以骨相關(guān)事件為主要表現(xiàn)的34例前列腺癌診治分析

何晶　易萌　蔣從斌　楊萬(wàn)波　陳剛

[摘要] 目的 探討以骨相關(guān)事件為主要臨床表現(xiàn)的前列腺癌患者的臨床診治方法，提升治療效果。 方法 回顧性分析我院2001年10月～2015年12月收治的34例以骨相關(guān)事件為主要臨床表現(xiàn)的前列腺癌患者的臨床資料。34例患者予以內(nèi)分泌治療、常規(guī)止痛藥物治療、二膦酸鹽治療、鐳-223治療和骨科手術(shù)治療等綜合治療。 結(jié)果 本組34例患者予以綜合治療后，骨痛均較前緩解。34例患者治療前疼痛視覺(jué)模擬評(píng)分為6.5～9.0分，平均（7.52±1.56）分。34例患者行綜合治療后，疼痛視覺(jué)模擬評(píng)分為2.5～6.0分，平均（3.22±1.67）分，與治療前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。3例病理性骨折患者行經(jīng)皮椎體成形術(shù)，術(shù)后隨訪6個(gè)月，未再出現(xiàn)病理性骨折。 結(jié)論 前列腺癌的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移具有嗜骨性轉(zhuǎn)移特征。骨相關(guān)事件成為部分前列腺癌患者的主要臨床表現(xiàn)。內(nèi)分泌治療、止痛藥物治療、二膦酸鹽治療、鐳-223治療和骨科手術(shù)治療是治療前列腺癌骨相關(guān)事件的常用治療方法。

[關(guān)鍵詞] 前列腺癌;骨轉(zhuǎn)移;骨腫瘤

[中圖分類號(hào)] R737.25? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2019）15-0013-04

Diagnosis and treatment of 34 cases of prostate cancer with bone related events as main manifestations

HE Jing YI Meng JIANG Congbin YANG Wanbo CHEN Gang

Department of Orthopedics， Hubei Provincial Armed Police Corps Hospital， Wuhan? ?430061， China

[Abstract] Objective To explore the clinical diagnosis and treatment method of prostate cancer patients with bone-related events as the main clinical manifestations， and to improve the therapeutic effect. Methods The clinical data of 34 patients with prostate disease who had bone-related events as the main clinical manifestations from October 2001 to December 2015 were retrospectively analyzed. The patients were treated with comprehensive treatment including endocrine therapy， conventional analgesic medication， bisphosphonate therapy， radium-223 therapy， and orthopedic surgery. Results After comprehensive treatment， bone pain of the 34 patients was relieved. The pain visual analogue scale in the 34 patients before treatment was 6.5-9.0 points， with an average of（7.52±1.56）points. After comprehensive treatment， the pain visual analogue scale of the 34 patients was 2.5-6.0 points， with an average of（3.22±1.67）points. The difference before and after treatment was statistically significant （P<0.05）. Three patients with pathological fracture underwent percutaneous vertebroplasty. The patients were followed up for 6 m without pathological fracture. Conclusion The distant metastasis of prostate cancer is characterized by osteonecrosis. Bone-related events have become the main clinical manifestations of some patients with prostate cancer. Endocrine therapy， analgesic drug therapy， bisphosphonate therapy， radium-223 therapy and orthopedic surgery are common treatments for bone-related events in prostate cancer.

