BNP及NT-proBN診斷早產(chǎn)兒動脈導(dǎo)管未閉臨床分析

董顯燕 高李華

摘要：目的? 探討B(tài)型尿鈉肽（BNP）及氨基末端B型尿鈉肽前體（NT-proBN）在診斷早產(chǎn)兒動脈導(dǎo)管未閉（PDA）中的臨床價值。方法? 收集2016年3月～2018年8月贛州市人民醫(yī)院NICU收治的患PDA早產(chǎn)兒200例設(shè)為試驗組，其中有血流動力學(xué)意義的PDA患兒100例設(shè)為hsPDA組，給予布洛芬混懸液口服治療;無血流動力學(xué)意義的PDA患兒100例設(shè)為nhsPDA組;選取同期入院無心臟疾病100例設(shè)為nPDA組;分別于出生第2～7天監(jiān)測兩組患兒BNP和NT-proBN并比較。結(jié)果? 入院第2天hsPDA組血漿BNP、NT-proBN與nPDA組比較均較高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;nhsPDA組血漿BNP、NT-proBN與nPDA組比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;出生第2～7天，血漿BNP水平預(yù)測早產(chǎn)兒hsPDA的受試者工作特征（ROC）曲線下面積為0.860（95%CI：0.902～0.768）。最佳界值為306.53 ng/L，敏感度為78.63%，特異度為79.42%;血漿NT-proBN預(yù)測早產(chǎn)兒hsPDA的ROC曲線下面積為0.921（95%CI：2.323～0.826），最佳界值為8964.26 ng/L，敏感度為92.32%，特異度為96.42%;且藥物治療早產(chǎn)兒hsPDA有效的患兒血漿NT-proBNP水平下降幅度大于治療無效的患兒，治療前后比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論? 早期早產(chǎn)兒出生第2～7天血漿BNP水平有助于預(yù)測早產(chǎn)兒發(fā)生hsPDA，且聯(lián)合檢測NT-proBNP，既能提高診斷早產(chǎn)兒hsPDA的準(zhǔn)確性，而且還可利用NT-proBNP水平下降幅度評估藥物治療hsPDA的有效性。

關(guān)鍵詞：B型尿鈉肽;動脈導(dǎo)管未閉;受試者工作特征曲線;早產(chǎn)兒

中圖分類號：R722.6? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?文獻標(biāo)識碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.12.022

文章編號：1006-1959（2019）12-0070-04

Abstract：Objective? To investigate the clinical value of B-type natriuretic peptide （BNP） and amino-terminal B-type natriuretic peptide precursor （NT-proBN） in the diagnosis of patent ductus arteriosus （PDA） in premature infants. Methods? 200 patients with PDA premature infants admitted to the NICU of Ganzhou People's Hospital from March 2016 to August 2018 were enrolled as the experimental group. Among them， 100 patients with hemodynamically significant PDA were enrolled in the hsPDA group and given ibuprofen. The suspension was treated orally; 100 patients with PDA without hemodynamics were enrolled in the nhsPDA group; 100 patients with no heart disease were enrolled in the nPDA group at the same time; BNP and NT-proBN were compared between the two groups on the 2nd to 7th day of birth.Results? On the second day of admission， plasma BNP， NT-proBN and nPDA groups were higher in the hsPDA group， the difference was statistically significant （P<0.05）. The plasma BNP， NT-proBN and nPDA groups in the nhsPDA group were statistically different （P<0.05）; On days 2-7， the plasma BNP level predicted the area under the receiver operating characteristic （ROC） curve of premature infants with hsPDA of 0.860 （95% CI： 0.902 to 0.768）. The best cut-off value was 306.53 ng/L， the sensitivity was 78.63%， and the specificity was 79.42%. Plasma NT-proBN predicted the area under ROC curve of premature infant hsPDA was 0.921 （95% CI： 2.323～0.826）， the best cut-off value was 8962.26 ng/L， the sensitivity was 92.32%， and the specificity was 96.42%; and the plasma NT-proBNP level in children with effective hsPDA was higher than that in children with treatment failure. Before and after treatment， the difference was statistically significant （P<0.05）.Conclusion? Plasma BNP levels on the 2nd to 7th day of early preterm birth are helpful in predicting hsPDA in preterm infants， and combined detection of NT-proBNP can improve the accuracy of diagnosis of hsPDA in preterm infants， and can also be used to assess the decline in NT-proBNP levels. The effectiveness of drug therapy for hsPDA.

