臨床藥師應(yīng)用萬古霉素治療藥物監(jiān)測軟件參與臨床個體化給藥的藥學(xué)實(shí)踐Δ

倪春艷，夏宗玲，錢春艷

(蘇州大學(xué)附屬第三醫(yī)院/常州市第一人民醫(yī)院藥劑科，江蘇 常州 213003)

萬古霉素自1958年被美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市以來，是臨床治療表皮葡萄球菌、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(methicillin-resistant staphylococcus aureus，MRSA)和腸球菌耐藥菌株所致感染的首選藥物[1]。萬古霉素是具有一定抗菌藥物后效應(yīng)的時間依賴性抗菌藥物，最初其制劑純度僅70%左右，導(dǎo)致不良反應(yīng)較多，臨床要求進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測，但近年來其純度提高至95%，不良事件報告明顯減少[2]。臨床對是否還需要監(jiān)測血藥濃度提出了質(zhì)疑，近年來的研究結(jié)果表明，萬古霉素個體差異大，在不同人群中的藥動學(xué)差異大，臨床治療未達(dá)到10～15或15～20 μg/ml治療窗者所占比例較大，國內(nèi)外相繼發(fā)布了萬古霉素臨床用藥及藥物監(jiān)測相關(guān)指南來規(guī)范該藥的合理應(yīng)用[3-4]。臨床藥師依據(jù)萬古霉素血藥濃度監(jiān)測結(jié)果，參與臨床藥物治療工作，協(xié)助臨床制訂個體化給藥方案，針對藥物毒性及細(xì)菌耐藥性開展藥學(xué)監(jiān)護(hù)。近年來，基于群體藥動學(xué)的軟件或網(wǎng)站平臺開始協(xié)助萬古霉素個體化給藥方案的設(shè)計，如萬古霉素計算器(Vancomycin-Calculator)[5]、ClinCal[6]、Surgical Critical Care[7]、LAPK[8]、TDMS2000[9]、Clinical Pharmacology[10]、Anirdesh[11]、萬古霉素群體藥動學(xué)軟件(Java PK for desktop-vancomycin，JPKD)[12]和華山醫(yī)院研制的Smartdose[13]等萬古霉素治療藥物監(jiān)測軟件。臨床藥師采用Vancomycin-Calculator和JPKD軟件服務(wù)于臨床，探討上述2種軟件在臨床的應(yīng)用情況。

1 資料與方法

1.1 資料來源

研究對象為2017年10月至2018年10月入住常州市第一人民醫(yī)院使用注射用鹽酸萬古霉素(美國禮來公司，進(jìn)口藥品注冊證號：H20140174；規(guī)格：500 mg/支)的患者。入選標(biāo)準(zhǔn)：使用萬古霉素靜脈給藥的患者；進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測≥1次；年齡≥18歲；臨床藥師參與患者給藥方案的制訂或劑量調(diào)整。排除標(biāo)準(zhǔn)：外科圍術(shù)期進(jìn)行萬古霉素預(yù)防用藥的患者；進(jìn)行血液透析或腹膜透析的患者；死亡病例，自動轉(zhuǎn)院或出院及其他無法完成數(shù)據(jù)收集的病例。

1.2 方法

(1)萬古霉素血藥濃度測定采用均相酶放大免疫法，分析儀器為Syva Viva-E血藥濃度分析系統(tǒng)(德國西門子公司)，試劑盒為Emit 2000 Vancomycin Assay。分析方法線性范圍為2.0～50 μg/ml，大于檢測上限的質(zhì)量濃度不在研究范圍內(nèi)。(2)采用Vancomycin-Calculator軟件計算萬古霉素初始給藥劑量，采用JPKD軟件調(diào)整給藥方案。①根據(jù)2016年《約翰·霍普金斯抗菌藥物指南》及國內(nèi)外相關(guān)參考文獻(xiàn)，對于肺炎、骨髓炎、心內(nèi)膜炎、敗血癥及中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染，萬古霉素谷濃度應(yīng)控制在15～20 μg/ml；對于中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱、皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染，萬古霉素谷濃度要求為10～15 μg/ml。本次臨床藥師參與制訂方案，萬古霉素谷濃度均設(shè)定為15～20 μg/ml。在網(wǎng)站“http：//clincalc.com/Vancomycin/”中輸入患者的年齡、身高、體質(zhì)量、表觀分布容積及血肌酐值等相關(guān)信息。②應(yīng)用JPKD 軟件，輸入患者的年齡、體質(zhì)量、血肌酐、給藥劑量、給藥間隔、輸注時間、輸注結(jié)束至取樣的時間和萬古霉素初始實(shí)測谷濃度等相關(guān)信息，使用Bayesian反饋法推算出患者的藥動學(xué)參數(shù)，制訂擬調(diào)整的治療方案，通過給出萬古霉素給藥劑量和給藥間隔，可由軟件預(yù)測出方案調(diào)整后的萬古霉素谷濃度，也可通過給出需要的萬古霉素谷濃度來推算出給藥劑量和給藥間隔。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 萬古霉素初始給藥劑量Vancomycin-Calculator軟件估算值與實(shí)測值比較

