活血化瘀類中成藥聯(lián)合丁苯酞注射液治療急性腦梗死療效與安全性的系統(tǒng)評價

李新燕，周 霖，李維辰

(1.上海市普陀區(qū)中心醫(yī)院藥學(xué)部，上海 200062； 2.上海市普陀區(qū)精神衛(wèi)生中心藥劑科，上海 200065)

急性腦梗死是指各種原因所致的局部腦組織區(qū)域血液供應(yīng)障礙，導(dǎo)致腦組織缺血缺氧性病變壞死，嚴(yán)重者可致死亡。根據(jù)《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》，目前治療急性腦梗死的主要方法為改善腦血循環(huán)、抗血小板聚集和保護(hù)神經(jīng)等[1]。丁苯酞是我國腦血管領(lǐng)域首個擁有自主知識產(chǎn)權(quán)的Ⅰ類化學(xué)新藥，對急性缺血性腦卒中患者的中樞神經(jīng)功能損傷有顯著的改善作用，可促進(jìn)患者功能恢復(fù)[2]。在我國，中成藥被廣泛用于急性腦梗死的治療[1]。本研究通過文獻(xiàn)薈萃分析(Meta分析)，系統(tǒng)評價了活血化瘀類中成藥聯(lián)合丁苯酞注射液治療急性腦梗死的臨床療效與安全性，以期通過循證醫(yī)學(xué)的方法為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型：隨機(jī)對照試驗；不考慮是否采用盲法；觀察組、對照組方案基線可比。

1.1.2 研究對象：經(jīng)頭顱CT或磁共振成像等影像學(xué)檢查，確診為急性腦梗死的患者。

1.1.3 干預(yù)措施：所有患者均給予營養(yǎng)支持、溶栓、控制血壓、調(diào)節(jié)血糖和抗血小板聚集等常規(guī)治療；在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，觀察組患者使用活血化瘀類中成藥聯(lián)合丁苯酞注射液的治療方案，對照組患者單獨使用丁苯酞注射液(對照1組)或活血化瘀類中成藥(對照2組)的治療方案。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)：臨床治療的總有效率、神經(jīng)功能缺損評分和藥品不良反應(yīng)。采用美國國立衛(wèi)生院卒中神經(jīng)功能缺損評分量表(national institutes of health stroke scale，NIHSS)評估患者的神經(jīng)功能缺損情況。根據(jù)治療后NIHSS評分減分率，將臨床療效分為痊愈、改善、有效和無效4個等級。痊愈：治療后，患者臨床癥狀幾乎全部消失，NIHSS評分減分率為>90%，病殘程度為0級；改善：治療后，患者臨床癥狀改善較為明顯，NIHSS評分減分率為>45%～90%，病殘程度為1～3級；有效：治療后，患者臨床癥狀有所改善，NIHSS評分減分率為18%～45%；無效：治療后，患者臨床癥狀無改善甚至加重，NIHSS評分減分率<18%，或NIHSS 評分增加>18%，或患者死亡。總有效率=(痊愈病例數(shù)+改善病例數(shù)+有效病例數(shù))/總病例數(shù)×100%。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)：綜述類文獻(xiàn)；重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；非隨機(jī)對照試驗；兒童、妊娠期及圍產(chǎn)期婦女急性腦梗死的研究；其他不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

計算機(jī)檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫、PubMed、EMBase和the Cochrane Library等數(shù)據(jù)庫，收集活血化瘀類中成藥聯(lián)合丁苯酞注射液治療急性腦梗死的隨機(jī)對照試驗，檢索時限為建庫至2018年4月。中文檢索詞包括“丁苯酞”“缺血性腦卒中”“腦?！薄盎钛觥奔啊爸谐伤帯钡?；英文檢索詞包括“butylphthalide”“cerebral infarction”“cerebral arterial thrombosis”“huoxue huayu”及“Chinese medicine”等。

