血清人附睪分泌蛋白4與CA125對卵巢腫瘤的診斷價值

郭林溪，李海燕，袁 琳

（大理大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，云南 大理 671000）

與其他婦科惡性腫瘤不同，大多數(shù)卵巢癌（ovarian cancer OC）一經(jīng)診斷即為晚期。2015年，我國大約診斷出卵巢癌患者52100例，22500名患者將死于此病。70%的卵巢癌患者被診斷時已達(dá)到Ⅲ期或Ⅳ期，而術(shù)后5年以上生存率的患者不超過30%。早期卵巢癌的檢出可以有效提高生存率，尋找早期檢出卵巢癌的方法一直被視為醫(yī)學(xué)界的熱點(diǎn)及難題。

目前，血清糖類抗原125（CA125）是臨床應(yīng)用最為廣泛的卵巢腫瘤標(biāo)志物之一，但是CA125特異度不高，部分婦科良性疾病如卵巢囊腫、子宮內(nèi)膜異位癥等，以及一些非婦科疾病患者的血清CA125也時有升高。人附睪分泌蛋白4（HE4）是近年來提出的卵巢腫瘤標(biāo)志物，HE4在惡性卵巢腫瘤組織中高表達(dá)，而在正常卵巢組織及其他正常組織中表達(dá)較低或者不表達(dá)。因此，檢測HE4對診斷惡性卵巢腫瘤具有較高的特異性。本研究通過比較卵巢良、惡性腫瘤患者和健康人群HE4和CA125水平，探討了HE4和CA125在卵巢腫瘤的早期診斷和良惡性鑒別診斷中的臨床價值，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年12月～2017年12月期間，于大理大學(xué)第一附屬醫(yī)院行婦科手術(shù)治療的卵巢上皮性惡性腫瘤（EOC）45例納入卵巢癌組，根據(jù)國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（FIGO）手術(shù)-病理分期將卵巢惡性腫瘤病例進(jìn)行分組：Ⅰ期16例，Ⅱ期4例，Ⅲ期11例，Ⅳ期14例。卵巢交界性腫瘤12例納入卵巢交界性腫瘤組。惡性組患者年齡在22～64歲，平均49.38歲；卵巢良性腫瘤20例納入良性卵巢腫瘤組，以及因子宮肌瘤切除子宮和雙附件，病理報告卵巢正常的病例10例納入正常對照組，非惡性組患者年齡在17～75歲，平均42.65歲。惡性及良性研究對象年齡比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。所有患者均經(jīng)病理組織檢查確診，無其他重要臟器疾病，無腫瘤家族史。

1.2 方法

（1）標(biāo)本采集：所有研究對象術(shù)前1天的清晨空腹靜脈全血5 ml，置入無抗凝劑的試管中，室溫下靜置1小時，離心（3000 r/min）10 min后取上層血清，零下80攝氏度冰箱中存儲待測。

（2）標(biāo)本檢測：血清中CA125水平由我院核醫(yī)學(xué)科提供；人附睪蛋白4酶聯(lián)免疫檢測試劑盒（電化學(xué)發(fā)光法）購自生工生物工程（上海）股份有限公司。檢測過程均嚴(yán)格按照標(biāo)準(zhǔn)化操作流程，以及儀器和試劑操作說明書進(jìn)行。

（3）統(tǒng)計學(xué)分析：血清檢測結(jié)果經(jīng)過正態(tài)性檢測，數(shù)據(jù)呈偏態(tài)分布，采用中位數(shù)(M)表示；組間多個樣本比較采用Kruskal-Wallis H檢驗，兩獨(dú)立樣本比較采用Mann-Whitney U檢驗。數(shù)據(jù)均采用SPSS 17.0進(jìn)行統(tǒng)計分析，P＜0.05被認(rèn)為有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 CA-125、HE4在各組中的水平

CA-125、HE4在卵巢惡性腫瘤、交界性卵巢腫瘤，良性卵巢腫瘤及正常卵巢組中總體比較有差異有顯著性意義（P＜0.001），見表1。其中惡性組與良性組的CA-125、HE4比較有顯著統(tǒng)計學(xué)差異（P值均為0.000，＜0.001）；惡性組與正常對照組的CA-125、HE4有顯著統(tǒng)計學(xué)差異（P值均為0.000，均＜0.001）；交界性組與良性組的CA-125、HE4有統(tǒng)計學(xué)差異（P值分別為0.001，0.000，均＜0.05）；交界性組與正常對照組的CA-125、HE4有統(tǒng)計學(xué)差異（P值均為0.000，均＜0.001）；良性組與正常對照組的CA-125、HE4比較均無統(tǒng)計學(xué)差異（P值分別為0.058，0.113均＞0.05）。見表1。

