中醫(yī)藥治療膽總管結(jié)石的研究進(jìn)展

張立平　趙玉清

[摘要] 膽總管結(jié)石作為臨床多發(fā)病，逐漸得到人們的重視，如何更好地發(fā)揮中醫(yī)藥的治療作用也不斷為大家探討。本文擬從膽總管結(jié)石的中醫(yī)認(rèn)識、中醫(yī)藥治療本病的臨床觀察、動物實(shí)驗(yàn)、不同大小結(jié)石的中醫(yī)藥治療方案選擇等方面予以綜述，并根據(jù)目前主要研究方向，提出未來可努力的治療方向，并言明其可能性，以為臨床服務(wù)。

[關(guān)鍵詞] 膽總管結(jié)石;防治;排石;溶石

[中圖分類號] R72.9 ? ? ? ? ?[文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A ? ? ? ? ?[文章編號] 1673-7210（2019）05（c）-0037-04

[Abstract] Choledocholithiasis， as a frequently-occurring clinical disease， has been paid more and more attention. How to better play the role of traditional Chinese medicine treatment is also constantly discussed for us. This paper aims to summarize the traditional Chinese medicine understanding of choledocholithiasis， the clinical observation of traditional Chinese medicine treatment of this disease， animal experiments， and the selection of traditional Chinese medicine treatment plans for stones of different sizes. According to the current research direction， this paper puts forward the treatment direction that can be worked on in the future and states its possibility， so that it can serve the clinic.

[Key words] Choledocholithiasis; Prevention and cure; Removing calculus; Dissolving calculus

膽總管結(jié)石屬于膽道系統(tǒng)結(jié)石的一種，按其來源劃分可分為原發(fā)性及繼發(fā)性膽總管結(jié)石，主要結(jié)石類型為膽色素結(jié)石，雖然其發(fā)病原因尚未完全清楚，但主要與十二指腸乳頭旁憩室、Oddi括約肌功能失調(diào)、膽道感染、胃腸功能紊亂、胃素及生長抑素水平紊亂等因素相關(guān)[1-2]。就其發(fā)病機(jī)制而言，肝細(xì)胞產(chǎn)生病理性膽汁是膽結(jié)石形成的基本因素，因此肝臟是病理性膽汁的發(fā)源地的觀點(diǎn)已成為大家共識[3]。目前膽總管結(jié)石的治療方法多樣，隨著內(nèi)鏡技術(shù)的開展及普及，尤其經(jīng)內(nèi)鏡逆行胰膽管造影（ERCP）聯(lián)合內(nèi)鏡乳頭括約肌切開術(shù)（EST）已經(jīng)成為膽總管結(jié)石的首選診治方式[4]，但ERCP術(shù)后仍有6.4%～18%的復(fù)發(fā)率[5]。近年來，膽總管結(jié)石的中醫(yī)治療及與ERCP等中西醫(yī)結(jié)合的治療方式也被不斷探索并逐漸豐富。

1 中醫(yī)對膽總管結(jié)石的認(rèn)識

中醫(yī)認(rèn)識疾病主要從癥、證、病三個(gè)不同層次四診合參進(jìn)行診斷，中醫(yī)古籍中并無“膽石癥”“膽總管結(jié)石”這樣的記載，而是根據(jù)其主要臨床表現(xiàn)及符合中醫(yī)臨床辨證的特點(diǎn)，將其歸結(jié)為“脅痛”“黃疸”等范疇。對于肝膽之間的關(guān)系，《靈樞·本輸》云：“膽者，中精之府”，《脈訣》云：“肝之余氣溢入于膽，聚而成精。”肝主疏泄，膽附于肝，與肝相合，膽汁來源于肝之余氣。肝氣疏泄有度，膽腑通降有常，則膽汁可入腸，助脾胃消化，經(jīng)脾胃的升清化濁作用后，清者由腸入肝經(jīng)肝臟之氣化重新化生為膽汁，濁者經(jīng)腸腑排出體外。因此，肝氣之升發(fā)疏泄正常則膽汁排泄有度、肝膽和調(diào)、脾胃運(yùn)化有常，肝膽失和則膽汁生成及排泄失調(diào)、氣機(jī)不暢脾胃受損。同樣，脾胃功能失調(diào)，土壅木郁也會導(dǎo)致肝膽功能失調(diào)，肝失疏泄，膽汁郁滯，郁而化熱，濕熱內(nèi)生，煎熬成石?！鹅`樞·天年》云：“五十歲，肝氣始衰，肝頁始薄，膽汁始減，目始不明”;另“陽化氣，陰成形”，提示隨著年齡的增長，肝氣、肝陽開始衰減，分泌、生成與推動膽汁力弱，使膽石漸多?！秲?nèi)經(jīng)》云：“年四十而陰氣自半，起居衰也?！备误w陰而用陽，肝藏血，肝陰不足即肝之營血和陰液不足，肝體失養(yǎng)，則肝氣疏泄易過，膽汁的生成減少，成分異常，成為病理性膽汁，故肝陰虛也可致膽石的形成。因此，膽石癥病位在膽，與肝脾相關(guān)。中醫(yī)臨床多將膽總結(jié)石的病理因素歸納為氣滯、痰濕、濕熱、瘀血，病性為虛實(shí)兩端。