Key words：Type B natriuretic peptide;Patent ductus arteriosus;Receiver operating characteristic curve;Premature infant

動脈導(dǎo)管未閉（patent ductus arteriosus，PDA）是新生兒常見先天性心臟病之一，尤其是早產(chǎn)兒，其動脈導(dǎo)管壁發(fā)育不良、左心室舒縮能力差、前列腺素分泌異常等，動脈導(dǎo)管往往不能及時閉合、出現(xiàn)非紫紺型分流;若導(dǎo)致血流動力學(xué)顯著改變，臨床常稱之為動脈導(dǎo)管未閉或癥狀性動脈導(dǎo)管未閉（hsPDA）[1]，單獨用出生24～48 h內(nèi)的超聲心動圖結(jié)果，無法預(yù)測PDA后續(xù)的進展和危害程度，無法決定是否需要早期干預(yù)。近年來研究認(rèn)為，B型尿鈉肽（B-typenatriureticpeptide，BNP）及氨基末端B型尿鈉肽前體（N.terminal pro B.typenatriureticpeptide，NT-proBNP）在診斷心力衰竭方面具有較高的敏感度和特異度。本課題聯(lián)合檢測患兒血漿BNP及NT-proBNP，了解其與早產(chǎn)兒PDA病情的輕重及心功能情況之間的關(guān)系，并進一步預(yù)測早產(chǎn)兒PDA是否需要早期干預(yù)及判斷其干預(yù)的效果，現(xiàn)將本課題研究匯報如下。

1資料與方法

1.1一般資料? 選取贛州市人民醫(yī)院NICU于2016年3月～2018年8月收治的早產(chǎn)兒PDA 200例設(shè)為試驗組，其中有血流動力學(xué)意義的PDA患兒100例設(shè)為hsPDA組，無血流動力學(xué)意義的PDA患兒100例設(shè)為nhsPDA組;同時選取同期入院無心臟疾病100例設(shè)為nPDA組;hsPDA組男性54例，女性46例;胎齡<28周6例，28～34周42例，34～37周52例;體重0.66～2.61 kg，平均體重（1.67±0.78）kg;nhsPDA組男性58例，女性42例;胎齡<28周12例，28～34周44例，34～37周44例;體重0.56～2.58 kg，平均體重（1.52±0.84）kg;nPDA組男性55例，女性45例;胎齡<28周5例，28～34周46例，34～37周49例;體重0.54～2.60 kg，平均體重（1.54±0.92）kg;分別對比三組患兒胎齡、體重、性別，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。所有受試者均通過醫(yī)院倫理委員委批準(zhǔn)，并由監(jiān)護人簽屬相關(guān)知情同意書。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)? 符合以下臨床表現(xiàn)以及超聲心動圖診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]：①胸骨左緣聞及收縮期或連續(xù)性雜音;②心前區(qū)搏動增強;③水沖脈;④靜時心率>180次/min;⑤無法解釋的呼吸狀況惡化;⑥胸片顯示肺血管影增多及心臟擴大，或肺水腫征象;⑦超聲心動圖診斷標(biāo)準(zhǔn)：左心房內(nèi)徑（LA）/主動脈內(nèi)徑（Ao）>1.4;肺動脈舒張期返流;PDA導(dǎo)管直徑≥1.5 mm。

1.3納入與排除標(biāo)準(zhǔn)? 納入標(biāo)準(zhǔn)：①hsPDA組：出生第2～7天診斷hsPDA且完成布洛芬或?qū)σ阴０被痈深A(yù);②nhsPDA組：出生第2～7天超聲心動圖證實PDA，但未達到hsPDA診斷標(biāo)準(zhǔn);③nPDA組：出生第2～7天超聲心動圖證實動脈導(dǎo)管已閉。排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在以下用藥禁忌證之一：血小板計數(shù)<50×109/L、出血性疾病、每8h尿量<8 ml/kg、壞死性小腸結(jié)腸炎、腸穿孔、血肌酐>159.1 μmol/L;②合并室間隔缺損、法洛四聯(lián)征、復(fù)雜性心臟病等先天性心臟病;③由于經(jīng)濟、病情等原因?qū)е挛茨芡瓿杀狙芯克栀Y料。