[Key words] Prostate cancer; Bone metastasis; Bone tumor

隨著人均壽命的增長(zhǎng)和居住環(huán)境、飲食結(jié)構(gòu)的改變以及醫(yī)療檢測(cè)水平的提高，前列腺癌的發(fā)病率在發(fā)達(dá)國(guó)家和我國(guó)呈逐年上升的趨勢(shì)[1-2]。與其他實(shí)體性腫瘤相比，前列腺癌的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移具有明顯的嗜骨性特征，骨為前列腺癌最常見(jiàn)的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位[3-4]。研究顯示，有70%～80%的前列腺癌患者在病程進(jìn)展過(guò)程中會(huì)出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移病癥[5]。前列腺癌骨轉(zhuǎn)移可引起不同程度的骨痛、運(yùn)動(dòng)障礙、病理性骨折、惡性高鈣血癥等并發(fā)癥，統(tǒng)稱為骨相關(guān)事件。本研究回顧性分析我院骨科2001年10月～2015年12月收治的34例以骨相關(guān)事件為主要臨床表現(xiàn)的前列腺患者的臨床資料，總結(jié)該病的診治經(jīng)驗(yàn)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院骨科2001年10月～2015年12月間收治的以骨相關(guān)事件為主要臨床表現(xiàn)的前列腺癌患者34例，平均年齡67歲（57～86歲），均以不同程度骨痛、運(yùn)動(dòng)障礙、病理性骨折為主要臨床表現(xiàn)到骨科就診。34例患者均出現(xiàn)骨痛，主要探討部位為骨盆、腰椎、骶椎和下肢長(zhǎng)骨。骨痛輕重程度不等，多為間歇性隱痛，且逐漸發(fā)展為持續(xù)性鈍痛。特別是夜間，疼痛癥狀尤為明顯。本組病理性骨折3例，均為腰椎椎體病理性骨折。本組納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)前列腺穿刺活檢術(shù)確診為前列腺癌患者，且以骨相關(guān)事件為主要臨床表現(xiàn)，其他臨床表現(xiàn)不明顯或較輕微。本組排除標(biāo)準(zhǔn)：前列腺癌轉(zhuǎn)移僅限于骨，并排除肺、肝、腦等遠(yuǎn)處臟器轉(zhuǎn)移。

追問(wèn)病史，本組29例患者有尿頻、尿急、夜尿增多、排尿不暢等排尿癥狀。服用抗前列腺增生藥物后，患者排尿癥狀能迅速緩解。34例患者按前列腺癌診斷的標(biāo)準(zhǔn)流程，均行前列腺特異性抗原（PSA）測(cè)定、直腸指診、經(jīng)直腸前列腺彩超引導(dǎo)下前列腺穿刺活檢術(shù)。34例PSA均超過(guò)20 ng/mL，PSA超過(guò)50 ng/mL者21例，PSA超過(guò)100 ng/mL者9例。直腸指診觸及結(jié)節(jié)者18例。34例患者行經(jīng)直腸前列腺穿刺活檢術(shù)均證實(shí)為前列腺癌，Gleason評(píng)分均≥7。34例患者均行全身核素骨顯像檢查，通常表現(xiàn)為單發(fā)或多發(fā)的非對(duì)稱區(qū)域內(nèi)放射性濃聚，排除骨骼退行性或外傷性改變后即可診斷為骨轉(zhuǎn)移。其中骨盆轉(zhuǎn)移26例（76.47%），脊柱轉(zhuǎn)移19例（55.88%），肋骨轉(zhuǎn)移16例（47.06%），四肢長(zhǎng)骨干轉(zhuǎn)移10例（29.41%），肩胛骨轉(zhuǎn)移9例（26.47%），胸骨轉(zhuǎn)移7例（20.59%）。骨盆轉(zhuǎn)移顯著高于其他部位。在骨轉(zhuǎn)移患者中，僅有11例（32.25%）為單獨(dú)1處骨轉(zhuǎn)移，10例（29.41%）為2處骨轉(zhuǎn)移，13例（32.35%）為3處或3處以上骨轉(zhuǎn)移。單獨(dú)1處骨轉(zhuǎn)移或2處骨轉(zhuǎn)移患者中，骨盆轉(zhuǎn)移發(fā)生率亦為最高，占76.19%（16/21）。提示前列腺癌最常見(jiàn)骨轉(zhuǎn)移部位是骨盆，其次是脊柱和肋骨。

1.2 方法

1.2.1 內(nèi)分泌治療和常規(guī)止痛藥物治療? 本組34例患者均確診為前列腺癌合并骨轉(zhuǎn)移，內(nèi)分泌治療是首先采用和基礎(chǔ)的治療方法。具體治療方法是雙側(cè)睪丸切除（手術(shù)去勢(shì)）或每月注射促黃體生成激素釋放激素類似物（藥物去勢(shì)），在去勢(shì)的基礎(chǔ)上再口服抗雄激素藥物。本組18例患者采用手術(shù)去勢(shì)，16例患者采取藥物去勢(shì)。本組常規(guī)止痛藥物主要是非甾體類止痛藥和中樞性止痛藥，如布洛芬、塞來(lái)昔布和曲馬多，盡量避免使用成癮性止痛藥物。

