向海問(wèn)“藥”

劉詩(shī)瑤

在過(guò)去的十幾年里，中國(guó)海洋生物醫(yī)藥取得了長(zhǎng)足發(fā)展，行業(yè)增加值由2005年的17億元增加至2015年的302億元，增長(zhǎng)了十幾倍。

去年，由中國(guó)海洋大學(xué)、中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所和上海綠谷制藥聯(lián)合研發(fā)的治療阿爾茨海默癥新藥“甘露寡糖二酸”（GV-971）順利完成臨床Ⅲ期試驗(yàn)，在新藥研制上邁過(guò)了最關(guān)鍵的一步。該藥物是從海藻中提取的海洋寡糖類(lèi)分子，其新穎的作用模式與獨(dú)特的多靶作用特征，為阿爾茨海默癥藥物研發(fā)開(kāi)辟了新路徑。

海洋生物醫(yī)藥行業(yè)增加值增長(zhǎng)了十幾倍

海洋約占地球表面積的71%，是巨大的生物資源庫(kù)。以海洋生物和海洋礦物中的有效成分為基礎(chǔ)開(kāi)發(fā)的藥物就是海洋藥物。據(jù)中國(guó)海洋大學(xué)、青島海洋科學(xué)與技術(shù)試點(diǎn)國(guó)家實(shí)驗(yàn)室學(xué)委會(huì)主任管華詩(shī)院士介紹，目前認(rèn)識(shí)和開(kāi)發(fā)的海洋藥物主要來(lái)自海洋生物資源。

人類(lèi)主要生活在陸地上，所研發(fā)的藥物主要來(lái)源于陸地，但使用多了，就有可能產(chǎn)生耐藥性。于是，人們將目光轉(zhuǎn)向了浩瀚深邃的海洋。

除了夠新，海洋藥物還夠“奇”。據(jù)管華詩(shī)介紹，為了適應(yīng)在深海環(huán)境中的生存、繁衍、防御等活動(dòng)，深海生物進(jìn)化出了獨(dú)特的基因，耐寒耐熱耐高壓等，能夠產(chǎn)生結(jié)構(gòu)奇特、活性多樣顯著的海洋天然產(chǎn)物，它們?yōu)楝F(xiàn)代創(chuàng)新藥物研發(fā)提供了重要結(jié)構(gòu)信息，是腫瘤、心腦血管疾病、免疫性疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病等人類(lèi)重大疾病藥物先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)的重要源泉。

中國(guó)海洋大學(xué)于廣利教授介紹說(shuō)，半個(gè)多世紀(jì)以來(lái)，全球共有13個(gè)海洋創(chuàng)新藥物被批準(zhǔn)上市，其中管華詩(shī)院士1985年開(kāi)發(fā)上市的我國(guó)首個(gè)海洋新藥藻酸雙酯鈉（ PSS）就是其中之一。進(jìn)入2 1世紀(jì)后，海洋藥物的開(kāi)發(fā)和上市速度明顯加快，十幾年間，先后有8個(gè)海洋藥物被美國(guó)FDA（食品藥品監(jiān)督管理局）或歐盟EMEA（歐洲藥品評(píng)估局）批準(zhǔn)上市。到2016年，海洋藥物的全球市場(chǎng)達(dá)到86億美元，已成為藍(lán)色經(jīng)濟(jì)發(fā)展中的重要一極。

據(jù)了解，世界各國(guó)尤其是美國(guó)、日本及歐盟等國(guó)家紛紛制訂相應(yīng)計(jì)劃，斥巨資開(kāi)發(fā)海洋生物資源，海洋藥物已經(jīng)成為國(guó)際醫(yī)藥領(lǐng)域競(jìng)爭(zhēng)的熱點(diǎn)。

中科院海洋所史大永研究員告訴記者，1979年我國(guó)首次召開(kāi)了海洋藥物開(kāi)發(fā)座談會(huì)，標(biāo)志著我國(guó)海洋藥物開(kāi)發(fā)研究得到了國(guó)家重視。1996年海洋藥物開(kāi)發(fā)納入國(guó)家863發(fā)展計(jì)劃，表明了以海洋活性物質(zhì)和海洋藥物資源開(kāi)發(fā)利用為核心的海洋生物醫(yī)藥等海洋戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)，已成為未來(lái)一個(gè)階段海洋產(chǎn)業(yè)發(fā)展的潮流。