膽總管結(jié)石屬膽石癥，雖有膽石癥的診療共識，但目前尚未形成針對于膽總管結(jié)石的辨證分型的統(tǒng)一認(rèn)識。相關(guān)研究[6-7]發(fā)現(xiàn)，結(jié)石部位與主要證型間存在差異，氣郁型膽石癥以膽囊結(jié)石居多，濕熱型以膽總管結(jié)石居多，熱毒熾盛型以多部位同時(shí)發(fā)生結(jié)石居多。由此可見，膽總管結(jié)石的發(fā)病及證型有其特異性，膽總管結(jié)石的診療共識也值得進(jìn)一步探索。

2 膽總管結(jié)石的防治

2.1 臨床療效

韓臣子治療肝膽氣郁型膽總管結(jié)石，認(rèn)為其病機(jī)在于肝膽氣機(jī)不暢，氣滯血停，脾失健運(yùn)，痰濕內(nèi)生，阻于中焦化熱煎熬成石[8]。因此，其以自創(chuàng)調(diào)中溶石湯益氣健脾和胃、通腑泄?jié)?、疏肝行氣活血，韓麗霞等[8]回顧性總結(jié)，發(fā)現(xiàn)調(diào)中溶石湯較“益膽片”療效顯著。林一帆認(rèn)為膽總管結(jié)石的發(fā)生和復(fù)發(fā)與“肝臟陰陽平衡失調(diào)”相關(guān)，并認(rèn)為ERCP術(shù)后膽總管結(jié)石的證型隨著年齡的增長，辨證漸趨以肝陽虛證為主，在臨證中以自擬益肝化石湯加減療效顯著，強(qiáng)調(diào)治療膽總管結(jié)石在“通”“利”基礎(chǔ)上辨證肝之氣血陰陽十分必要[9]。

宋景貴教授認(rèn)為膽總管結(jié)石術(shù)后患者仍存在濕熱余邪，蘊(yùn)積肝膽及脾，術(shù)后早期濕熱證顯，故以清熱利濕，疏肝利膽，調(diào)和肝脾為法，自擬茵柴合劑應(yīng)用臨床，對于膽總管結(jié)石合并肝功能損害者效果明顯，并認(rèn)為本方可能是通過改善肝臟功能、增強(qiáng)解毒能力;抑制內(nèi)毒素及炎性細(xì)胞因子，減輕全身炎性反應(yīng);促進(jìn)胃腸功能恢復(fù)，防止細(xì)菌移位，從而改善術(shù)后全身狀況，預(yù)防術(shù)后復(fù)發(fā)[10]。鞏陽等[11]隨機(jī)將700例經(jīng)ERCP取石成功的600例患者分為兩組，A組口服中藥化石利膽湯，B組未服藥物，隨訪6～60個(gè)月（平均48個(gè)月），其復(fù)發(fā)率分別是6.3%和11.0%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）;其余100例患者隨機(jī)分為C與D組，C組在常規(guī)治療上給予中藥，D組僅常規(guī)治療，檢測并比較2組服藥前、服藥后第7天、1個(gè)月的血及膽汁中膽紅素尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶（B-UGT）、膽固醇7α羥化酶（CYP7A1）的mRNA和蛋白表達(dá)，發(fā)現(xiàn)C組治療后的血及膽汁中B-UGT、CYP7A1 mRNA蛋白表達(dá)較治療前明顯升高（P < 0.05），D組治療前后上述指標(biāo)表達(dá)無變化（P > 0.05），認(rèn)為益肝化石湯辨證施治可通過上調(diào)B-UGT、CYP7A1的mRNA或蛋白表達(dá)而抑制成石性膽汁的生成，從而減少術(shù)后結(jié)石的復(fù)發(fā)。

查閱文獻(xiàn)過程中可以發(fā)現(xiàn)，膽總管結(jié)石的中醫(yī)藥治療以辨證論治為主，并逐漸關(guān)注臟腑的相關(guān)性及聯(lián)系，其不僅僅局限于關(guān)注肝膽實(shí)證，且整體觀念貫穿始終;中醫(yī)藥治療膽總管結(jié)石具有多靶點(diǎn)、多層次作用。整體而言，中醫(yī)藥在臨床中對膽總管結(jié)石的干預(yù)的相關(guān)文獻(xiàn)研究報(bào)道相對較少，仍需進(jìn)一步探索。

