血清FGF23、FA水平與維持性血液透析患者冠狀動(dòng)脈鈣化的關(guān)系

段朝陽(yáng)　林燕　高潔　韓錦　馬曉桃　盧家美　呂治安　王莉

[摘要] 目的 研究血清成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子23（FGF23）、胎球蛋白A（FA）水平與維持性血液透析患者冠狀動(dòng)脈鈣化的關(guān)系。 方法 選擇2016年4月～2017年4月西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院收治的維持性血液透析患者97例，所有患者行冠狀動(dòng)脈多層螺旋CT檢查，并根據(jù)冠狀動(dòng)脈Agaston評(píng)分（CACs）將患者分為無(wú)鈣化組（CACs<10分）21例，輕度鈣化組（11分≤CACs<100分）33例，中度鈣化組（100分≤CACs<400分）24例，重度鈣化組（CACs≥400分）19例。比較各組患者基本資料，各項(xiàng)生化指標(biāo)水平，并進(jìn)行相關(guān)性分析。 結(jié)果 重度鈣化組患者年齡顯著高于無(wú)鈣化組、輕度鈣化組、中度鈣化組，透析時(shí)間長(zhǎng)于無(wú)鈣化組、輕度鈣化組、中度鈣化組，中度鈣化組患者透析時(shí)間長(zhǎng)于無(wú)鈣化組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P < 0.05）。各組糖尿病患病率、高血壓患病率和性別構(gòu)成比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。無(wú)鈣化組、輕度鈣化組、中度鈣化組、重度鈣化組血磷、血清FGF23水平呈逐漸升高趨勢(shì)，而血清FA水平呈逐漸降低趨勢(shì)，各組間比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P < 0.05），各組尿素氮、血肌酐、腎小球?yàn)V過(guò)率、空腹血糖、總膽固醇、三酰甘油、血鈣比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。經(jīng)Pearson相關(guān)性分析可得：維持性血液透析患者冠狀動(dòng)脈鈣化程度與年齡、透析時(shí)間、血磷、血清FGF23水平均呈正相關(guān)，而與血清FA水平呈負(fù)相關(guān)（均P < 0.05）。 結(jié)論 血清FGF23、FA水平與維持性血液透析患者冠狀動(dòng)脈鈣化存在密切相關(guān)，且隨著血清FGF23水平的升高以及FA水平的降低，維持性血液透析患者冠狀動(dòng)脈鈣化程度越嚴(yán)重。

[關(guān)鍵詞] 維持性血液透析;冠狀動(dòng)脈鈣化;成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子23;胎球蛋白A;相關(guān)性

[中圖分類(lèi)號(hào)] R459.5 ? ? ? ? ?[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A ? ? ? ? ?[文章編號(hào)] 1673-7210（2019）05（b）-0117-04

[Abstract] Objective To investigate the relationship between serum fibroblast growth factor 23 （FGF23） and fetoprotein A （FA） levels and coronary artery calcification in patients with maintenance hemodialysis. Methods From April 2016 to April 2017， 97 cases of maintenance hemodialysis patients admitted to the Second Affiliated Hospital of Xi′an Jiaotong University were selected. All patients underwent MSCT， and according to coronary artery Agaston score （CACs）， the patients were divided into non-calcification group （CACs<10 points） 21 cases， mild calcification group （11 points≤CACs<100 points） 33 cases， moderate calcification group （100 points≤CACs<400 points） 24 cases， and severe calcification group （CACs>400 points） 19 cases. Basic data and biochemical indexes of the patients in each group were compared， and correlation analysis was conducted. Results The age of patients in the severe calcification group was significantly higher than that in the non-calcification group， the mild calcification group and the moderate calcification group， and the duration of dialysis was longer than that in the non-calcification group， the mild calcification group and the moderate calcification group， and the duration of dialysis in the moderate calcification group was longer than that in the non-calcification group， with statistically significant differences （all P < 0.05）. There was no significant difference in the prevalence of diabetes， hypertension and gender composition among the groups （P > 0.05）. The levels of serum phosphorus and FGF23 in the non-calcification group， mild calcification group， moderate calcification group and severe calcification group presented a gradually increasing trend， while the level of serum FA presented a gradually decreasing trend， the differences between the groups were statistically significant （all P < 0.05）. Blood urea nitrogen， serum creatinine， glomerular filtration rate， fasting blood glucose， total cholesterol， triglyceride， and serum calcium were compared between groups， and the differences were not statistically significant （P > 0.05）. Pearson correlation analysis showed that the degree of coronary artery calcification in patients with maintenance hemodialysis was positively correlated with age， duration of hemodialysis， serum phosphorus and serum FGF23 level， while negatively correlated with serum FA level （all P < 0.05）. Conclusion Serum FGF23 and FA levels are closely related to coronary artery calcification in patients with maintenance hemodialysis， and with the increase of serum FGF23 level and the decrease of FA level， the degree of coronary artery calcification in patients with maintenance hemodialysis becomes more serious.