“目前，藻酸雙酯鈉、甘糖酯等海洋糖類(lèi)新藥和幾十余種海洋保健產(chǎn)品已經(jīng)獲得國(guó)家批準(zhǔn)上市。在過(guò)去的十幾年里，中國(guó)海洋生物醫(yī)藥取得了長(zhǎng)足發(fā)展，行業(yè)增加值由2005年的17億元增加至2015年的302億元，增長(zhǎng)了十幾倍?！笔反笥勒f(shuō)。

任何一個(gè)環(huán)節(jié)出問(wèn)題，都會(huì)讓新藥“夭折”

向大海要“藥”，并不容易。

史大永說(shuō)，首先是采樣難。要“藥”的第一步是到海里獲取海洋天然產(chǎn)物，海洋生物活性物質(zhì)結(jié)構(gòu)特異而復(fù)雜，且含量極微。這需要深海設(shè)備的支撐，這對(duì)于任何國(guó)家來(lái)說(shuō)都是一筆不小的投入。其次是培養(yǎng)難，從海洋采集完生物資源，僅僅是完成了最前端步驟，還需在陸地上充分模擬海洋環(huán)境，對(duì)生物進(jìn)行培養(yǎng)，延續(xù)研究。

“再次是研發(fā)難，從化合物到活性化合物、先導(dǎo)化合物、候選藥物，最終通過(guò)I、Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)形成市場(chǎng)上的藥物，鏈條上任何一個(gè)環(huán)節(jié)出問(wèn)題，都會(huì)讓新藥‘夭折。”自然資源部第三海洋研究所楊獻(xiàn)文研究員表示，若無(wú)企業(yè)參與，單純依靠高校和科研院所很難進(jìn)行新藥研發(fā)。

盡管困難重重，我國(guó)科研人員和制藥公司依然堅(jiān)持不懈地投入海洋藥物開(kāi)發(fā)，并取得了一定成果。自然資源部第三海洋研究所、中科院海洋所、中國(guó)海洋大學(xué)、中山大學(xué)等科研院所及高校都是海洋藥物開(kāi)發(fā)的重要力量。

楊獻(xiàn)文團(tuán)隊(duì)依托世界上最大的深海微生物資源庫(kù)一一中國(guó)海洋微生物菌種保藏管理中心（ MCCC），正在對(duì)庫(kù)藏的2萬(wàn)多株深海微生物進(jìn)行研究。通過(guò)和廈門(mén)一家制藥公司合作，針對(duì)肝癌、宮頸癌等5種癌癥，從深海微生物中發(fā)現(xiàn)抗腫瘤先導(dǎo)化合物。目前他們已完成700多株微生物的挖掘工作，從中發(fā)現(xiàn)一個(gè)具有很好開(kāi)發(fā)應(yīng)用潛力的先導(dǎo)化合物。

史大永課題組正在為治療糖尿病努力。蛋白酪氨酸磷酸酶1B（ PTPIB）是胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的重要負(fù)性調(diào)控因子，已成為治療2型糖尿病極具吸引力的靶點(diǎn)?！拔覀冮_(kāi)展了13種海藻活性成分的分離、鑒定與結(jié)構(gòu)優(yōu)化研究，構(gòu)建了溴系化合物生物活性信息庫(kù)?！笔反笥勒f(shuō)，他們對(duì)溴系化合物庫(kù)進(jìn)行酶水平、細(xì)胞水平的體外活性篩選，發(fā)現(xiàn)具有強(qiáng)PTPIB抑制活性的化合物12種。其中，以天然溴化物BPN為先導(dǎo)，經(jīng)結(jié)構(gòu)修飾得到的化合物“海普諾”，不僅結(jié)構(gòu)新穎，而且對(duì)PTPIB具有更強(qiáng)的抑制活性，可用于治療2型糖尿病及肥胖。