1.2.2 二膦酸鹽類藥物治療? 唑來(lái)膦酸是第三代雙膦酸鹽藥物，對(duì)確診為前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者，唑來(lái)膦酸對(duì)治療骨痛、預(yù)防病理性骨折有良好療效。本組19例患者應(yīng)用唑來(lái)膦酸4 mg，靜脈滴注，每月1次。用藥前和用藥期間，嚴(yán)密監(jiān)測(cè)肝、腎功能，如有嚴(yán)重肝、腎功能不全，須暫停應(yīng)用。

1.2.3 放射性核素治療? 對(duì)4例經(jīng)內(nèi)分泌、常規(guī)止痛藥物、二膦酸鹽藥物治療后，骨痛仍不能緩解、排除內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的患者，行放射性核素鐳-223外放射治療。

1.2.4 骨科?？浦委? 骨腫瘤切除、骨水泥填塞、內(nèi)固定、外固定等為臨床中常用的治療方式。本組5例椎體轉(zhuǎn)移患者，經(jīng)內(nèi)分泌、常規(guī)止痛藥物對(duì)癥治療后骨痛沒(méi)有緩解，排除脊髓壓迫損傷等手術(shù)禁忌證后，采用椎弓根椎體射頻消融術(shù)與骨水泥椎體成形術(shù)。為提高手術(shù)效果，于骨水泥灌注初期先采用射頻消融術(shù)栓塞椎旁靜脈叢，以降低骨水泥滲漏和相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生。骨水泥灌注能提升椎體生理結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性，預(yù)防骨相關(guān)事件。本組3例椎體病理性骨折患者，排除手術(shù)禁忌后，行經(jīng)皮椎體成形術(shù)。術(shù)中取標(biāo)本，術(shù)后病理檢查證實(shí)為骨轉(zhuǎn)移癌。

1.3 觀察指標(biāo)

治療前、治療后1 個(gè)月、治療后3 個(gè)月分別測(cè)前列腺特異性抗原，了解前列腺癌控制情況。采用視覺(jué)模擬評(píng)分法（VAS）評(píng)價(jià)治療前、治療后的前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者的骨痛?；颊呷朐汉蠹葱刑弁匆曈X(jué)模擬評(píng)分，作為治療前數(shù)據(jù)。本組34例患者均獲隨訪，隨訪時(shí)間為6 個(gè)月，記錄治療前和治療后6 個(gè)月疼痛視覺(jué)模擬評(píng)分。疼痛緩解的標(biāo)準(zhǔn)：重度疼痛（VAS評(píng)分為8～10分）降為中度疼痛（VAS評(píng)分為4～7分）;或者中度疼痛（VAS評(píng)分為4～7分）降為輕度疼痛（VAS評(píng)分為1～3分）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件包分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

本組34例患者均行內(nèi)分泌基礎(chǔ)治療和常規(guī)藥物止痛治療。治療后1個(gè)月復(fù)查前列腺特異性抗原，34例均<10 ng/mL，其中17例<4 ng/mL。治療后3個(gè)月復(fù)查前列腺抗原，34例均<4 ng/mL，其中20例<1 ng/mL。提示經(jīng)內(nèi)分泌治療有效，前列腺癌病情進(jìn)展得到控制。本組19例患者應(yīng)用唑來(lái)膦酸3個(gè)月后，15例訴骨痛較前緩解，緩解率78.95%（15/19）。4例患者骨痛無(wú)好轉(zhuǎn)。對(duì)這4例經(jīng)內(nèi)分泌、常規(guī)止痛藥物、二膦酸鹽對(duì)癥治療后，骨痛仍然不能緩解的患者，行放射性核素鐳-223外放射治療后6個(gè)月，4例患者骨痛均得到緩解。本組5例椎體轉(zhuǎn)移患者，采用椎弓根椎體射頻消融術(shù)與骨水泥椎體成形術(shù)，術(shù)后患者骨痛均明顯緩解。本組3例椎體病理性骨折患者行經(jīng)皮椎體成形術(shù)，術(shù)后恢復(fù)良好。術(shù)后隨訪6個(gè)月，未再出現(xiàn)病理性骨折。