[Key words] Maintenance hemodialysis; Coronary artery calcification; Fibroblast growth factor 23; Fetuin-A; Correlation

維持性血液透析是目前治療終末期腎病的主要方法，也是延長(zhǎng)患者生命的過(guò)度方法[1]。然而維持性血液透析可能引起鈣磷代謝紊亂和心血管事件，不僅影響患者生活質(zhì)量，嚴(yán)重時(shí)可危及患者生命[2]。有報(bào)道[3]顯示，因心血管事件死亡的患者在維持性血液透析患者死亡原因中占比50%以上。目前，對(duì)于維持性血液透析患者發(fā)生心血管事件的機(jī)制仍未完全明確。近年來(lái)研究[4]發(fā)現(xiàn)，血管鈣化可能與心肌梗死、心臟驟停等一系列心血管事件的發(fā)生密切相關(guān)，可作為強(qiáng)有力的心血管死亡預(yù)測(cè)指標(biāo)之一。而成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子23（FGF23）是近年來(lái)臨床上所發(fā)現(xiàn)的一種新型的磷酸鹽穩(wěn)態(tài)體液調(diào)節(jié)因子之一，可能參與了血管鈣化的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中[5]。胎球蛋白A（FA）則是一種重要的系統(tǒng)鈣化抑制物，其水平的升高具有抑制血管鈣化的作用[6]。FGF23和FA可能與維持性血液透析患者冠狀動(dòng)脈鈣化有關(guān)。本研究探討血清FGF23、FA水平與維持性血液透析患者冠狀動(dòng)脈鈣化的關(guān)系，旨在為臨床維持性血液透析患者心血管疾病的防治提供依據(jù)，現(xiàn)作以下報(bào)道：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2016年4月～2017年4月西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）收治的維持性血液透析患者97例。納入標(biāo)準(zhǔn)[7]：①患者年齡≥18周歲;②臨床病歷資料完整;③所有患者接受維持性血液透析治療時(shí)間≥6個(gè)月;④透析頻率3次/周，1.5 mmol/L鈣濃度透析液，以前臂動(dòng)靜脈內(nèi)瘺為血管通路，單室尿素清除指數(shù)（KT/V）>1.2。排除標(biāo)準(zhǔn)：①近30 d內(nèi)發(fā)生過(guò)感染性疾病或接受過(guò)抗生素、免疫抑制劑、激素類(lèi)藥物治療或手術(shù)治療者;②合并嚴(yán)重內(nèi)分泌紊亂或自身免疫性疾病者;③妊娠期或哺乳期婦女;④近30 d內(nèi)發(fā)生過(guò)急性心腦血管事件者;⑤存在交流溝通障礙或精神疾病者;⑥研究途中因各種原因退出者。其中男61例，女36例;年齡22～79歲，平均（56.23±8.35）歲;合并基礎(chǔ)疾病情況：糖尿病17例，高血壓17例。所有患者對(duì)研究知情同意，簽署知情同意書(shū)，本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.3 研究方法

