循環(huán)腫瘤細(xì)胞臨床研究進(jìn)展

曹鐵留

【摘要】 腫瘤是指機(jī)體在各種致瘤因子作用下， 組織細(xì)胞增生所形成的新生物， 雖然對腫瘤的診療水平已較前明顯提高， 但其發(fā)病率、死亡率仍居高不下， 早期發(fā)現(xiàn)、治療、療效評價、預(yù)后評估作為動態(tài)診療體系， 始終是臨床研究的難點(diǎn)與熱點(diǎn)。既往相關(guān)方法缺乏特異性、靈敏度及時效性， 循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTC）作為近年興起的液態(tài)活檢技術(shù)， 具有實(shí)時、方便、準(zhǔn)確、微創(chuàng)的特點(diǎn)， 對腫瘤的早期診斷、臨床分期、方案制定、療效及預(yù)后評價均具有重要意義。

【關(guān)鍵詞】 循環(huán)腫瘤細(xì)胞;臨床研究;進(jìn)展

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2019.18.108

近年來腫瘤發(fā)病率呈逐年上升趨勢， 世界衛(wèi)生組織（WHO）統(tǒng)計， 2020年， 每年約超過100萬的人死于癌癥， 成為人類健康的頭號殺手， 嚴(yán)重威脅人類健康， 對社會、家庭生活造成嚴(yán)重負(fù)擔(dān)。如何在早期及時準(zhǔn)確診斷、發(fā)現(xiàn)患者的疾病進(jìn)展并評判預(yù)后始終是臨床研究的熱點(diǎn)。

1 與診斷分期的相關(guān)性

傳統(tǒng)的診斷方法如CT、磁共振成像（MRI）、正電子發(fā)射計算機(jī)斷層顯像（PET-CT）等對腫瘤的評估不敏感， 很難發(fā)現(xiàn)早期和微小轉(zhuǎn)移病灶， 如影像學(xué)檢查無法發(fā)現(xiàn)早期微轉(zhuǎn)移灶。血清學(xué)腫瘤指標(biāo)如糖類抗原19-9（CA19-9）、癌胚抗原（CEA）、糖類抗原125（CA125）等雖有一定的預(yù)測價值， 但結(jié)果也僅能作為參考[1]。陳倩[2]選取北京天壇醫(yī)院42例肺癌患者作為研究對象， 通過影像學(xué)及病理分期， 結(jié)合外周血中 CTC 數(shù)目， 對肺癌分期進(jìn)行統(tǒng)計比較。顯示 T1 期患者CTC數(shù)目大多以1～2個為主， T2～T4期患者中CTC數(shù)目以≥3個為主。Ⅳ期患者血液樣本中均可檢出CTC且個數(shù)均較Ⅰ、Ⅱ期高。提示CTC與肺癌的 TNM 分期具有相關(guān)性， 且分期越晚， CTC 個數(shù)越多。Schulze 等[3]對59例肝癌患者進(jìn)行CTC 與巴塞羅那（BCLC）分期相關(guān)性進(jìn)行分析， 發(fā)現(xiàn)在BCLC不同時期 CTC個數(shù)檢出差異較大， BCLC分期越高CTC檢出率越高， 預(yù)后越差; 同時CTC 水平與 甲胎蛋白（AFP） 呈正相關(guān)。

2 療效評價的分析

Li等[4]的研究選取44例胃癌患者， 分別檢測術(shù)前、術(shù)后及術(shù)后進(jìn)行 6周期XELOX方案化療血液中的 CTC 數(shù)目， 顯示44例患者手術(shù)前血液中均存在一定數(shù)量的 CTC， 術(shù)后患者血液中CTC 數(shù)目較前相應(yīng)減少， 尤其在術(shù)后恢復(fù)良好的患者中 CTC數(shù)目幾乎檢測不到， 且術(shù)后化療后患者較僅術(shù)后患者CTC數(shù)目減少。提示CTC在手術(shù)及化療后療效評價中的價值。蘇州大學(xué)楊陽等[5]課題組發(fā)現(xiàn)胰腺癌術(shù)后及高強(qiáng)度聚焦超聲（HIFU）治療后可增加血中CTC 檢出數(shù)量， 可能誘發(fā)腫瘤擴(kuò)散風(fēng)險。2005年Ge等[6]用逆轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（PCR）擴(kuò)增的方法研究肺癌患者放療前后CTC計數(shù)的變化， 表明患者CTC平均數(shù)量在放療后下降， 與臨床療效呈正相關(guān)。Lin等[7]通過對43例胰腺癌納米刀腫瘤治療系統(tǒng)（一種源于不可逆電穿孔技術(shù)Irreversible Electroporation， IRE）引起腫瘤細(xì)胞凋亡而不損傷正常結(jié)構(gòu)成分的治療后發(fā)現(xiàn)， 患者外周血進(jìn)行IRE處理前1 d， CTCs的平均數(shù)量為（30.240±8.346）個;手術(shù)后7、30 d分別為（22.640±7.268）、（13.540±6.312）個， 呈梯度下降。對胰腺癌患者行氟尿嘧啶類藥物為主的輔助化療前后的血液樣本進(jìn)行檢測， 發(fā)現(xiàn)治療前80.5%（33/41）檢測出CTCs， 而治療后降至29.3%（12/41）。提示對患者的分層治療， 以及監(jiān)測對相關(guān)治療的臨床反應(yīng)， 是一項(xiàng)很有前途的研究。

