甲磺酸阿帕替尼聯(lián)合肝動脈栓塞化療治療中晚期原發(fā)性肝癌的效果

崔海忠　戈偉　曹德東　伍龍

[摘要] 目的 觀察甲磺酸阿帕替尼聯(lián)合肝動脈栓塞化療（TACE）治療中晚期原發(fā)性肝癌的效果和安全性。 方法 選擇2015年1月～2016年8月武漢大學(xué)人民醫(yī)院腫瘤科進行治療的50例中晚期原發(fā)性肝癌患者作為研究對象。通過回顧性分析，將患者分為聯(lián)合組和對照組，每組25例。聯(lián)合組患者行TACE后，序貫口服甲磺酸阿帕替尼治療，對照組患者僅接受TACE治療。比較兩組患者的臨床緩解率、生存時間和不良反應(yīng)發(fā)生率。 結(jié)果 聯(lián)合組的臨床緩解率明顯高于對照組（P < 0.05）;聯(lián)合組的總生存時間長于對照組（P < 0.05）;兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。 結(jié)論 甲磺酸阿帕替尼聯(lián)合TACE在中晚期原發(fā)性肝癌患者的治療中具有改善臨床效果，延長患者生存時間，安全性良好的優(yōu)點。

[關(guān)鍵詞] 甲磺酸阿帕替尼;原發(fā)性肝癌;肝動脈;栓塞;效果;不良反應(yīng)

[中圖分類號] R735.7 ? ? ? ? ?[文獻標(biāo)識碼] A ? ? ? ? ?[文章編號] 1673-7210（2019）05（b）-0088-04

[Abstract] Objective To observe the efficacy and safety of Apatinib Mesylate combined with hepatic arterial chemoembolization （TACE） in the treatment of advanced primary liver cancer. Methods From January 2015 to August 2016， 50 patients with advanced primary liver cancer treated in the Department of Oncology， Renmin Hospital of Wuhan University were selected as subjects. By retrospective analysis， patients were divided into combined group and control group， with 25 cases in each group. Patients in the combination group received TACE followed by sequential oral administration of Apatinib Mesylate， while patients in the control group received TACE alone. The clinical remission rate， survival time and incidence of adverse reactions were compared between the two groups. Results The clinical remission rate of the combined group was significantly higher than that of the control group （P < 0.05）. The total survival time of the combined group was longer than that of the control group （P < 0.05）. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups （P > 0.05）. Conclusion Apatinib Mesylate combined with TACE has the advantages of improving clinical effect， prolonging survival time and good safety in the treatment of patients with advanced primary liver cancer.

[Key words] Apatinib Mesylate; Primary hepatocellular carcinoma; Hepatic artery; Embolization; Effect; Adverse reactions

原發(fā)性肝癌（PLC）為常見惡性腫瘤之一，我國肝癌患者占全球總發(fā)病人數(shù)的55%，死亡率占全球第二[1]。原發(fā)性肝癌發(fā)病隱匿，大多數(shù)病人就診時已是中晚期，手術(shù)探查率為50%，手術(shù)切除率為10%左右[2]。根據(jù)多個肝癌的臨床指南，肝動脈栓塞化療（TACE）是中晚期患者的主要治療手段，而靶向治療是近年來肝癌多學(xué)科治療的熱點[3]。

近幾年，已有較多的個案報道、回顧性研究以及隨機臨床試驗報道了甲磺酸阿帕替尼治療非小細胞肺癌、胃癌、乳腺癌等惡性腫瘤的效果及安全性，其顯示出一定的效果[4-6]。本研究嘗試通過以500 mg/d的甲磺酸阿帕替尼聯(lián)合TACE治療中晚期肝癌，并回顧性分析甲磺酸阿帕替尼的治療效果及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究選取2015年1月～2016年8月在武漢大學(xué)人民醫(yī)院腫瘤科住院治療的50例中晚期原發(fā)性肝癌患者。按照治療方法分為甲磺酸阿帕替尼聯(lián)合TACE組（聯(lián)合組），以及TACE組（對照組），每組各25例?；颊唠S訪至2017年9月。患者每月進行隨訪，每2個月進行一次血液檢查，包括腫瘤標(biāo)志物和對比增強計算機斷層掃描（CT）或磁共振成像（MRI）。所有納入的原發(fā)性肝癌患者在治療開始時已簽署書面知情同意書，本研究已報醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會備案。