①所有患者入院后均采用我院自制的病例基本資料調(diào)查問(wèn)卷，對(duì)其基本資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)、記錄，主要包括年齡、性別、身高、體重、聯(lián)系方式、家庭住址、透析年齡以及合并基礎(chǔ)疾病情況等。②各項(xiàng)生化指標(biāo)水平檢測(cè)：采用Bayer ADVIA 1650全自動(dòng)生化分析檢測(cè)尿素氮（BUN）、血肌酐（Scr）、腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）、空腹血糖（FPG）、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、血鈣、血磷水平;采用酶聯(lián)免疫吸附法分別檢測(cè)血清FGF23、FA水平，具體操作嚴(yán)格按照實(shí)際和說(shuō)明書(shū)進(jìn)行，其中FGF23試劑盒購(gòu)自日本Kainos（生產(chǎn)批號(hào)：20160124），F(xiàn)A試劑盒購(gòu)自BioVendor Laboratory Msdicine，Inc（生產(chǎn)批號(hào)：20151203）。③所有患者均行冠狀動(dòng)脈多層螺旋CT檢測(cè)：儀器選用Siemens Somatom Definition AS多層螺旋CT掃描儀，掃描時(shí)設(shè)置心電信號(hào)窗，顯像管電流設(shè)置為160 mA，峰電壓設(shè)置為120 kV，探測(cè)器寬度設(shè)置為128.0 mm×0.6 mm。檢查時(shí)要求患者屏氣，獲得心動(dòng)舒張期圖像，層厚取2.5 mm，所有圖像予以降噪、去偽影處理。由我院1名專業(yè)影像科醫(yī)生以盲法對(duì)患者的冠狀動(dòng)脈鈣化情況進(jìn)行評(píng)估，其中采用Siemens Ca Scoring軟件分析。④分組方式：根據(jù)冠狀動(dòng)脈Agaston評(píng)分[8]（CACs）將患者分為無(wú)鈣化組（CACs<10分）21例，輕度鈣化組（11分≤CACs<100分）33例，中度鈣化組（100分≤CACs<400分）24例，重度鈣化組（CACs≥400分）19例。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料采用百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。多組間對(duì)比采用單因素方差予以分析。維持性血液透析患者冠狀動(dòng)脈鈣化與各項(xiàng)因素的關(guān)系予以Pearson相關(guān)性分析。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 四組患者基本資料比較

重度鈣化組患者年齡顯著高于無(wú)鈣化組、輕度鈣化組、中度鈣化組，透析時(shí)間長(zhǎng)于無(wú)鈣化組、輕度鈣化組、中度鈣化組。中度鈣化組患者透析時(shí)間多于無(wú)鈣化組，重度鈣化組患者透析時(shí)間長(zhǎng)于輕度鈣化組和無(wú)鈣化組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05），各組糖尿病患病率、高血壓患病率和性別構(gòu)成比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P > 0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 四組患者各項(xiàng)生化指標(biāo)水平比較

無(wú)鈣化組、輕度鈣化組、中度鈣化組、重度鈣化組血磷、血清FGF23水平呈逐漸升高趨勢(shì)，而血清FA水平呈逐漸降低趨勢(shì)，各組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05），各組BUN、Scr、eGFR、FPG、TC、TG比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。見(jiàn)表2。

2.3 維持性血液透析患者冠狀動(dòng)脈鈣化程度與各項(xiàng)因素的相關(guān)性分析

經(jīng)Pearson相關(guān)性分析可得：維持性血液透析患者CACs評(píng)分與年齡、透析時(shí)間、血磷、血清FGF23水平均呈正相關(guān)（r = 0.513、0.565、0.602、0.683，均P < 0.05），而與血清FA水平呈負(fù)相關(guān)（r = -0.677， P < 0.05）。

