申 魯玉州 王金國* 漢吉健 史曉林

1．日照市中醫(yī)醫(yī)院，山東日照276800

2．山東中醫(yī)藥大學(xué)，山東濟(jì)南250355

3．浙江中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，浙江 杭州310005

腰椎間盤突出癥(lumbar disc herniation，LDH)是骨科臨床診療中最為常見的疾病之一［1］，隨著老齡化社會(huì)的到來，同時(shí)合并骨量減少的人群逐年增加。外科手術(shù)是目前治療本病的一個(gè)重要手段，其中腰椎后路椎間融合術(shù)(posterior lumbar interbody fusion，PLIF)是臨床常見治療腰椎間盤突出癥的經(jīng)典有效術(shù)式［2］。對該類患者如果術(shù)后不重視骨質(zhì)疏松癥的治療，可能會(huì)帶來諸如植骨不融合、融合器沉降、椎弓根螺釘松動(dòng)等問題，從而導(dǎo)致內(nèi)固定失效、融合失敗及生活質(zhì)量的下降。而血清骨保護(hù)素(osteoprotegerin，OPG)水平的高低與骨骼更新的關(guān)聯(lián)性逐漸被證實(shí)，是近年來治療方案的常見選擇位點(diǎn)。為此，筆者研究了PLIF手術(shù)配合仲黃顆粒對合并骨量減少的腰椎間盤突出癥患者Oswestry功能障礙指數(shù)(oswestry disability index，ODI)評分、骨密度T值及血清OPG水平、術(shù)后的螺釘松動(dòng)、融合器沉降、不融合的不良事件影響和可能的作用機(jī)理，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

觀察對象均來源于日照市中醫(yī)醫(yī)院(以下簡稱“我院”)頸肩腰腿痛診療中心，2014年5月至2017年6月共收治合并骨量減少的單間隙腰椎間盤突出癥患者96例。其中男33例，女63例，年齡46～67歲，平均58.6歲，病程1個(gè)月至12年，其中L3/4 16例、L4/5 54例、L5/S1 26例，以上病例均根據(jù)臨床癥狀、體征和X線、CT、磁共振及骨密度檢查確診。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn):簽署由我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)的知情同意書者;骨密度T值＜－1.0者;單節(jié)段腰椎間盤突出癥經(jīng)系統(tǒng)保守治療6個(gè)月以上無效或雖病程短但癥狀、體征明顯或伴有肌力下降與影像學(xué)改變相符者;中醫(yī)癥候診斷參照2011年版國家中醫(yī)藥管理局重點(diǎn)?？茀f(xié)作組制定的《腰椎間盤突出癥中醫(yī)診療方案(試行)》癥見:腰腿痛纏綿日久，反復(fù)發(fā)作，乏力、不耐勞，勞則加重，臥則減輕，脈細(xì)無力等癥。排除標(biāo)準(zhǔn):既往有脊柱手術(shù)病史;合并心、腦、肝腎、胃腸潰瘍、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、甲狀旁腺功能亢進(jìn)、軟骨癥、多發(fā)性骨髓瘤等可能對本研究產(chǎn)生干擾的疾病史;近3個(gè)月服用降鈣素、活性維生素D3、皮質(zhì)類固醇、性激素等可能影響骨代謝的藥物;依從性差，預(yù)計(jì)不能完成規(guī)定療程者等。

1.3 方法

1.3.1 治療方法:96例患者按隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組和對照組，每組48例。兩組患者均采用抗骨質(zhì)疏松基礎(chǔ)治療:阿法迪三(0.5 μg/d)、鈣爾奇 D(1 200 mg/d);另外治療組采用PLIF術(shù)后配合仲黃顆?？诜委?對照組采用PLIF術(shù)治療。

1.3.1.1 手術(shù)方法:全麻后成功后取俯臥位，腹部懸空，術(shù)區(qū)常規(guī)消毒鋪巾，以病變階段為中心取后正中切口長約5 cm，逐層切開并向兩側(cè)剝離椎旁肌至關(guān)節(jié)突關(guān)節(jié)外側(cè)緣。根據(jù)特定的定位點(diǎn)和角度于雙側(cè)置入椎弓根釘。行全椎板減壓后選擇癥狀較重一側(cè)顯露硬膜囊及上下神經(jīng)根。保護(hù)牽開神經(jīng)根，處理椎間隙，注意保留上下骨性終板。撐開獲得理想的椎間高度，臨時(shí)鎖緊對側(cè)釘棒系統(tǒng)。椎間充分植入自體顆粒骨后，將填滿顆粒骨融合器敲入椎間隙至合適深度。然后松開臨時(shí)鎖緊的螺母，將雙側(cè)椎弓根釘棒加壓后再次鎖緊，透視確認(rèn)椎弓根螺釘及融合器位置良好，留置引流管，逐層關(guān)閉切口。