本組34例患者予以綜合治療后，骨痛均較前緩解。34例患者治療前疼痛視覺(jué)模擬評(píng)分為6.5～9.0分，平均（7.52±1.56）分。34例患者行綜合治療后6個(gè)月，疼痛視覺(jué)模擬評(píng)分為2.5～6.0分，平均（3.22±1.67）分，與治療前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

3 討論

前列腺癌是男性最常見(jiàn)的惡性腫瘤，是導(dǎo)致男性腫瘤患者死亡的第二大原因[6]。前列腺癌最容易發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，且發(fā)生時(shí)較為隱匿，確診時(shí)往往已是前列腺癌晚期。有研究表明，發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的前列腺癌患者死亡率明顯高于無(wú)骨轉(zhuǎn)移者。骨轉(zhuǎn)移可以引起不同程度的功能障礙，導(dǎo)致骨痛、骨裂、壓迫神經(jīng)、病理性骨折等多種并發(fā)癥，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和生存時(shí)間，對(duì)患者造成的困擾和危害甚至大于前列腺癌本身[7-9]。本組34例前列腺癌患者均是以骨相關(guān)事件為主要表現(xiàn)，而前列腺癥狀相對(duì)較輕，或者服用抗前列腺增生藥物后，尿頻、尿急、排尿不暢等前列腺癥狀迅速緩解。

前列腺癌發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的機(jī)制尚不清楚，一般認(rèn)為是擴(kuò)散的腫瘤細(xì)胞與成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞相互作用，導(dǎo)致骨吸收和破壞失去平衡，引起骨代謝紊亂[10]。骨骼生理性重塑的動(dòng)態(tài)平衡被打破，當(dāng)成骨細(xì)胞活性增高，成骨過(guò)程大于破骨過(guò)程時(shí)，就出現(xiàn)了腫瘤性成骨。當(dāng)癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移至骨骼形成成骨性轉(zhuǎn)移灶時(shí)，癌細(xì)胞與羥基磷灰石（骨基質(zhì)的主要成分）混雜并大量富集于新病灶，構(gòu)成成骨性轉(zhuǎn)移的特殊臨床病理表現(xiàn)[11-12]。

本研究發(fā)現(xiàn)，前列腺癌最容易發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的部位依次是骨盆、脊柱和肋骨，與文獻(xiàn)報(bào)道基本一致[13]。推測(cè)原因，主要是因?yàn)樵诘臀谎岛颓傲邢俳M織之間存在一條椎靜脈系統(tǒng)，后者壓力低、容積大，與其他靜脈如肋間靜脈、腔靜脈、肺靜脈存在廣泛的交通支，腫瘤細(xì)胞易于通過(guò)該靜脈系統(tǒng)進(jìn)入骨盆、肋骨和椎體中。

雄激素敏感性前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者，內(nèi)分泌治療通常是首先采用的和基礎(chǔ)的治療方法。內(nèi)分泌治療通過(guò)削弱和阻斷雄激素對(duì)前列腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)促進(jìn)功能，延緩腫瘤進(jìn)展，降低腫瘤負(fù)荷，并減輕骨痛癥狀，預(yù)防病理性骨折。在內(nèi)分泌治療的基礎(chǔ)上，輔之以非甾體類止痛藥物和中樞性止痛藥物，如布洛芬、塞來(lái)昔布、曲馬多等。

