血管生成與原發(fā)性肝細(xì)胞癌相關(guān)性的研究進(jìn)展

【摘 要】原發(fā)性肝細(xì)胞癌中是一種具有豐富血管的惡性腫瘤，其血管生成則是在一系列血管生成調(diào)節(jié)因子的調(diào)控下進(jìn)行的，由于血管生成因子和抑制因子的失衡，使其血管處于持續(xù)生長、重塑形態(tài)中，形成畸變血管系統(tǒng)，本篇文章詳盡講述血管生成與原發(fā)性肝細(xì)胞癌的相關(guān)性。

【關(guān)鍵詞】血管生長因子;血管抑制因子;原發(fā)性肝細(xì)胞癌

原發(fā)性肝癌主要由肝細(xì)胞癌（Hepatocellular carcinoma，HCC）構(gòu)成，是世界上最常見的惡性腫瘤之一，也是導(dǎo)致癌癥死亡的第三大原因[1]。因其具有高度血管化和血管浸潤性。因此當(dāng)腫瘤體積大于2-3mm后，則依靠周邊組織供血不能滿足腫瘤組織的需要，腫瘤組織再多種因素作用下，腫瘤組織內(nèi)新生血管，新生血管具有低反應(yīng)性、高通透性、低供氧能力的特點(diǎn)，因其具有高通透性的結(jié)構(gòu)缺陷，同時(shí)增加了腫瘤遷徙、轉(zhuǎn)移的機(jī)會。其中HCC中絕大部分為高度血管化的惡性腫瘤，其對腫瘤內(nèi)新生血管的依賴程度也尤為突出。目前已被分離和鑒定出具有血管生成活性的內(nèi)源性分子多達(dá)數(shù)十種，其中少部分細(xì)胞因子如血管生成內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和血管生成素（angiopietin，Ang）等直接與內(nèi)皮細(xì)胞表面的受體結(jié)合，從而引起內(nèi)皮細(xì)胞的增殖活化，大多數(shù)血管生長因子是通過刺激VEGF等表達(dá)或通過募集相關(guān)細(xì)胞的方式發(fā)揮促血管生成的作用。隨著肝癌組織的進(jìn)行性生長或經(jīng)導(dǎo)管動脈栓塞術(shù)（Transcatheter arterial chemoembolization， TACE）后，使腫瘤組織局部微環(huán)境處于低氧狀態(tài)，在這種環(huán)境下包括堿性成纖維細(xì)胞生長因子（basic fibroblast growth factor，BFGF）[2]、VEGF、缺氧誘導(dǎo)因子1α（hypoxiainduciblefactor-1，HIF-α）[3]及環(huán)氧合酶-2（COX-2）的表達(dá)均得到顯著上調(diào)，在腫瘤治療失敗的同時(shí)也誘使腫瘤細(xì)胞更容易通過高通透性的血管發(fā)生轉(zhuǎn)移[4][5]。

1 血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）

血管內(nèi)皮生長因子主要由血管周圍細(xì)胞產(chǎn)生，在抑制內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡和促進(jìn)血管形成中發(fā)揮重要作用[6]。它是迄今為止發(fā)現(xiàn)針對內(nèi)皮細(xì)胞特異性最高，促進(jìn)血管生成作用最強(qiáng)的有絲分裂誘導(dǎo)原。其主要包含VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D以及胎盤生長因子（placenta growth factor，PIGF）。VEGF只有與其特異性受體結(jié)合才能被激活，從而引發(fā)一系列信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程，其中VEGF-A作用最強(qiáng)，VEGF-C被認(rèn)為僅在胚胎時(shí)期參與血管生長與分化，在成人體內(nèi)更多的參與淋巴管的形成和內(nèi)皮調(diào)節(jié)。生理狀態(tài)下VEGF表達(dá)量極少，然而再手術(shù)或TACE后，因腫瘤局部微環(huán)境發(fā)生變化，VEGF表達(dá)量可明顯升高，從而促進(jìn)了腫瘤的復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。特別是認(rèn)為造成的低氧環(huán)境，促使VEGF表達(dá)量升高，從而促使血管新生來滿足組織供氧[7]。有研究認(rèn)為微血管密度（MVD）與HCC的預(yù)后密切相關(guān)，而VEGF可能與肝硬化的血管生成過程有關(guān)，而與HCC的血管生成無關(guān)[8]。即肝硬化晚期，HCC早期階段，與晚期HCC相比，小肝癌具有更多的新生血管和更高的細(xì)胞增殖活性，從而認(rèn)為VEGF表達(dá)程度與血管生成和細(xì)胞增殖活性密切相關(guān)。眾所周知，HCC多由慢性肝病發(fā)展而來，且大多有慢性乙型肝炎及慢性丙型肝炎所致，所以在此類HCC中，VEGF在腫瘤發(fā)生時(shí)及起重要作用。