臨床藥師共為66例次患者應(yīng)用Vancomycin-Calculator軟件設(shè)計了萬古霉素初始給藥方案，其中49例次(占74.2%)的給藥方案被采納。萬古霉素的預(yù)計給藥日劑量為(2.11±0.7) g，實(shí)際給藥日劑量為(2.02±0.44) g，兩者統(tǒng)計學(xué)分析結(jié)果顯示，r=0.069，P<0.01，說明Vancomycin-Calculator軟件估算的萬古霉素初始給藥劑量與實(shí)際給藥量之間具有顯著的相關(guān)性，Vancomycin-Calculator軟件能較好地預(yù)測萬古霉素的初始給藥劑量。藥師建議66例次患者進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測，所有患者在萬古霉素給藥5個半衰期，血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)后，在下一次給藥前30 min采集靜脈血。根據(jù)Vancomycin-Calculator軟件推算萬古霉素的預(yù)計谷濃度為(17.26±1.11) μg/ml，實(shí)測谷濃度為(14.70±2.05) μg/ml，兩者統(tǒng)計學(xué)分析結(jié)果顯示，r=0.293，P<0.05，說明Vancomycin-Calculator軟件推算的萬古霉素預(yù)計谷濃度與實(shí)際谷濃度之間具有顯著的相關(guān)性，Vancomycin-Calculator軟件能較好地預(yù)測萬古霉素的谷濃度?；赩ancomycin-Calculator軟件的萬古霉素預(yù)測給藥量與實(shí)測給藥量、預(yù)測谷濃度與實(shí)測谷濃度的散點(diǎn)圖見圖1。

圖1 基于Vancomycin-Calculator軟件的萬古霉素預(yù)測給藥量與實(shí)測給藥量、預(yù)測谷濃度與實(shí)測谷濃度的散點(diǎn)圖Fig 1 Scatter plot of predicted dose and measured dose, predicted valley concentration and measured valley concentration vancomycin based on Vancomycin-Calculator

2.2 萬古霉素調(diào)整給藥方案JPKD軟件推算值與實(shí)測值比較

臨床藥師應(yīng)用JPKD軟件對22例次萬古霉素谷濃度不達(dá)標(biāo)的患者進(jìn)行調(diào)整給藥方案的設(shè)計，22例次(100%)給藥方案均被采納，萬古霉素的給藥日劑量為(2.22±0.77) g。22例次患者調(diào)整給藥方案后再次行血藥濃度監(jiān)測，其血藥濃度再次達(dá)到穩(wěn)態(tài)后，在下一次給藥前30 min采集靜脈血。根據(jù)JPKD軟件推算萬古霉素預(yù)計谷濃度為(15.46±1.45) μg/ml，實(shí)測谷濃度為(16.40±2.40) μg/ml，兩者統(tǒng)計學(xué)分析結(jié)果顯示，r=0.45，P<0.05，說明JPKD軟件預(yù)計的萬古霉素谷濃度與實(shí)際谷濃度之間的具有顯著的相關(guān)性，JPKD能較好地預(yù)測萬古霉素谷濃度。基于JPKD軟件的萬古霉素預(yù)測給藥量與實(shí)測給藥量、預(yù)測谷濃度與實(shí)測谷濃度的散點(diǎn)圖見圖2。本研究中，4例初始給藥方案為“1 g，每12 h輸注1 h”的患者，其萬古霉素谷濃度>10 μg/ml，平均值為(13.4±0.62) μg/ml，經(jīng)JPKD軟件推算調(diào)整給藥方案為“0.5 g，每6 h輸注1 h”后，能夠達(dá)到預(yù)計谷濃度15～20 μg/ml，平均值為(15.9±0.72) μg/ml，再次實(shí)測谷濃度平均值為(16.5±1.58) μg/ml。調(diào)整給藥方式后，JPDK預(yù)計谷濃度與實(shí)測谷濃度的統(tǒng)計學(xué)分析結(jié)果顯示，P<0.05，說明兩組數(shù)據(jù)存在相關(guān)性，JPKD能較好地預(yù)測萬古霉素谷濃度。而“0.5 g，每6 h輸注1 h”的給藥方案與“1 g，每12 h輸注1 h”的給藥方案相比，t<0.01，說明兩組數(shù)據(jù)存在顯著性差異，延長輸注時間、增加給藥頻次能顯著提高患者的谷濃度，見表1。