二膦酸鹽化合物，如唑來(lái)膦酸、伊班膦酸鈉、阿侖膦酸鈉等，可抑制骨質(zhì)流失并有緩解骨痛的作用[5]。國(guó)外學(xué)者分析顯示接受雄激素阻斷治療的前列腺癌患者使用二膦酸鹽能顯著降低骨折和骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)，而且在預(yù)防骨質(zhì)流失時(shí)并沒(méi)有出現(xiàn)重大的心腦血管、胃腸道副作用[14]。學(xué)者進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，無(wú)骨轉(zhuǎn)移的前列腺癌患者在開(kāi)始接受雄激素阻斷治療時(shí)，唑來(lái)膦酸靜脈注射就足以預(yù)防骨密度下降[15]，并且唑來(lái)膦酸可以降低去勢(shì)抵抗前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者骨相關(guān)事件的發(fā)生率。并且與雄激素阻斷療法聯(lián)用，能提高Gleason評(píng)分≥8分的患者的無(wú)進(jìn)展生存期[16]。本組19例患者應(yīng)用唑來(lái)膦酸3個(gè)月后，15例訴骨痛較前緩解，緩解率78.95%（15/19）。

鐳-223是新型的放射治療藥物，可以選擇性結(jié)合到骨轉(zhuǎn)移部位并釋放出α粒子的放射性藥物，對(duì)緩解劇烈骨痛具有姑息治療的作用。2013年被美國(guó)批準(zhǔn)用于治療無(wú)內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的去勢(shì)抵抗性和有癥狀骨轉(zhuǎn)移的前列腺癌患者。一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲三期試驗(yàn)結(jié)果表明鐳-223既能延遲去勢(shì)抵抗性前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者的首次骨相關(guān)事件的出現(xiàn)時(shí)間，又能提高總體生存率。而且在此試驗(yàn)中，鐳-223組的不良事件和骨髓抑制發(fā)生率較對(duì)照組低[17]。鐳-223臨床治療上操作簡(jiǎn)單，射程局限于“腫瘤龕”，不對(duì)骨髓等正常組織造成損傷，具有腫瘤靶向性，故治療期間不良反應(yīng)小，且能大幅度提高前列腺癌患者的總生存期，減少骨轉(zhuǎn)移造成的骨相關(guān)事件的發(fā)生，提高患者生活質(zhì)量[18]。本組4例經(jīng)內(nèi)分泌、常規(guī)止痛藥物、二膦酸鹽藥物治療后，骨痛仍不能緩解的患者，行放射性核素鐳-223外放射治療后，4例患者骨痛均明顯緩解。

前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者骨科手術(shù)治療的目的：①降低腫瘤負(fù)荷;②緩解骨科臨床癥狀;③預(yù)防病理性骨折;④穩(wěn)固骨骼系統(tǒng);⑤恢復(fù)和提升負(fù)重。腫瘤切除、內(nèi)外固定、骨水泥填塞是臨床上常用的手術(shù)治療方式。在明確手術(shù)適應(yīng)證并排除手術(shù)禁忌如脊髓壓迫的情況下，選用最佳手術(shù)方式，可大幅降低患者的疼痛感，優(yōu)化生活質(zhì)量，延長(zhǎng)患者壽命。對(duì)常規(guī)內(nèi)分泌治療后仍有骨痛的椎體前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者，行椎弓根椎體射頻消融及骨水泥椎體成形術(shù)等局部治療方法是常用方法。本組5例椎體轉(zhuǎn)移患者采用椎弓根椎體射頻消融與骨水泥椎體成形術(shù)，術(shù)后骨痛明顯緩解。經(jīng)皮椎體成形術(shù)是治療椎體病理性骨折的主要方法。椎體成形術(shù)能迅速緩解骨痛，防治病理性骨折，大幅降低止痛類藥物用量。本組3例椎體病理性骨折患者行經(jīng)皮椎體成形術(shù)，術(shù)后恢復(fù)良好。術(shù)后隨訪6個(gè)月，未再出現(xiàn)病理性骨折。

綜上所述，與其他實(shí)體腫瘤相比，前列腺癌的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移具有明顯的嗜骨性轉(zhuǎn)移特征。骨為前列腺癌最常見(jiàn)的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位，以至于骨相關(guān)事件成為部分前列腺癌患者的主要臨床表現(xiàn)。內(nèi)分泌治療、常規(guī)止痛藥物治療、二膦酸鹽治療、鐳-223治療和骨科手術(shù)治療是治療前列腺癌骨相關(guān)事件的常用治療方法，有望獲得滿意的療效。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Ferlay J，Soerjomataram I，Disshit R，et al. Cancer incidence and mortality worldwide：Sources，methods and major patterns in GLOBOCAN 2012[J]. Int J Cancer，2015，136（5）：359-386.