1.3.1.2 術(shù)后一般處理:術(shù)后常規(guī)使用抗生素24～48 h。一般術(shù)后第2天拔除引流管后進(jìn)行腰背肌和下肢肌力功能鍛煉，同時(shí)可在硬質(zhì)腰圍保護(hù)下下床活動(dòng)。術(shù)后每月進(jìn)行一次肝腎功能檢測。

1.3.1.3 中藥治療:治療組術(shù)后第2天開始中藥仲黃顆粒沖服，每日一劑，開水沖至200 mL溫服，連服12個(gè)月。為提高患者依從性，中藥采用免煎顆粒(北京康仁堂藥業(yè)有限公司提供)。

1.3.2 觀察指標(biāo)及療效評定:從治療前和治療后6個(gè)月、12個(gè)月兩組ODI評分、骨密度T值、血清OPG水平及末次隨訪時(shí)不融合、融合器沉降、螺釘松動(dòng)不良事件4方面進(jìn)行療效評價(jià)。采用ODI問卷記錄腰痛對患者日常生活的影響，分值越高表示功能障礙越嚴(yán)重;采用美國Norland公司生產(chǎn)的XR－36型雙能X線骨密度儀測量腰椎(L1-L4)及左側(cè)髖部的骨密度;血清OPG測定采用酶聯(lián)免疫法，試劑盒采用美國OCT公司產(chǎn)品，嚴(yán)格按照說明書操作，使用血清分離管采血，血液凝結(jié)30 min后離心10 min獲得血清，放置于－70℃保存集中進(jìn)行檢測。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，治療前后ODI評分、骨密度T值及血清OPG變化采用重復(fù)測量的方差分析做治療組和對照組、不同時(shí)間點(diǎn)的兩兩比較，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(珋x±s)表示;螺釘松動(dòng)、融合器沉降及植骨不融合不良事件采用卡方檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

兩組患者均順利完成手術(shù)，術(shù)后均無椎間隙感染、神經(jīng)損傷、定位錯(cuò)誤、腦脊液漏、切口感染等嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生。至末次隨訪，治療組有2例患者失訪、4例患者不能按時(shí)服藥退出;而對照組有3例失訪、5例患者退出。2組患者性別、年齡、責(zé)任間隙、治療前ODI評分、骨密度T值及血清OPG水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。獲得隨訪患者無藥物性肝腎功能損害。

2.1 Oswestry功能障礙指數(shù)

兩組Oswestry功能障礙指數(shù)之間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=40.965，P=0.000)，不同時(shí)間點(diǎn)之間存在時(shí)間效應(yīng)(F=1040.057，P=0.000);處理方法與時(shí)間因素存在交互效應(yīng)(F=3.854，P=0.025)。治療組治療6個(gè)月及12個(gè)月時(shí)ODI評分均低于治療前(P均=0.000);對照組治療6個(gè)月及12個(gè)月時(shí)ODI評分均低于治療前(P均=0.000)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。詳見表1。

表1 兩組患者Oswestry功能障礙指數(shù)比較(%，珋x±s)Table 1 ODI scores of the treatment group and control group(%，珋x±s)

2.2 骨密度變化

兩組患者骨密度T值比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=4.074，P=0.047)，不同時(shí)間點(diǎn)之間存在時(shí)間效應(yīng)(F=12.040，P=0.000);處理方法與時(shí)間因素存在交互效應(yīng)(F=31.127，P=0.000)。治療組治療12個(gè)月時(shí)骨密度T與治療前對比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.000)。詳見表2。

表2 兩組患者BMD測定結(jié)果比較(g/cm2，珋x±s)Table 2 BMD of the treatment group and control group(g/cm2，珋x±s)

2.3 血清OPG變化

兩組之間血清OPG水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=5.891，P=0.020)，不同時(shí)間點(diǎn)之間存在時(shí)間效應(yīng)(F=84.602，P=0.000);處理方法與時(shí)間因素存在交互效應(yīng)(F=23.601，P=0.000)。治療組治療6個(gè)月和12個(gè)月時(shí)血清OPG水平與治療前對比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均=0.000)，對照組治療12個(gè)月時(shí)血清OPG水平與治療前對比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.000)。詳見表3。

表3 兩組患者血清OPG水平比較(pg/mL)Table 3 Serum OPG levels of the treatment group and control group(pg/mL)

2.4 不良事件比較

治療組術(shù)后融合器沉降1例，螺釘松動(dòng)1例;對照組融合器沉降2例，植骨不融合2例，螺釘松動(dòng)4例;2組不良事件比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.443，P=0.035)，治療組優(yōu)于對照組。