圖2 基于JPKD軟件的萬古霉素預(yù)測給藥量與實(shí)測給藥量、預(yù)測谷濃度與實(shí)測谷濃度的散點(diǎn)圖Fig 2 Scatter plot of predicted dose and measured dose, predicted valley concentration and measured valley of concentration vancomycin based on JPKD

序號初始給藥方案調(diào)整給藥方案初始谷濃度/(μg/ml)調(diào)整后實(shí)測谷濃度/(μg/ml)JPKD軟件預(yù)測谷濃度/(μg/ml)11 g,每12 h給藥1次0.5 g,每6 h給藥1次12.915.415.3621 g,每12 h給藥1次0.5 g,每6 h給藥1次14.318.816.3031 g,每12 h給藥1次0.5 g,每6 h給藥1次13.315.615.2341 g,每12 h給藥1次0.5 g,每6 h給藥1次13.116.116.70

3 討論

萬古霉素的抗菌譜相對較窄，主要用于對抗革蘭陽性菌，臨床上一方面用于治療MRSA感染的患者，另一方面用于治療對β-內(nèi)酰胺酶過敏或耐藥肺炎球菌、溶血性鏈球菌及腸球菌等陽性菌感染的患者。萬古霉素治療窗窄、個體差異大，因此有必要進(jìn)行治療藥物監(jiān)測。近年來，隨著群體藥動學(xué)的發(fā)展，越來越多簡便有效的方法被用于臨床個體化給藥的實(shí)踐與探索中。方潔等[14]研究結(jié)果表明，采用經(jīng)典的藥動學(xué)軟件和Bayesian反饋件相結(jié)合的模式能夠良好地預(yù)測患者初始血藥濃度，臨床可用于制訂萬古霉素的個體化給藥方案。

本研究探討了臨床藥師利用藥動學(xué)軟件服務(wù)臨床的模式，并要求臨床對患者進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測，從而對軟件服務(wù)臨床的模式進(jìn)行校正。應(yīng)用Vancomycin-Calculator軟件設(shè)計的66例次患者初始給藥方案中，有17例次(占25.8%)未被采納。分析原因：(1)藥師獲取患者使用萬古霉素信息滯后；(2)Vancomycin-Calculator軟件估算會出現(xiàn)250、750 mg等1次使用“半支”的給藥方案(臨床使用的萬古霉素規(guī)格為500 mg/支)，故臨床未采納；(3)考慮到高齡患者、腎功能異?；颊呶唇o足劑量。

周冉[15]等研究結(jié)果顯示，在不增加萬古霉素的日劑量情況下想要提高藥物有效濃度，持續(xù)輸注給藥能夠在相同劑量的情況下達(dá)到更高、更穩(wěn)定的藥物濃度，且能避免濃度波動過大引起的不良反應(yīng)。對于同一患者，給予相同日劑量的藥物，如果延長靜脈輸注的時間，其24 h藥-時曲線下面積(AUC24)相同但谷濃度卻會不同，靜脈輸注的時間越長，谷濃度則越高。本研究發(fā)現(xiàn)，在不更改日劑量的情況下，更改給藥頻次，延長輸注時間，萬古霉素的實(shí)測谷濃度和JPKD預(yù)測谷濃度均有所提高。

萬古霉素達(dá)到有效的血藥濃度是其發(fā)揮抗菌活性的關(guān)鍵。目前，臨床相關(guān)藥動學(xué)軟件能夠快速計算和校正萬古霉素的給藥劑量與給藥間隔，具有較好的血藥濃度預(yù)測性，能夠?yàn)榕R床醫(yī)師提供更多幫助，滿足臨床個體化給藥的需求。但軟件預(yù)測也存在局限性，對于血流動力學(xué)紊亂、腎衰竭患者的預(yù)測能力較差。臨床藥師一方面可以利用軟件服務(wù)于臨床，但另一方面要考慮軟件出現(xiàn)權(quán)重偏差過大的情形，做好兩手準(zhǔn)備，保障臨床用藥安全、有效。