1.4方法? 將我科收治的早產(chǎn)兒入院第2～7天檢測血常規(guī)、生化全項+血漿BNP、血氣分析及篩查超聲心動圖，記錄當(dāng)日脈壓差及尿量。對于診斷hsPDA明確患兒、排除用藥禁忌證后，予口服布洛芬混懸液（上海強生制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H19991011）10 mg/kg，24 h及48 h后各予5 mg/kg或?qū)σ阴０被踊鞈乙海ㄖ忻郎虾Ｊ┵F寶制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字10970388）每次15 mg/kg，1次/8h，共9次。

1.5觀察指標(biāo)? 采用羅氏Cobas e601電化學(xué)發(fā)光全自動免疫分析儀，利用原裝抗體試劑盒，由具有資質(zhì)的檢驗師嚴(yán)格按照試劑盒說明操作;評價標(biāo)準(zhǔn)：①BNP：≤100 ng/ml，視為陰性;100～300 ng/ml，視為臨界值，≥300 ng/ml，視為陽性;②NT-proBN：≤300 ng/ml，視為陰性;300～6000 ng/ml，視為臨界值，≥6000 ng/ml，視為陽性。

1.6統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件進行兩組患兒數(shù)據(jù)分析，非正態(tài)分布數(shù)據(jù)用M（P25，P75）表示。計數(shù)資料以（x±s）表示，采用t檢驗;三組患兒的偏態(tài)分布計量資料選用多個獨立樣本非參數(shù)檢驗Kruskal-Wallis H法;三組血漿BNP水平資料之兩兩比較選用兩獨立樣本非參數(shù)檢驗Mann-Whitney U法。預(yù)測出現(xiàn)hsPDA及藥物治療hsPDA失敗的最佳血漿BNP界值選用受試者工作特征（receiver operating characteristiccurve，ROC）曲線。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1出生第2天三組血漿BNP、血漿NT-proBN數(shù)值比較? hsPDA組與nPDA組血漿BNP、NT-proBN比較均較高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表1;nhsPDA組與nPDA組血漿BNP、NT-proBN比較均較高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=5.035、26.284，P=0.000、0.000）。

2.2觀察血漿BNP水平及早產(chǎn)兒hsPDA藥物治療情況? 出生第2～7天，血漿BNP水平預(yù)測早產(chǎn)兒hsPDA的ROC為0.860（95%CI：0.902～0.768），最佳界值為306.53 ng/L，敏感度為78.63%，特異度為79.42%（見圖1）;預(yù)測早產(chǎn)兒hsPDA藥物治療失敗的ROC曲線下面積為0.562（95%CI：0.102～0.613），差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見圖2。

2.3血漿NT-proBN水平及早產(chǎn)兒hsPDA藥物治療情況? 出生第2～7天，血漿NT-proBN預(yù)測早產(chǎn)兒hsPDA的ROC為0.921（95%CI：2.323～0.826），最佳界值為8964.26 ng/L，敏感度為92.32%，特異度為96.42%（見圖3）;且藥物治療有效的患兒：其血漿NT-proBNP水平下降幅度顯著，治療前15392.36（26305.38，10219.21）ng/L，治療后7862.18（11632.23，45208.37）ng/L（t=26.206，P<0.05）。