3 討論

隨著人口老齡化社會(huì)的到來，越來越多合并骨量減少的腰椎間盤突出癥患者需要進(jìn)行內(nèi)固定手術(shù)治療［3］，PLIF作為脊柱外科最常用的技術(shù)，得到廣泛應(yīng)用并取得了較好的臨床療效［2］。當(dāng)椎體骨質(zhì)量下降時(shí)，椎弓根螺釘和骨接觸面的機(jī)械穩(wěn)定性有不同程度的降低，常常導(dǎo)致椎弓根釘松動(dòng)、融合器沉降、植骨不融合，進(jìn)而影響臨床療效［4－8］。有學(xué)者通過椎弓根強(qiáng)化、螺釘?shù)闹匦略O(shè)計(jì)以及改進(jìn)椎弓根釘內(nèi)固定方向等方面改善這一狀況，雖有一定臨床效果，但卻不可避免會(huì)帶來如骨水泥滲漏及熱損傷、螺釘斷裂、內(nèi)臟和血管損傷等不良事件。骨質(zhì)疏松癥屬中醫(yī)的“骨萎”“腰痛病”或“骨痹”范疇，《黃帝內(nèi)經(jīng)》就有“腰背不舉，骨枯而髓減”的描述。本病的病機(jī)多由稟賦不足、調(diào)養(yǎng)失宜、年老體衰等病因而引起。合理應(yīng)用中醫(yī)藥可以調(diào)節(jié)人體的多種激素和微量元素平衡，具有抑制破骨細(xì)胞和促進(jìn)成骨細(xì)胞生長等作用。如何發(fā)揮這一優(yōu)勢，有效提高不同骨質(zhì)條件下椎弓根螺釘?shù)姆€(wěn)定性、防止融合器沉降、提高脊柱融合質(zhì)量從而保證手術(shù)效果，越來越受到臨床醫(yī)生的重視。

血清中OPG水平的高低與骨骼更新的關(guān)聯(lián)性逐漸被證實(shí)［9－10］，目前對其公認(rèn)的生物學(xué)作用有促進(jìn)鈣磷及骨鹽的沉積;抑制破骨細(xì)胞的增殖和激活，誘導(dǎo)其凋亡，為近年來治療方案研究提供了新的位點(diǎn)。王吉利等［11］發(fā)現(xiàn)補(bǔ)腎健脾活血方可能通過作用于Bcl2增加成骨細(xì)胞BMP-2、OPG蛋白的表達(dá)。通過眾多研究［12-13］表明，OPG升高可能抑制破骨細(xì)胞活性，抑制骨吸收，促進(jìn)骨形成。

仲黃顆粒(目前已獲得山東省食品藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑注冊批件，通用名稱:仲黃顆粒，批準(zhǔn)文號:魯藥制字Z20170021)是我院骨傷科經(jīng)典協(xié)定方，經(jīng)前期動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床試驗(yàn)無明顯肝腎功能損害，組方包括杜仲、熟地、淫羊藿、菟絲子、骨碎補(bǔ)、山茱萸、丹參、枸杞、當(dāng)歸、紅花、白芍、黃芪等。主要功效為強(qiáng)筋健骨，補(bǔ)血活血。近年來中醫(yī)藥防治骨質(zhì)疏松癥越來越受到重視，目前證實(shí)主要有效成分包括骨碎補(bǔ)總黃酮、淫羊藿苷等［14-15］。單味藥藥理研究發(fā)現(xiàn)杜仲能提高去勢大鼠血清AKP含量，使骨形成增強(qiáng)［16］;骨碎補(bǔ)可提高血清AKP活性、促進(jìn)血液中鈣磷沉積，其主要成分總黃酮通過改變IL-6、TNF-α和IL-4濃度而影響破骨細(xì)胞的活性和骨轉(zhuǎn)化，改善骨質(zhì)量;另外，骨碎補(bǔ)總黃酮還具有減輕腰椎術(shù)后神經(jīng)根水腫，降低毛細(xì)血管通透性，有利于術(shù)后快速康復(fù)［17-18］。

本研究采用重復(fù)測量的方差分析統(tǒng)計(jì)分析試驗(yàn)數(shù)據(jù)，能夠?qū)⑻幚矸椒ār(shí)間因素及時(shí)間與處理方法的交互因素準(zhǔn)確描述，減少統(tǒng)計(jì)學(xué)Ⅰ類錯(cuò)誤的發(fā)生機(jī)率，增加結(jié)果的可信度。本研究結(jié)果表明，PLIF手術(shù)配合仲黃顆粒和PLIF手術(shù)均可改善肝腎虧虛型腰椎間盤突出癥患者不適癥狀，提高其生活質(zhì)量，但治療組明顯優(yōu)于對照組，治療組可以提高術(shù)后患者血清OPG水平及骨密度，且治療組螺釘松動(dòng)、融合器沉降及不融合不良事件發(fā)生率與對照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。通過本研究，筆者認(rèn)為仲黃顆粒可以通過提高血清OPG水平抑制間歇期破骨細(xì)胞的活性，促進(jìn)骨形成，提高骨密度，從而減少內(nèi)固定的松動(dòng)、融合器沉降及不融合，提高PLIF手術(shù)優(yōu)良率，有助于改善患者術(shù)后的長期臨床療效。隨訪過程中，部分患者因劑型原因依從性差而退出，故劑型有待進(jìn)一步改進(jìn)。