于廣利課題組正在努力開(kāi)發(fā)海洋糖類(lèi)藥物?！巴ㄟ^(guò)分析國(guó)內(nèi)外開(kāi)發(fā)上市的海洋藥物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，不難發(fā)現(xiàn)，基于糖的藥物占有很大比重，最近成功由中國(guó)海洋大學(xué)等三家單位聯(lián)合研發(fā)的抗阿爾茨海默病新藥GV-971也是海洋糖類(lèi)藥物。”于廣利說(shuō)。

加快產(chǎn)學(xué)研合作

近年來(lái)，盡管我國(guó)的海洋生物醫(yī)藥行業(yè)發(fā)展較快，但與發(fā)達(dá)國(guó)家還有不小的差距。

首先，海洋生物基礎(chǔ)研究有待提升。我國(guó)海洋生物的化學(xué)、生物學(xué)、生態(tài)學(xué)和藥理學(xué)等多方面的基礎(chǔ)理論研究仍相對(duì)薄弱?！皣?guó)內(nèi)的海洋藥物研究多停留在初級(jí)代謝產(chǎn)物的研發(fā)階段，應(yīng)當(dāng)注重海洋生物的基礎(chǔ)研究，多學(xué)科交叉，集中研發(fā)具有重要生理活性和成藥前景的新藥先導(dǎo)化合物?！笔反笥勒f(shuō)。

其次，科研投入有待加強(qiáng)，企業(yè)融資渠道有待打通。據(jù)了解，我國(guó)每年的海洋藥物研發(fā)經(jīng)費(fèi)與發(fā)達(dá)國(guó)家相比差距較大。當(dāng)前，我國(guó)海洋醫(yī)藥與生物制品企業(yè)以中小企業(yè)為主，多處于初創(chuàng)期和成長(zhǎng)期，實(shí)力較弱，普遍存在融資困難、研發(fā)投入嚴(yán)重不足等問(wèn)題?！皣?guó)際上開(kāi)發(fā)一個(gè)新藥一般需要篩選8000個(gè)左右的化合物，需要十幾年時(shí)間，耗資十幾億美元。”史大永認(rèn)為，有關(guān)部門(mén)應(yīng)重視海洋藥物的研發(fā)，企業(yè)、風(fēng)險(xiǎn)資金及銀行金融機(jī)構(gòu)應(yīng)加大投資力度。

同時(shí)，產(chǎn)學(xué)研合作有待加強(qiáng)。無(wú)論是立項(xiàng)、投資，還是藥物開(kāi)發(fā)、銷(xiāo)售推廣，企業(yè)都應(yīng)該是海洋藥物研發(fā)的主體。而目前我國(guó)關(guān)于海洋生物醫(yī)藥方面的研究工作，大部分還是由高校和科研院所完成。楊獻(xiàn)文認(rèn)為，我國(guó)一些具備轉(zhuǎn)化前景的海洋藥物研發(fā)項(xiàng)目，盡管具有很好的科研基礎(chǔ)，但由于缺乏必要的工程化研究和中試實(shí)驗(yàn)等產(chǎn)業(yè)化前期研究而遲遲不能轉(zhuǎn)化。史大永認(rèn)為，高校和科研院所擁有科技開(kāi)發(fā)實(shí)力，但對(duì)市場(chǎng)往往不如企業(yè)敏感，應(yīng)當(dāng)加快推動(dòng)產(chǎn)學(xué)研合作，把好的成果變成新藥。

管華詩(shī)建議，要在全國(guó)范圍內(nèi)形成海洋藥物開(kāi)發(fā)互利共贏的合作機(jī)制。例如實(shí)施“藍(lán)色藥庫(kù)”大科學(xué)計(jì)劃，將全國(guó)最優(yōu)秀的海洋科研力量集合起來(lái)，強(qiáng)化工程化、產(chǎn)業(yè)化開(kāi)發(fā)平臺(tái)建設(shè)，讓最頂尖的團(tuán)隊(duì)組合在一起協(xié)同創(chuàng)新，形成海洋藥物開(kāi)發(fā)的全鏈條。