3討論

早產(chǎn)兒動脈導(dǎo)管平滑肌常常發(fā)育落后，導(dǎo)致平滑肌上離子通道不能完全表達、線粒體功能受限等，出現(xiàn)動脈導(dǎo)管收縮乏力、閉合不良，呈顯持續(xù)開放狀態(tài)，即為動脈導(dǎo)管未閉;有研究在早產(chǎn)兒出生4天觀察顯示：胎齡30周、25～28周、24周三組早產(chǎn)兒分別約10%、80%、90%的存在動脈導(dǎo)管開放[2]，而Kluckow M[3]發(fā)現(xiàn)胎齡<28周早產(chǎn)兒PDA的發(fā)生率75%左右，兩者研究結(jié)論基本一致，均證實胎齡較小的早產(chǎn)兒更易發(fā)生PDA。且在極低出生體重兒和有呼吸窘迫綜合征的早產(chǎn)兒中發(fā)病率尤其高，這與Weindling M[4]的一項研究顯示胎齡<30周且合并RDS 的患兒中動脈導(dǎo)管未閉的發(fā)生率為65%一致。同樣在國內(nèi)外許多對早產(chǎn)兒PDA進行危險因素分析的研究證實低出生體重是獨立危險因素之一，低于1500 g早產(chǎn)兒中 PDA 的發(fā)生率為17.7%～70%[5，6];sPDA 患兒因為動脈導(dǎo)管的持續(xù)開放，往往會出現(xiàn)心臟血流動力學(xué)的改變，表現(xiàn)為左向右分流，左心射入體循環(huán)的血量下降，有可能導(dǎo)致低血壓、生長發(fā)育遲滯、喂養(yǎng)困難等;同時sPDA因其右心血量增多，可誘發(fā)早產(chǎn)兒肺水腫、肺動脈高壓、肺出血、支氣管肺發(fā)育不良等;國內(nèi)外許多研究亦表明PDA 早產(chǎn)兒的肺部炎癥甚至全身感染如敗血癥的發(fā)生率明顯升高[7，8]，已成為影響早產(chǎn)兒存活率和預(yù)后重要因素之一。因此，早期診斷sPDA、及時給予干預(yù)治療已是迫在眉睫。但由于早產(chǎn)兒胎齡小、體重輕、宮內(nèi)發(fā)育不良，生后肺循環(huán)壓力代償性調(diào)節(jié)、肺疾患的影響，sPDA早期診斷很困難。近年來運用生物標(biāo)志物如BNP、NT-proBN來診斷sPDA成為熱點。

人類BNP基因定位于1號染色體，經(jīng)轉(zhuǎn)錄翻譯為前BNP前體的初始產(chǎn)物，然后經(jīng)去除信號肽后變?yōu)閜roBNP，最終經(jīng)蛋白酶水解為有生物學(xué)活性的BNP和無生物學(xué)活性的 NT-proBNP[9]。亦有研究認(rèn)為NT-proBNP主要由右心室合成、分泌，正常情況下，其在血液中濃度較低，心肌損傷時，心肌細胞壓力和容量負(fù)荷均會增高，進而發(fā)生缺氧、缺血，此時右心室分泌NT-proBNP進入血液，使其濃度升高，雖然該標(biāo)志物在癥狀出現(xiàn)后早期即可觀察到明顯升高[10]，因其與心臟血流動力學(xué)關(guān)系密切，能夠反應(yīng)心功能情況，近年來NT-proBNP也被廣泛用于心力衰竭的判斷[11]。

本研究采取隨機對照分組原則，通過觀察患兒入院前期血漿BNP、血漿NT-proBN變化情況;分別繪制出早產(chǎn)兒hsPDA及藥物治療失敗的ROC;結(jié)果顯示：hsPDA組、nhsPDA組與nPDA組血漿BNP、血漿NT-proBN檢測結(jié)果比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），可以輔助臨床早期鑒別患兒存在PDA有無，并且通過動態(tài)監(jiān)測血漿NT-proBN，可輔助判斷患兒藥物治療的有效性。

綜上所述，早期早產(chǎn)兒出生第2～7天血漿BNP水平有助于預(yù)測早產(chǎn)兒發(fā)生hsPDA，且聯(lián)合檢測NT-proBNP，既能提高診斷早產(chǎn)兒hsPDA的準(zhǔn)確性，而且還可利用NT-proBNP水平下降幅度評估藥物治療hsPDA的有效性，既解決了單純超聲心動圖無法預(yù)防PDA后續(xù)病情變化及危害程度，以及是否需早期干預(yù)治療等問題，又提高了PDA診斷精準(zhǔn)度，并且縣鄉(xiāng)醫(yī)院亦可廣泛開展，方便患兒就近診治。

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收稿日期：2019-4-16;修回日期：2019-2-25

編輯/肖婷婷