3 討論

隨著近年來(lái)人們生活水平的不斷提高以及飲食結(jié)構(gòu)的逐漸改變，我國(guó)慢性腎臟疾病的發(fā)生率正呈逐年升高趨勢(shì)[9]。維持性血液透析是臨床廣泛用以治療慢性腎臟疾病的有效手段，但該類(lèi)患者普遍存在不同程度的腎性骨代謝異常綜合征，其主要臨床血清學(xué)表現(xiàn)包括高鈣血癥、骨代謝紊亂、高磷血癥以及血管鈣化等[10]。其中血管鈣化屬于腎性骨代謝異常綜合征的重要標(biāo)志之一，且已成為臨床上預(yù)測(cè)心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)的重要因子，受到國(guó)內(nèi)外研究學(xué)者的廣泛關(guān)注[11]。血管鈣化主要是指發(fā)生于心血管系統(tǒng)軟組織的一種病理性鈣鹽沉積，其形成過(guò)程具有主動(dòng)性、可逆轉(zhuǎn)性以及高度可調(diào)控性的特點(diǎn)[12]。因此，如何有效抑制血管鈣化對(duì)降低維持性血液透析患者心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)具有極其重要的意義，亦是目前臨床醫(yī)師重點(diǎn)關(guān)注的問(wèn)題之一。其中FGF23屬于新型調(diào)節(jié)鈣磷代謝的因子之一，隨著腎臟疾病嚴(yán)重程度的不斷加劇以及血液透析頻率的增加，其表達(dá)水平隨之升高，進(jìn)一步加劇鈣磷代謝紊亂狀況，繼而增加了心血管意外事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[13-14]。另有研究[15]報(bào)道顯示，F(xiàn)A對(duì)異位鈣化具有明顯的抑制作用，其可能對(duì)心血管事件的發(fā)生可能產(chǎn)生一定程度的影響。

本研究結(jié)果顯示，重度鈣化組患者年齡顯著高于無(wú)鈣化組、輕度鈣化組、中度鈣化組，透析時(shí)間長(zhǎng)于無(wú)鈣化組、輕度鈣化組、中度鈣化組。中度鈣化組患者透析時(shí)間長(zhǎng)于無(wú)鈣化組較高，與即往研究[8，16]高度一致，說(shuō)明了維持性血液透析患者隨著年齡的不斷增長(zhǎng)以及透析時(shí)間的逐漸增加，其冠狀動(dòng)脈鈣化程度隨之加重。此外，無(wú)鈣化組、輕度鈣化組、中度鈣化組、重度鈣化組血磷、血清FGF23水平呈逐漸升高趨勢(shì)，而血清FA水平呈逐漸降低趨勢(shì)。這提示血磷以及血清FGF23、FA水平均與維持性血液透析患者冠狀動(dòng)脈鈣化存在密切相關(guān)。分析原因，筆者認(rèn)為維持性血液透析患者普遍存在鈣磷代謝紊亂，且隨著鈣磷代謝紊亂嚴(yán)重程度的增加，患者血磷水平逐漸升高，冠狀動(dòng)脈鈣化的風(fēng)險(xiǎn)也逐漸增加[17-18]。FGF23主要是由骨細(xì)胞分泌，并刺激殘余的腎單位排泄磷，導(dǎo)致血磷水平降低。同時(shí)FGF23也可以對(duì)1，25二羥活性維生素D3合成產(chǎn)生抑制作用，進(jìn)一步抑制腸道對(duì)磷的吸收，維持機(jī)體正常血磷水平。筆者認(rèn)為，F(xiàn)GF23可通過(guò)促進(jìn)血磷降低，導(dǎo)致鈣沉積，進(jìn)一步對(duì)冠狀動(dòng)脈鈣化產(chǎn)生影響[19]。而FA作為一種血管鈣化抑制骨調(diào)節(jié)蛋白，可通過(guò)對(duì)骨形態(tài)發(fā)生蛋白產(chǎn)生抑制，同時(shí)抑制炎性反應(yīng)因子，促進(jìn)鈣離子與磷酸根離子基質(zhì)谷氨酸蛋白結(jié)合，以及形成可溶性礦物質(zhì)等多種途徑對(duì)血管鈣化產(chǎn)生抑制作用[20-21]。經(jīng)Pearson相關(guān)性分析顯示，維持性血液透析患者冠狀動(dòng)脈鈣化程度與年齡、透析時(shí)間、血磷、血清FGF23水平均呈正相關(guān)，而與血清FA水平呈負(fù)相關(guān)。這提示高FGF23水平、低FA水平可能在維持性血液透析患者血管鈣化發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。

綜上所述，年齡、透析時(shí)間、血磷以及血清FGF23、FA水平均會(huì)對(duì)維持性血液透析患者冠狀動(dòng)脈鈣化產(chǎn)生不同程度的影響，臨床工作中可能通過(guò)對(duì)上述相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行針對(duì)性干預(yù)，從而達(dá)到防止維持性血液透析患者心血管事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。

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（收稿日期：2019-01-15 ?本文編輯：封 ? 華）