1.2 臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)

《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范》（2011年版）相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，具體如下：具有明確的病理學(xué)診斷及細胞學(xué)診斷外。若無明確的病理學(xué)診斷及細胞學(xué)診斷，同時滿足以下條件中的①+②兩項或者①+②+③三項時，可以確立原發(fā)性肝癌的臨床診斷：①具有肝硬化以及HBV和/或HCV感染（HBV和/或HCV抗原陽性）的證據(jù)。②典型的HCC影像學(xué)特征。③血清AFP≥400 μg/L持續(xù)1個月或≥200 μg/L持續(xù)2個月，并能排除其他原因引起的AFP升高，包括妊娠、生殖系胚胎源性腫瘤、活動性肝病及繼發(fā)性肝癌等。

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ?根據(jù)我國肝癌診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷為肝癌者;年齡>18歲;簽署同意書者;根據(jù)“實體腫瘤反應(yīng)評估標(biāo)準(zhǔn)”版[8]，至少存在一個可測量的病變;初次治療患者;ECOG評分<2分;不能（或不愿）手術(shù)或肝移植者;預(yù)計存活期>3個月。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ?廣泛的肝外轉(zhuǎn)移;既往接受過治療的患者;任何肝栓塞禁忌證;4周內(nèi)行大手術(shù)或出血史;肝性腦病;肝動脈閉塞或肝動脈及主要門靜脈阻塞;6個月內(nèi)發(fā)生過心肌梗死或延長QT/QTc超過450 ms。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 ?首先，根據(jù)Seldinger的方法，通過皮下穿刺經(jīng)股動脈將導(dǎo)管置于腹腔動脈中。從腹腔動脈進行數(shù)字減影血管造影。將微導(dǎo)管插入適當(dāng)或常見的肝動脈用于肝動脈造影。該程序使用3.0 mL造影劑，30 mg多柔比星和3.0 mL碘化油或CDDP 100 mg和10.0 mL碘化油。該懸浮液中的造影劑和碘化油的量根據(jù)腫瘤大小任意調(diào)整。將該藥物注射到肝癌的供血動脈中，隨后輸入明膠海綿顆粒。

1.3.2 實驗組 ?在TACE后2周內(nèi)開始口服甲磺酸阿帕替尼，甲磺酸阿帕替尼的起始劑量為500 mg/d。副作用可接受，則保持劑量為500 mg。如果副作用不可接受，則將劑量減少至250 mg/d。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 研究目的 ?觀察和評價TACE聯(lián)合甲磺酸阿帕替尼片治療中晚期肝癌患者的有效性和安全性。

1.4.2 研究終點 ?總生存期（OS）、無進展生存時間（PFS）、客觀緩解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、藥物安全性。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 17.0對所得數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學(xué)分析。計數(shù)資料采用百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。采用Kaplan-Meier法估計中位OS及其95%CI，并繪制生存曲線圖。安全性評價方面，以描述性統(tǒng)計分析為主。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組近期效果比較

聯(lián)合組ORR高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。聯(lián)合組DCR高于TACE組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。見表2。

2.2 兩組遠期效果比較

聯(lián)合組PFS為（9.73±0.92）個月，對照組PFS為（6.04±0.66）個月，聯(lián)合組的PFS高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。聯(lián)合組的OS為（14.45±2.53）個月，對照組的OS為（8.63±1.82）個月，聯(lián)合組OS高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。見圖1、2。

2.3 兩組患者的不良反應(yīng)比較

聯(lián)合組中患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)主要有發(fā)熱、蛋白尿、高血壓、手足綜合征、白細胞減少、血小板減少、消化道出血、合并乏力、輕中度腹瀉。不良反應(yīng)以1、2級反應(yīng)為主。對照組患者中不良反應(yīng)主要有發(fā)熱、蛋白尿、高血壓、手足綜合征、白細胞減少、血小板減少、消化道出血、乏力、輕中度腹瀉。以1～2級反應(yīng)為主。兩組患者發(fā)熱、蛋白尿、高血壓、手足綜合征、白細胞減少、血小板減少、消化道出血、合并乏力、輕中度腹瀉、皮疹等比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05），兩組患者中出現(xiàn)藥物相關(guān)不良反應(yīng)的總發(fā)生率分別為84%和76%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。另外，聯(lián)合組患者中發(fā)生3～4級不良反應(yīng)為血小板減少及高血壓，對照組則主要為發(fā)熱，見表3。聯(lián)合組的患者每日口服500 mg甲磺酸阿帕替尼，中位治療時間為406 d。其中有6例患者因無法耐受藥物相關(guān)不良反應(yīng)而進行了減量治療。1例由于出現(xiàn)4級肝損傷而停止用藥，6例因疾病進展停止。