1.3 資料提取與方法學(xué)質(zhì)量評價

按照考克蘭手冊，由2名評價者按上述方法收集和篩選文獻(xiàn)，任何分歧意見通過其他資深的研究人員來協(xié)商解決。提取的文獻(xiàn)資料包括作者、發(fā)表時間、研究對象、干預(yù)因素和結(jié)局指標(biāo)等。根據(jù)Jadad評分法對研究進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評價，包括隨機(jī)質(zhì)量、盲法、失訪或退出，提及1項計1分，如果報道了具體的隨機(jī)方法、盲法、失訪或退出原因，再加1分；總分為5分，0～2分為低質(zhì)量研究，≥3分為高質(zhì)量研究[3]。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。非連續(xù)性變量用危險比(RR)和95%置信區(qū)間(CI)表示，連續(xù)性變量用均數(shù)差(MD)和95%CI表示。各研究間的異質(zhì)性評價采用χ2檢驗，當(dāng)各研究間有同質(zhì)性時(P≥0.10，I2≤50%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析；反之，當(dāng)各研究間有異質(zhì)性時(P<0.10，I2>50%)，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。繪制倒漏斗圖，評估發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果及納入文獻(xiàn)的基本特征

按照上述文獻(xiàn)檢索方法、納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，最終納入15篇符合要求的中文文獻(xiàn)[4-18]進(jìn)入Meta分析，共1 330例患者，其中觀察組患者667例，對照組患者663例；涉及丹紅注射液文獻(xiàn)1篇[10]，涉及復(fù)方丹參注射液文獻(xiàn)4篇[7-8，14-15]，涉及紅花黃色素注射液文獻(xiàn)1篇[12]，涉及腦血疏口服液文獻(xiàn)1篇[6]，涉及培元通腦膠囊文獻(xiàn)1篇[9]，涉及疏血通注射液文獻(xiàn)3篇[5，16-17]，涉及血塞通注射液文獻(xiàn)1篇[18]，涉及銀杏達(dá)莫注射液文獻(xiàn)2篇[4，13]，涉及銀杏葉注射液文獻(xiàn)1篇[11]；6篇文獻(xiàn)[4-9]的對照組干預(yù)措施為單獨使用丁苯酞注射液(對照1組)，9篇文獻(xiàn)[10-18]的對照組干預(yù)措施為單獨使用活血化瘀類中成藥(對照2組)，見表1。

2.2 納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評價

15篇文獻(xiàn)[4-18]中觀察組、對照組方案均基線可比；所有文獻(xiàn)均進(jìn)行了隨機(jī)分組，其中7篇[5-6，8，13，15-16，18]報告了具體的分組方法；僅1篇文獻(xiàn)[7]采用了單盲，其他文獻(xiàn)都未采用盲法；所有文獻(xiàn)均沒有失訪或退出情況；8篇文獻(xiàn)的Jadad評分為3分，屬于高質(zhì)量文獻(xiàn)；7篇文獻(xiàn)的Jadad評分為2分，屬于低質(zhì)量文獻(xiàn)，見表2。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征Tab 1 Basic characteristics of included literature

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 總有效率：14篇文獻(xiàn)[4-11，13-18]報告了隨訪結(jié)束時的總有效率。經(jīng)異質(zhì)性檢驗，各研究間有同質(zhì)性(P=0.75，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，觀察組患者的總有效率明顯高于對照1組(RR=1.20，95%CI=1.11～1.30，P<0.001)、對照2組(RR=1.22，95%CI=1.15～1.31，P<0.001)，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，見圖1。

2.3.2 NIHSS評分：13篇文獻(xiàn)[4-9，11-12，14-18]報告了隨訪結(jié)束時的NIHSS評分。經(jīng)異質(zhì)性檢驗，各研究間有異質(zhì)性(P<0.001，I2=93%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，隨訪結(jié)束時，觀察組患者的NIHSS評分明顯低于對照1組(MD=-4.11，95%CI=-5.30～-2.92，P<0.001)、對照2組(MD=-2.34，95%CI=-3.34～-1.33，P<0.001)，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，見圖2。提示，活血化瘀中成藥聯(lián)合丁苯酞注射液對急性腦梗死患者NIHSS評分的改善效果優(yōu)于單獨使用丁苯酞注射液或單獨使用活血化瘀類中成藥。

2.3.3 安全性：15篇文獻(xiàn)中，2篇[8，12]未提及藥品不良反應(yīng)發(fā)生情況；6篇[4，6，9-10，11，16]報告未發(fā)生不良反應(yīng)；7篇[5，7，13-15，17-18]描述了藥品不良反應(yīng)發(fā)生情況(其中，3篇[7，14-15]報告對照組患者藥品不良反應(yīng)發(fā)生率明顯高于觀察組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義；4篇[5，13，17-18]報告觀察組、對照組患者藥品不良反應(yīng)發(fā)生率的差異無統(tǒng)計學(xué)意義)，上述文獻(xiàn)報告藥品不良反應(yīng)大多在停藥后消失或緩解。觀察組患者與對照組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較見表3。