3 判斷預(yù)后、復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移依據(jù)

Court等[8]納入126例患者（100例胰腺癌患者、26例良性病變患者）， 78%的胰腺癌患者中檢測到CTCs， 且CTC計數(shù)與疾病進(jìn)展分期呈遞增關(guān)系（P=0.42<0.01）;同時證實(shí)CTCs是胰腺癌預(yù)后獨(dú)立的預(yù)測因子。Bidard等[9]報道 CTC 檢測是局部晚期胰腺癌的預(yù)測工具， 79例患者外周血中 CTC的結(jié)果表明 CTC與胰腺癌不良預(yù)后有相關(guān)性。Meta分析納入 9個相關(guān)研究的 623 例胰腺癌患者 CTC 情況， 顯示可檢出CTC的胰腺癌患者無進(jìn)展生存期、總生存時間更短， 預(yù)后更差。Court等、Lapin等[11]的實(shí)驗(yàn)納入病理明確診斷的胰腺癌患者， 予以和慢性胰腺炎及既往胰腺炎對照， 分別抽取其外周血， 檢測胰腺癌患者及對照組外周血中的 CTC 數(shù)目， 結(jié)果顯示胰腺癌患者外周血中 CTC≥3 個/7.5 ml， 癥狀嚴(yán)重者和影像學(xué)檢查證實(shí)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者外周血中 CTC≥5個/7.5 ml，

對照組中 CTCs數(shù)目幾乎為 0。經(jīng)過對比顯示胰腺癌患者外周血中存在 CTC， 發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移、預(yù)后較差者血液中 CTC 數(shù)目更多， 正常人的血液中則未檢出CTC。揭示CTC檢測在胰腺癌的預(yù)后評價中扮演著重要角色。有學(xué)者對肺癌（含小細(xì)胞、非小細(xì)胞肺癌）、肝癌和膽管癌以CellSearch System Veridex系統(tǒng)平臺檢測治療前后CTCs數(shù)目并分析與患者預(yù)后的相關(guān)性， 進(jìn)一步證明CTCs可作為腫瘤患者預(yù)后的獨(dú)立指標(biāo)。乳腺癌中更高的CTC計數(shù)提示腫瘤的生物侵襲性較強(qiáng)， 預(yù)后差。Sparano等[12]的試驗(yàn)在2007～2011年間納入Ⅱ～Ⅲ期人類表皮生長因子受體2（HER-2）陰性乳腺癌患者， 患者接受手術(shù)切除后進(jìn)行系統(tǒng)輔助治療， 2018年4月對患者進(jìn)行再次分析。547例患者中， 353例激素受體陽性的患者中有18例為CTC陽性， 353例患者中23例臨床復(fù)發(fā)。CTC陽性和陰性組每人年復(fù)發(fā)率分別為21.4%和2.0%。多因素模型分析結(jié)果表明， CTC陽性， 復(fù)發(fā)風(fēng)險增加13.1倍。23例復(fù)發(fā)患者中有7例在臨床復(fù)發(fā)前出現(xiàn)CTC陽性， 中位生存時間2.8年。193例激素受體陰性的患者中有8例為CTC陽性， 其中只有1例出現(xiàn)復(fù)發(fā)。提示激素受體陽性乳腺癌診斷5年后CTC陽性為臨床復(fù)發(fā)提供了信息。van der Toom等[13]對15例晚期和轉(zhuǎn)移性前列腺癌外周血CTC采用免疫熒光測定， 均獲得較高的CTC計數(shù)， 可作為判斷預(yù)后不佳的依據(jù)。