[2] He J，Zeng ZC，Yang P，et al. Clinical features and prognostic factors for patients with bone metastases from prostate cancer[J]. Asian J Androl，2012，14（3）：505-508.

[3] 王野，高旭，楊慶，等. 前列腺癌骨轉(zhuǎn)移發(fā)生機(jī)制的研究進(jìn)展[J]. 中華泌尿外科雜志，2015，36（9）：715-717.

[4] 張洪團(tuán)，連振鵬，孫廣玉，等. 前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的破壞病理機(jī)制及治療方案[J]. 中國(guó)老年學(xué)雜志，2018，38（4）：1770-1773.

[5] Wirth M，Tammela T，Cicalese V，et al. Prevention of bone metastases in patients with high-risk nonmetastatic prostate cancer treated with zoledronic acid：Efficacy and safety results of the Zometa European Study（ZEUS）[J]. Eur Urol，2015，67（3）：482-491.

[6] Siegel RL，Miller KD，Jemal A. Cancer statis，2016[J]. Cancer J Clin，2016，66（1）：7-30.

[7] 林軍明，劉家明，周揚(yáng)，等. 前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的特點(diǎn)及其相關(guān)危險(xiǎn)因素分析[J]. 解放軍醫(yī)學(xué)雜志，2017，42（8）：707-711.

[8] Wang A，Obertova Z，Brown C，et al. Risk of fracture in men with prostate cancer on androgen deprivation therapy：A population-based cohort study in New Zealand[J]. BMC Cander，2015，15（1）：837-841.

[9] Kyo CK，Sang UP，Ki HK，et al. Predictors of survival in prostate cancer patients with bone metastasis and extremely high prostate specific antigen levels[J]. Prostate International，2015，3（1）：10-15.

[10] 王艷龍，杜浩，任宇，等. 減瘤性前列腺切除術(shù)治療前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的研究進(jìn)展[J]. 中華泌尿外科雜志，2017，380（1）：72-74.

[11] Weidle UH，Birzele F，Kollmorgen G，et al. Molecular mechanisms of bone metastasis[J]. Cancer Genomics Proteomics，2016，13（1）：1-12.

[12] Hensel J，Thalmann GN. Biology of bone metastases in prostate cancer[J]. Urology，2016，92（1）：6-13.

[13] Merdan S，Womble PR，Miller DC，et al. Toward better use of bone scans among men with early-stage prostate cancer[J]. Urology，2014，84（4）：793-798.

[14] Neto AS，Tobias-Macnado M，Esteves MA，et al. Bisphosphonate therapy in patients under androgen deprivation therapy for prostate cancer：A systematic review and meta-analysis[J]. Prostate Cancer Prostatic Dis，2012，15（1）：36-44.

[15] Nishizawa S，Inagaki T，Iba A，et al. Zoledronic acid prevents decreases in bone mineral density in patients with prostate cancer undergoing combined androgen blockade[J].Springer Plus，2014，3（1）：586-591.

[16] Ueno S，Mizokami A，F(xiàn)ukagai T，et al. Efficacy of combined androgen blockade with zoledronic acid treatment in prostate cancer with bone metastasis：The ZABTON-PC（zoledronic acid/androgen blockade trial on prostate cancer）study[J]. Anticancer Res，2013，33（9）：3837-3844.

[17] Parker C，Nisson S，Heinrich D，et al. Alpha emitter radium-223 and survival in metastatic prostate cancer[J]. N Engl J Med，2013，369（3）：213-223.

[18] Hoskin P，Sartor O，Osullivan JM，et al. Efficacy and safety of radium-223 dichloride in patients with castration-resistant prostate cancer and symptomatic bone metastases，with or without previous docetaxel use：A prespecified subgroup analysis from the randomized，double-blind，phase 3 alsympca trial[J]. Lancet Oncol，2014， 15（12）：1397-1406.