2.2 動物實(shí)驗(yàn)研究

膽總管結(jié)石以膽色素結(jié)石為主，動物實(shí)驗(yàn)的相關(guān)研究多針對膽色素結(jié)石進(jìn)行針對性研究，并取得相關(guān)成果，而對膽總管結(jié)石的有針對性研究較少，我們或許可以借鑒關(guān)于膽色素結(jié)石的相關(guān)研究來窺其中醫(yī)藥對膽總管結(jié)石的治療機(jī)制。

高矩等[12]通過動物實(shí)驗(yàn)從膽道動力學(xué)角度來探討?zhàn)B肝柔肝中藥在治療膽色素結(jié)石方面的機(jī)制，發(fā)現(xiàn)養(yǎng)肝柔肝中藥（白芍、枸杞、何首烏、陳皮、甘草）通過提高血漿CCK、膽囊CCK-R的水平，增加Oddi括約肌調(diào)寧蛋白（Cap）的表達(dá)，從而提高膽道運(yùn)動能力及協(xié)調(diào)性、增加膽囊收縮效應(yīng)、增加對Oddi括約肌的抑制減少其張力，從而改善膽道動力學(xué)系統(tǒng)，防治膽汁淤滯，減少膽石形成。

張西波等[13]觀察清熱利濕方（茵陳、大黃、白頭翁、敗醬草、甘草）對兔膽色素結(jié)石模型膽汁成分的影響發(fā)現(xiàn)，清熱利濕中藥有較好地防治膽色素結(jié)石形成的作用，其機(jī)制可能是通過降低膽汁中總膽紅素（TB）、游離膽紅素（UCB）、Ca2+的含量，增加膽汁中膽汁酸含量，降低細(xì)菌性和內(nèi)源性葡萄糖醛酸酶（β-Case）活性，保護(hù)肝細(xì)胞正常的代謝，從而逆轉(zhuǎn)膽汁膽色素成石的形成。

張靜喆等[14]通過觀察清膽膠囊與養(yǎng)肝利膽顆粒對豚鼠膽色素結(jié)石炎癥反應(yīng)環(huán)節(jié)的影響發(fā)現(xiàn)，二者均可影響膽汁中黏蛋白的含量及C-反應(yīng)蛋白（CRP）水平，黏蛋白作為一種促成核因子可促進(jìn)膽紅素的結(jié)晶或沉淀，從而導(dǎo)致膽色素結(jié)石的形成，CRP是炎癥、感染等的重要反應(yīng)指標(biāo)，黏蛋白在一定程度上是膽道系統(tǒng)炎癥的產(chǎn)物。因此，上述兩指標(biāo)改善是清膽膠囊與疏肝利膽顆粒干預(yù)膽色素結(jié)石炎性反應(yīng)環(huán)節(jié)的證據(jù)，尤以養(yǎng)肝利膽顆粒療效顯著，有效率可達(dá)62.50%。

綜合上述研究可知，中藥可以通過改善膽道動力學(xué)、影響膽汁成分、減輕炎性反應(yīng)來影響結(jié)石的生成，這可能是中藥多靶點(diǎn)，多方面防治膽總管結(jié)石的機(jī)制。

2.3 膽總管結(jié)石的溶石與排石

膽總管不同大小的結(jié)石選擇合適的治療方案或許能達(dá)到更好的臨床療效。孫立波等[15]通過臨床研究探討膽囊切除術(shù)后膽總管殘留及復(fù)發(fā)結(jié)石的中藥及針灸排石效果，其收集臨床病例22例，于禁食條件下口服或經(jīng)胃管注入利膽排石湯100 mL（茵陳、金錢草、蒲公英、郁金、姜黃、黃芩、大黃、木香、連翹、柴胡、枳殼），結(jié)合針灸刺激、硫酸鎂，導(dǎo)瀉有效率為91%，結(jié)石排凈率為73%，其中6例患者失敗，其結(jié)石直徑均≥1.5 cm，治療過程中患者均無不良反應(yīng)，其認(rèn)為該方法對于直徑<1.5 cm的結(jié)石療效更著。