3 討論

原發(fā)性肝癌是我國常見的惡性消化道腫瘤之一。外科手術(shù)、化療、放療、靶向治療、動脈栓塞介入治療、消融治療、中醫(yī)藥治療以及肝臟移植等是治療不同分期原發(fā)性肝癌的重要治療手段[9-10]。

目前，TACE聯(lián)合靶向藥物治療中晚期原發(fā)性肝癌是研究的熱點之一。其中不乏TACE聯(lián)合索拉非尼的相關(guān)報道[11]。然而，索拉非尼價格昂貴，且療效有限，影響了在臨床的使用。

腫瘤的血管生成是腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一，腫瘤組織需要依賴新生血管提供的氧氣及營養(yǎng)物質(zhì)來滿足腫瘤細胞不斷擴增的需要[12-13]，因此對于腫瘤血管的干預(yù)能夠有效抑制腫瘤的生長。原發(fā)性肝癌屬典型富血管腫瘤，對傳統(tǒng)化療藥物敏感性較差，治療過程中，抗腫瘤血管生成非常重要[14-15]。甲磺酸阿帕替尼是我國第一個自主設(shè)計和生產(chǎn)的血管新生抑制劑。其作用機制是阻斷血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）介導(dǎo)的促血管新生信號通路，從而發(fā)揮抗腫瘤增殖，促進腫瘤凋亡的作用[16]。有相關(guān)文獻[17]報道阿帕替尼與VEGF-2結(jié)合力較索拉非尼強10倍。

在一項臨床研究中，該Ⅱ期研究結(jié)果表明，聯(lián)合組中肝癌患者的中位疾病進展時間為5.1個月[18]。王寶泉等[19]分析了甲磺酸阿帕替尼加TACE和單獨TACE的效果差異，這些患者的ORR和DCR均明顯改善。王蘭榮等[20]比較了甲磺酸阿帕替尼與TACE聯(lián)合治療肝癌與TACE單獨治療中晚期原發(fā)性肝癌患者的效果，其研究結(jié)果指出，DCR分別為50%和20%。本回顧性研究分析了甲磺酸阿帕替尼聯(lián)合肝動脈化療栓塞術(shù)治療中晚期原發(fā)性肝癌的有效性、安全性和生存效應(yīng)。本研究結(jié)果提示，與單獨接受肝動脈化療栓塞術(shù)的中晚期原發(fā)性肝癌患者比較，在肝動脈化療栓塞術(shù)治療后序貫使用甲磺酸阿帕替尼，可顯著改善中晚期原發(fā)性肝癌患者的總生存時間和疾病控制率及治療有效率，并且耐受性良好。本研究結(jié)果與之前已發(fā)表的甲磺酸阿帕替尼治療原發(fā)性肝癌的效果和安全性方面的研究[19-21]報道相一致。

本研究中的大多數(shù)不良事件均為CTCAE 1級或2級，在兩組患者中均有發(fā)生。觀察到只有1個3級事件和1個4級事件，均為肝功能障礙，提示TACE序貫使用甲磺酸阿帕替尼，原發(fā)性肝癌患者耐受良好。在本回顧性研究中，聯(lián)合組中的25例患者中有7例患者因無法耐受不良反應(yīng)而終止甲磺酸阿帕替尼的治療，其中1例因不良事件，另外6例主要是無法耐受白細胞減少、出現(xiàn)出血等不良反應(yīng)。因此，在合適時機調(diào)整甲磺酸阿帕替尼的口服治療劑量，保證患者治療的依從性，并通過及時對癥支持治療消除不良反應(yīng)，是提高甲磺酸阿帕替尼效果的重要手段。

[參考文獻]

[1] ?王永剛，吳金術(shù)，蔣波，等.解剖性肝切除治療肝硬化原發(fā)性肝癌近期療效分析[J].湖南師范大學(xué)學(xué)報：醫(yī)學(xué)版，2013，10（4）：78-80.