2.2 不同臨床分期卵巢癌中CA-125、HE4水平比較

CA-125及HE4在卵巢惡性腫瘤不同期別中水平不同，差異有顯著性意義，Ⅲ-Ⅳ期均高于Ⅰ-Ⅱ期，P值分別為0.001和0.024，見表2。

表1 血清CA125、HE4、ROMA及CPH-I在各組中的表達(dá)水平

表2 不同臨床分期卵巢惡性腫瘤中CA-125、HE4的水平比較

3 討 論

卵巢癌作為導(dǎo)致女性癌癥相關(guān)死亡中的常見原因，起病隱匿，早期不易被發(fā)現(xiàn)，惡性程度高，預(yù)后較差，因此尋找靈敏度和特異度均較高的腫瘤標(biāo)志物必然成為婦科領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。近年來腫瘤標(biāo)志物的檢測已在臨床中廣泛應(yīng)用，由于其具有簡便、客觀等優(yōu)勢，已成為早期診斷腫瘤的一項重要輔助手段，對于腫瘤的早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷、病情監(jiān)測及療效評估等方面都具有重要的意義。

目前臨床上檢測OC使用最多的腫標(biāo)是CA-125，研究表明，盡管近90%的晚期患者可表現(xiàn)為CA-125升高，但I(xiàn)期患者僅有50～60%升高[1-2]。但除惡性腫瘤外，良性的卵巢囊腫、子宮內(nèi)膜異位癥、子宮平滑肌瘤、或生理變化也常伴有CA-125的升高，致使其特異性較差[3]。HE4首先在人遠(yuǎn)端附睪上皮細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，即核心表位蛋白2（WFD2），屬于蛋白酶抑制家族。1999年，Schummer等]首先提出HE4在EOC中高表達(dá)，而在癌旁組織或良性腫瘤中低水平表達(dá)甚至無表達(dá)。2008年，Rubatt等收集大量卵巢癌患者與正常對照組的血清，分別對10種腫瘤標(biāo)志物水平進(jìn)行檢測（其中包括HE4、CA-125），發(fā)現(xiàn)敏感性最好的是HE4，靈敏度為62.4%～82.7%，特異性為96%。我國學(xué)者Zheng等的研究表明當(dāng)血清中HE4水平為58.66 pmol/L時，則HE4診斷惡性卵巢腫瘤的敏感性和特異性分別為82.35%和96.03%。近年來Gong等人針對208例患者（其中包括EOC100例，卵巢上皮性良性腫瘤100例）的研究發(fā)現(xiàn)，HE4的診斷效能優(yōu)于CA-125，雖然CA-125靈敏度優(yōu)于HE4，而特異度HE4更占優(yōu)勢。本次研究中，比較了卵巢惡性、交界性、良性腫瘤以及正常對照組血清CA-125、HE4水平，結(jié)果顯示惡性組明顯高于交界組、良性組及正常對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P值均＜0.001），再進(jìn)行組間兩兩比較，除外良性組與正常對照組比較時，兩者分布差異無統(tǒng)計學(xué)意義以外（P＞0.05），其余兩兩比較均有統(tǒng)計學(xué)差異（P值均＜0.05），這證明了CA-125、HE4在卵巢良惡性腫瘤及健康人群中分布均有差異，對鑒別卵巢腫瘤良惡性有臨床應(yīng)用價值。

劉巖松曾采用免疫組化吸光度法測定HE4在高、中分化組中的表達(dá)低于低分化組（光密度值：80.23±9.28 VS 88.56±10.83），在Ⅲ-Ⅳ期的表達(dá)高于Ⅰ-Ⅱ期（光密度值：86.74±11.58 VS 80.59±7.83），差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，本次研究結(jié)果與上述研究結(jié)果一致。說明在臨床應(yīng)用上，不僅CA-125，HE4也可在一定程度上預(yù)測疾病的進(jìn)展情況。