表2 納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評價Tab 2 Methodological quality assessment of the included literature

圖1 觀察組患者與對照組患者總有效率比較的Meta分析森林圖Fig 1 Meta analysis forest plot for comparison of total effective rate between two groups

圖2 觀察組患者與對照組患者NIHSS評分比較的Meta分析森林圖Fig 2 Meta analysis forest plot for comparison of NIHSS score between two groups

表3 觀察組患者與對照組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較Tab 3 Comparison of incidence of adverse drug reactions between the observation group and the control group

2.3.4 發(fā)表偏倚評估：以各研究的RR為橫坐標(biāo)，RR對數(shù)值標(biāo)準(zhǔn)誤SE(log[RR])的倒數(shù)為縱坐標(biāo)，繪制倒漏斗圖。倒漏斗圖中的散點分布不對稱，提示存在發(fā)表偏倚，見圖3。

圖3 發(fā)表偏倚的倒漏斗圖Fig 3 Inverted funnel plot of publication bias

3 討論

急性腦梗死的發(fā)病率、致殘率和死亡率都較高，嚴(yán)重影響我國人民的身體健康和生活質(zhì)量，其病理學(xué)基礎(chǔ)為各種原因發(fā)生的腦動脈急性阻塞，發(fā)病原因復(fù)雜，故治療方法較多且難度較大。研究結(jié)果表明，丁苯酞治療急性腦梗死的機(jī)制為通過保護(hù)血管內(nèi)皮、保護(hù)神經(jīng)功能、抑制血清炎性因子水平、改善機(jī)體血液流變學(xué)指標(biāo)和降低血漿脂蛋白磷脂酶A2水平等，改善患者的神經(jīng)功能缺損情況[19-21]。急性腦梗死屬于中醫(yī)學(xué)“中風(fēng)”范疇，多為氣虛血滯、脈絡(luò)淤阻所致，治療以益氣活血、通經(jīng)活絡(luò)為主。本研究涉及9種具有活血化瘀作用的中成藥(丹紅注射液、復(fù)方丹參注射液、紅花黃色素注射液、腦血疏口服液、培元通腦膠囊、疏血通注射液、血塞通注射液、銀杏達(dá)莫注射液和銀杏葉注射液)，具有擴(kuò)張腦血管、改善血液循環(huán)、抑制血小板聚集和改善大腦功能等作用。《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》指出，多年來，中成藥在我國被廣泛用于治療急性腦梗死，其能改善神經(jīng)功能缺損，但缺乏大規(guī)模的隨機(jī)對照試驗支持[1]。

本研究結(jié)果表明，觀察組患者的臨床治療總有效率明顯高于對照1組、對照2組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)；隨訪結(jié)束時，觀察組患者的NIHSS評分明顯低于對照1組、對照2組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)。本研究為中西藥聯(lián)用治療急性腦梗死提供了參考依據(jù)。另外，7篇文獻(xiàn)報告了不良反應(yīng)，僅3篇文獻(xiàn)報告對照組患者不良反應(yīng)發(fā)生率明顯高于觀察組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義；其余4篇報告觀察組患者與對照組患者不良反應(yīng)發(fā)生率的差異無統(tǒng)計學(xué)意義，大部分不良反應(yīng)可逆。但是，仍需進(jìn)一步觀察其安全性。

本研究存在以下局限性：目前針對活血化瘀類中成藥與丁苯酞注射液聯(lián)合應(yīng)用的有效性和安全性的研究較少，故本研究納入的文獻(xiàn)較少，會有一定的發(fā)表偏倚；部分入選文獻(xiàn)未報告隨機(jī)分組方法，未采取分配隱藏，研究的設(shè)計和實施過程不詳細(xì)，故納入文獻(xiàn)的整體質(zhì)量不高。

綜上所述，基于現(xiàn)有研究，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，活血化瘀類中成藥聯(lián)合丁苯酞注射液治療急性腦梗死的療效和神經(jīng)功能改善效果優(yōu)于單獨使用丁苯酞注射液或活血化瘀類中成藥。但相關(guān)研究較少且質(zhì)量較低，需進(jìn)一步研究證實。