[2] ?沈強，藍瑚，王懿儒，等.碘化油.順鉑肝動脈栓塞術(shù)治療不能切除的中晚期原發(fā)性肝癌的臨床研究[J].昆明醫(yī)學(xué)院學(xué)報，1990（2）：51.

[3] ?馮久桓，秦叔逵，王琳，等.甲磺酸阿帕替尼的研究現(xiàn)狀與進展[J].臨床腫瘤學(xué)雜志，2017，22（4）：345-356.

[4] ?秦叔逵，李進.阿帕替尼治療胃癌的臨床應(yīng)用專家共識[J].臨床腫瘤學(xué)雜志，2015（9）：841-847.

[5] ?李旭，張翠翠，譚紅葉，等.甲磺酸阿帕替尼片治療晚期非小細胞肺癌的臨床效果觀察[J].中國生化藥物雜志，2016（2）：91-93.

[6] ?王曉蕊，汪旭，史業(yè)輝，等.阿帕替尼治療晚期難治性三陰性乳腺癌的臨床療效觀察[J].中國腫瘤臨床，2017，44（15）：769-772.

[7] ?中華人民共和國衛(wèi)生部.原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2011年版）[J].臨床腫瘤學(xué)雜志，2011，20（11）：929-946.

[8] ?丁婕，戴旭，孟憲運，等.實體瘤評價標(biāo)準(zhǔn)的研究進展[J].中國腫瘤臨床與康復(fù)，2015，22（9）：1150-1152.

[9] ?王珂，汪愛勤，尹文，等.原發(fā)性肝癌的治療進展[J].山東醫(yī)藥，2014，54（43）：88-90.

[10] ?祝普利，尹超，馮建龍，等.原發(fā)性肝癌綜合治療進展[J].臨床肝膽病雜志，2015，31（6）：965-968.

[11] ?李威滿，郭歡慶.TACE聯(lián)合甲磺酸阿帕替尼治療中晚期肝癌的臨床研究[J].腫瘤藥學(xué)，2017，7（1）：74-78.

[12] ?Jayson GC，Kerbel R，Ellis LM，et al. Antiangiogenic therapy in oncology：current status and future directions [J]. Lancet，2016，18（3）：321-323.

[13] ?Weis SM， Cheresh DA. Tumor angiogenesis：molecular pathways and therapeutic targets [J]. Nat Med，2011，17（11）：1359-1370.

[14] ?來炳巖，李芬.CT與B超在原發(fā)性肝癌首診中的應(yīng)用價值對比[J].中國CT和MRI雜志，2016，14（4）：71-73.

[15] ?首志雄.原發(fā)性肝癌的多學(xué)科治療進展[J].臨床誤診誤治，2013，26（5）：103-106.

[16] ?陳丹，王凱冰，李加樁，等.原發(fā)性肝癌的抗血管生成靶向治療現(xiàn)狀與挑戰(zhàn)[J].中國腫瘤，2017，26（3）：203-209.

[17] ?Tian S，Quan H，Xie C，et al. YN968D1 is a novel and selective inhibi- tor of vascular endothelial growth factor receptor- 2 tyrosine ki- nase with potent activity in vitro and in vivo [J]. Cancer Sci，2011，102（7）：1374-1380.

[18] ?Lu W，Jin XL，Yang C，et al. Comparison of efficacy between TACE combined with apatinib and TACE alone in the treatment of intermediate and advanced hepatocellular carcinoma： A single-center randomized controlled trial [J]. Cancer Biol Ther，2017，18（6）：433-438.

[19] ?王寶泉，張岳林，聶春輝，等.阿帕替尼聯(lián)合TACE治療原發(fā)性肝癌療效觀察[J].心理醫(yī)生，2017，23（3）：64-66.

[20] ?王蘭榮，王钖，曹旸，等.阿帕替尼聯(lián)合動脈栓塞介入治療肝癌的效果及對血管內(nèi)皮生長因子和凋亡相關(guān)因子的影響[J].國際醫(yī)藥衛(wèi)生導(dǎo)報，2017，23（7）：1015-1017.

（收稿日期：2018-05-16 ?本文編輯：封 ? 華）