膽總管巨大結(jié)石是ERCP術(shù)及臨床的棘手問題。膽總管巨大結(jié)石是指結(jié)石直徑>2.5 cm，或肝內(nèi)外膽管鑄形結(jié)石[16]。因此類結(jié)石體積較大或與膽管內(nèi)壁接觸較為嚴(yán)密，超過取石網(wǎng)籃及碎石器最大網(wǎng)徑（<2.5 cm），結(jié)石將無法取出[17]。王長洪等[18]首先進(jìn)行了體外溶石實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)了6味中藥對結(jié)石效果明顯，分別是酒大黃、金錢草、茵陳、莪術(shù)、梔子、木香。隨后選取前四種中藥以常用量混合常法熬制成煎劑，其后收集10例膽總管結(jié)石患者，其結(jié)石直徑均>2.5 cm，術(shù)前常規(guī)處理后行ERCP術(shù)留置鼻膽管，術(shù)后予以中藥溶石排石，10例患者中1例B超示結(jié)石消失，9例結(jié)石變小或裂解，其后該9例直接行ERCP網(wǎng)籃取石成功，證明鼻膽管注入中藥溶石的有效性。

賈琦[19]針對膽總管結(jié)石予以三聯(lián)排石療法排石：抗生素+地塞米松10 mg、中藥十二味疏肝利膽顆粒口服、針灸刺激、654-2肌注、硫酸鎂導(dǎo)瀉臨床試驗(yàn)證實(shí)其有效性，并認(rèn)為此方法主要適用于直徑<1 cm的結(jié)石。

綜上，無論對于復(fù)發(fā)結(jié)石、巨大結(jié)石還是較小結(jié)石，合理選擇方法，中西醫(yī)結(jié)合，均可取得較好的療效，這為臨床提供了更多樣而合理的治療方案。

3 思考與討論

李志雄等[20]觀察100例膽總管結(jié)石行ERCP+SET術(shù)前后中醫(yī)證型的特點(diǎn)及演變規(guī)律發(fā)現(xiàn)，術(shù)前證型以實(shí)證如濕熱證、氣郁證、血瘀證等為主，術(shù)后則以虛證為主，脾虛最多。而目前臨床關(guān)于膽總管結(jié)石的中西醫(yī)發(fā)病機(jī)制都尚未統(tǒng)一。中醫(yī)強(qiáng)調(diào)較多的是肝膽失常，隨著ERCP技術(shù)的發(fā)展，急性期患者越來越多的選擇該治療方式，但ERCP術(shù)后會損傷正氣，元?dú)夂膫?，脾氣受損;加之本病病位在肝膽，肝氣郁滯，木克脾土，加重脾虛之證，可見乏力，不欲食，反酸，大便不通等癥，故不論是從“治未病”角度，還是從辯證論治角度，均應(yīng)健脾益氣，扶助正氣，調(diào)節(jié)肝脾關(guān)系;西醫(yī)ERCP術(shù)后因括約肌損傷導(dǎo)致膽道與腸道系統(tǒng)壓力紊亂，腸液返流。因此，一方面加強(qiáng)膽汁分泌與排泄增加“上游”壓力，一方面相對來說減輕“下游”逆流的可能，從而促使壓力系統(tǒng)正?；?/p>

四逆散與四君子湯分別是疏肝理氣與健脾益氣之基礎(chǔ)方，值得我們關(guān)注。研究[21-22]發(fā)現(xiàn)四逆散可以修復(fù)肝損傷，改善功能，增加膽汁及膽鹽成分排出量，這也為四逆散在膽總管結(jié)石術(shù)后的應(yīng)用提供了依據(jù)與可能。四君子湯可以提高血漿胃泌素（GAS）和胃動素（MOT）含量，調(diào)節(jié)胃腸道功能[23-24]。而陳曉文等[25]臨床觀察發(fā)現(xiàn)，膽總管結(jié)石患者體內(nèi)胃動素水平降低，生長抑素水平升高，使Oddi括約肌收縮功能下降，胃動素對膽道平滑肌受體的興奮作用減弱，膽囊及膽道平滑肌收縮收抑制，膽汁排泌延緩，同時(shí)兩激素水平失調(diào)導(dǎo)致膽道黏膜細(xì)胞改變，也在誘發(fā)結(jié)石的發(fā)生。因此，四逆散及四君子湯單方都存在著改善患者術(shù)后全身狀況及肝膽脾胃系統(tǒng)功能的相關(guān)性及可能性。結(jié)合術(shù)后病機(jī)，四逆散與四君子湯的結(jié)合治療膽總管結(jié)石或許也可以獲得一定的效果，但這一方面的臨床及研究較少，因此可以考慮從這方面入手探討補(bǔ)脾疏肝的可行性及有效性。未來中醫(yī)藥與ERCP等術(shù)式的結(jié)合也許更細(xì)化、更多樣、更有效，且仍有更廣闊的的空間及可行性需要進(jìn)一步挖掘。因此，不斷探討中醫(yī)藥治療膽總管結(jié)石以及與現(xiàn)代診療技術(shù)的結(jié)合具有現(xiàn)實(shí)意義。

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（收稿日期：2018-09-10 ?本文編輯：王 ? 蕾）