合并脂肪肝對慢性乙型肝炎患者抗病毒治療后病毒學應答的影響

武麗萍 李鴻彬 許曉東

有研究指出慢性乙型肝炎(CHB)患者并發(fā)脂肪肝可能與宿主代謝存在關聯，但具體機制尚未完全明確，未來需進一步證實[1-2]。臨床研究發(fā)現,CHB患者一旦合并脂肪肝，即便經抗病毒治療，病毒學應答仍然欠佳[3]。但另有研究認為抗病毒療效與脂肪肝的發(fā)生無明顯關聯，其主要與病毒載量相關[4]。由此可見，醫(yī)學研究中對CHB并脂肪肝患者抗病毒治療療效的認知存在爭議。本次研究著重分析CHB并脂肪肝患者抗病毒治療后病毒學應答的影響，便于進一步了解患者病情，采取措施改善預后，現報道如下。

資料與方法

一、一般資料

選取河南省直第三人民醫(yī)院與鄭州市第十五人民醫(yī)院消化內科2013年1月—2018年1月收治的CHB患者2 000例，根據患者是否合并脂肪肝，分成脂肪肝組(n=1 714)、CHB組(n=286)。脂肪肝組男性981例，女性733例，年齡24～79歲，平均(43.75±14.75)歲；體質指數(18～25)kg/m2，平均(22.14±1.27)kg/m2；炎癥分級：G1期312例、G2期458例、G3期944例。CHB組男性159例，女性127例，年齡22～80歲，平均(44.18±13.87)歲；體質指數(18～26)kg/m2，平均(22.28±1.31)kg/m2；炎癥分級：G1期51例、G2期74例、G3期161例。研究方案經本院倫理委員會通過，兩組基線資料比較無統計學意義(P>0.05)。

二、納入與排除標準

(一)納入標準 ①脂肪肝符合《非酒精性脂肪性肝病診療指南》[5]中的標準，CHB符合《慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)》[6]中的標準；②既往無飲酒史；③入院前3個月內無抗病毒治療史；④HBsAg呈陽性，且持續(xù)時間≥6個月；⑤病例資料齊全；⑥知情同意。

(二)排除標準 ①其他類型的肝炎；②腎、腦、肺等臟器病變；③因酒精、藥物所致肝??；④長期使用激素；⑤惡性腫瘤；⑥自身免疫性疾病。

三、抗病毒治療 恩替卡韋(國藥準字：H20100019，正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司)：口服，0.5 mg/次，1次/d；阿德福韋酯(國藥準字：H20080032，齊魯制藥有限公司)：口服，10 mg/次，1次/d。治療48周，在療程滿后入院復查。

四、觀察指標 ①血清學指標檢測：分別在治療前、療程滿后各測1次，采集3 mL空腹靜脈血，離心20 min(3 000 r/min)，分離血清，利用全自動生化分析儀(BS-490 邁瑞)測定血清谷丙轉氨酶(ALT)、白蛋白(Alb)、總膽紅素(TBil)、谷草轉氨酶(AST)水平。②抗病毒應答評價：參考《慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)》[6]進行評估，在療程滿后，HBV DNA低于105拷貝/mL，血清HBeAg消失，則提示病毒學應答。分別于12、24、36、48周觀察病毒學應答情況。③以患者療程滿后是否出現病毒學應答為因變量，以性別、年齡、體質指數、炎癥分級、ALT(治療前)、Alb(治療前)、TBil(治療前)、AST(治療前)、有無脂肪肝為自變量，利用logistic回歸模型分析患者無病毒學應答的危險因素。

結 果

一、兩組治療前、后血清學指標比較 治療前兩組間各指標比較無差異(P>0.05)，治療后，兩組ALT、TBil、AST低于治療前，Alb高于治療前，但脂肪肝組ALT、TBil、AST仍高于CHB組，Alb低于CHB組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。

二、兩組病毒學應答比較

在治療前，兩組各時點病毒學應答比較無顯著差異(P>0.05)，脂肪肝組治療36周、48周的病毒學應答率顯著低于CHB組(P<0.05)，見表2。

三、患者無病毒學應答的多因素分析將性別、年齡等變量納入logistic回歸模型，并進行量化賦值。以療程滿后是否出現病毒學應答為因變量，各指標作為自變量，logistic回歸分析結果提示脂肪肝、ALT≥174 U/L、Alb<30 g/L、TBil≥91 μmol/L、AST≥175 U/L是無病毒學應答的危險因素(P<0.05)，見表3。

表1 兩組治療前、后血清學指標比較(±s)

表2 兩組病毒學應答比較[n(%)]

表3 患者無病毒學應答的多因素分析

討 論

本研究針對所有患者給予抗病毒治療，結果提示經治療后，患者的血清ALT、Alb、TBil、AST水平較治療前均改善。目前，臨床針對CHB患者主要采用抗病毒治療，目的在于對HBV復制進行抑制，預防傳染，減輕肝臟病變，延緩并發(fā)癥(如肝衰竭、肝硬化等)發(fā)生。在本研究中，患者治療后血清ALT、TBil、AST下調，血清Alb上調提示肝功能改善，表明采用恩替卡韋聯合阿德福韋酯的效果較理想。而合并脂肪肝的患者經治療后，血清ALT、TBil、AST仍高于CHB患者，且血清Alb低于CHB患者，提示脂肪肝會影響抗病毒療效。研究表明西方國家脂肪肝發(fā)病率約20%～33%，我國發(fā)達城市脂肪肝發(fā)病率約為15%，其發(fā)病與生活習慣、飲食結構等密切相關[7]。既往有研究認為若肝內存在大量脂肪沉積，則會導致肝細胞形態(tài)扭曲，致使肝細胞膜與藥物接觸面積縮小，從而影響療效[8]，這為本研究結論提供了理論支持。

筆者通過分析兩組患者治療12、24、36、48周的病毒學應答情況，發(fā)現在治療12、24周后，組間病毒學應答率未見顯著差異。但在治療36、48周后，合并脂肪肝患者的病毒學應答率低于單純CHB患者。研究表明病毒學應答與肝細胞免疫能力密切相關[9]。因此，筆者推測CHB患者合并脂肪肝后，可能導致其肝功能免疫能力低下，從而影響抗病毒療效。另有研究提示胞漿中HBcAg可將細胞免疫效應激活，促使受感染肝細胞被破壞[10]。基于此，筆者認為在抗原表達未出現差異的情況下，脂肪肝可導致肝組織內HBcAg表達下調，繼而致細胞免疫效應被激活的能力削弱，導致抗病毒療效受到干擾。

本研究證實脂肪肝的發(fā)生會降低CHB患者抗病毒療效，而且經logistic回歸性分析證實其為無病毒學應答的影響因素，這也是此次研究創(chuàng)新之處。為了改善這類患者病情，臨床需加強針對性處理，不僅要給予抗病毒干預，而且需改善代謝紊亂，指導減重，減輕肝臟損害。由于脂肪肝對患者抗病毒療效的影響較大，臨床可通過加強對脂肪肝的治療，提高應答率。

綜上，脂肪肝會降低CHB患者的治療效果，使病毒學應答下調。因此，在未來的治療中，醫(yī)師不僅要重視抗病毒治療，而且需糾正脂肪肝癥狀。本研究也有不足，如干預療程短，且尚未對脂肪肝嚴重度予以分級，筆者未來將延長療程，分析脂肪肝嚴重度對抗病毒療效的影響。