2 堿性成纖維細(xì)胞生長因子（BFGF）

成纖維細(xì)胞生長因子（fibroblast growth factor，F(xiàn)GF）家族被認(rèn)為是除VEGF家族外最主要的血管生成因子家族。其中對堿性成纖維細(xì)胞生長因子（basic fibroblast growth factor，BFGF）的研究最為深入。雖然參與低氧誘導(dǎo)BFGF表達(dá)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑仍不十分清楚，但有研究表明JNK通路可能是原因之一，c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminalkinase，JNK）又成應(yīng)激活化蛋白激酶（stress-activatedproteinkinase，SAPK），在低氧環(huán)境下的磷酸化和激活可誘導(dǎo)BFGF的表達(dá)，從而促進(jìn)血管生成[9]。也有研究表明HOXB7通過與其啟動子直接結(jié)合促進(jìn)BFGF分泌的一種強(qiáng)有力的誘導(dǎo)劑，能激活MAPK/ERK信號通路。其中HOXB7可能成為判斷HCC患者生存和復(fù)發(fā)的獨(dú)立指標(biāo)，MAPK/ERK信號通路則被認(rèn)為是肝癌侵襲轉(zhuǎn)化和轉(zhuǎn)移的重要機(jī)制之一[10]。

3 缺氧誘導(dǎo)因子1α

在大多數(shù)哺乳動物細(xì)胞中缺氧誘導(dǎo)因子1α（hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α）的對氧穩(wěn)態(tài)起著調(diào)節(jié)作用[11]。HIF-1α的表達(dá)與轉(zhuǎn)錄活性受著細(xì)胞內(nèi)氧水平的精準(zhǔn)調(diào)控，這些調(diào)控發(fā)生在多種水平上，包括轉(zhuǎn)錄激活、蛋白質(zhì)表達(dá)、mRNA表達(dá)和核定位。在缺氧狀態(tài)的刺激下，HIF-1α與VEGF、p53等協(xié)同作用，以達(dá)到抗細(xì)胞壞死及凋亡的目的。然而，也有研究認(rèn)為HIF-1α不單純依賴缺氧，人體內(nèi)的微量元素也可以在HCC中參與激活HIF-1α，其中發(fā)現(xiàn)血清中的銅與HIF-1α成正相關(guān)而鋅則無明顯差異，認(rèn)為肝臟中的銅蓄積可能與HCC的發(fā)生有關(guān)[12]。

4 環(huán)氧合酶

環(huán)氧合酶（COX）是前列腺素（prostaglandin， PG）合成過程中的限速酶，其可催化花生四烯酸（arachidonicacid，AA）最終生成一系列內(nèi)源性前列腺素，目前發(fā)現(xiàn)的同工酶有COX-1、COX-2及COX-3等。其中COX-1屬于結(jié)構(gòu)性蛋白，在大多數(shù)組織種均有表達(dá)，再細(xì)胞內(nèi)主要位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上，COX-2屬于誘導(dǎo)型蛋白，正常組織中不表達(dá)，除在炎癥反應(yīng)中發(fā)揮作用外，還在一些腫瘤中通過誘導(dǎo)VEGF和PG產(chǎn)生新生血管，并可抑制細(xì)胞凋亡[13]。COX-3則呈固有表達(dá)模式，不同組織種COX-3的表達(dá)不同，其功能可能與疼痛相關(guān)。特別是陳赫等的研究中，首次動證實(shí)COX-2的過表達(dá)可致小鼠發(fā)生肝癌，其可能與AKT、STK33和MTOR信號有關(guān)[14]。

5 其他

HCC的血管生成不僅與血管生成促進(jìn)因子的刺激有關(guān)，還與血管抑制因子的表達(dá)下調(diào)有關(guān)[15]，其中包括血管生成抑制素（angiostatin）、抗血管生成性凝血酶III、內(nèi)皮細(xì)胞抑制素、干擾素（INF）、組織金屬蛋白酶抑制劑（tissue inhibitor of matrix metalloproteinase，TIMP）、誘導(dǎo)型一氧化碳合酶（inducible nitric oxide sythase ，iNOS）等[16]。這些因素可從多個(gè)方面抑制內(nèi)細(xì)胞增殖或誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡。

6 總結(jié)

HCC因其具有獨(dú)特的生物學(xué)特點(diǎn)，血管再生在其腫瘤形成早期及腫瘤侵襲上有著重要的作用，所以關(guān)于HCC的治療研究熱點(diǎn)也大多與抑制其血管再生，單純的阻斷腫瘤細(xì)胞血液供應(yīng)往往得不到良好的治療效果，組織低氧可刺激多種血管生成因子上調(diào)其表達(dá)，使腫瘤存在復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn);單純的抑制某一血管再生因素或傳導(dǎo)通路，同樣也達(dá)不到滿意的治療效果，被抑制的血管再生因素或傳導(dǎo)通路很快會得到代償，提高了腫瘤的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。新生血管生理結(jié)構(gòu)的缺陷，也同時(shí)增大了腫瘤轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。所以如何同時(shí)從多方面抑制血管再因素，或打破其互相激活，互相促進(jìn)的因素，將在未來HCC的靶向治療有著廣闊的研究前景。

（通訊作者：樸龍鎮(zhèn)）

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作者簡介

齊天昊，男，吉林省四平市人。延邊大學(xué)腫瘤學(xué)專業(yè)，在讀碩士研究生。研究方向?yàn)槟[瘤學(xué)。

通訊作者簡介

樸龍鎮(zhèn)，男，延邊大學(xué)副教授。研究方向?yàn)槟[瘤學(xué)。