單中心1336例經(jīng)導(dǎo)管封堵卵圓孔未閉患者主要并發(fā)癥回顧性分析

何璐 張玉順

經(jīng)導(dǎo)管封堵卵圓孔未閉（patent foramen ovale，PFO）技術(shù)隨著先天性心臟病介入治療的發(fā)展而成熟。我國經(jīng)導(dǎo)管封堵PFO的開展始于21世紀(jì)初，而隨著人們對PFO認(rèn)識的不斷深入、介入器材的不斷改進(jìn)、介入醫(yī)師經(jīng)驗(yàn)的不斷積累以及介入技術(shù)的逐步提高，經(jīng)導(dǎo)管封堵PFO的數(shù)量和質(zhì)量在2012年后有了大幅度提升［1］。2018年7月，發(fā)表于英國醫(yī)學(xué)雜志的PFO臨床實(shí)踐指南也為經(jīng)導(dǎo)管封堵PFO技術(shù)提供了有力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)［2］。而新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志上三大隨機(jī)對照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）結(jié)果的公布也進(jìn)一步證實(shí)了經(jīng)導(dǎo)管封堵PFO的安全性［3-5］。目前我國尚缺乏經(jīng)導(dǎo)管封堵PFO并發(fā)癥的大數(shù)據(jù)分析。本研究收集了西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院結(jié)構(gòu)性心臟病中心1336例經(jīng)導(dǎo)管封堵PFO患者術(shù)中及術(shù)后發(fā)生的并發(fā)癥，總結(jié)經(jīng)驗(yàn)如下。

1 對象與方法

1. 1 研究對象

回顧性分析2012年1月至2016年12月在本院門診和（或）住院患者行經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖（transthoracic echocardiography，TTE）和（或）經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖（transesophageal echocardiography，TEE）確診為PFO，行TTE聲學(xué)造影（contrast transthoracic echocardiography，cTTE）檢查確診為大量右向左分流（right-to-left shunt，RLS）患者共4386例。結(jié)合臨床癥狀、影像學(xué)檢查、患者意愿等，共1467例PFO合并大量RLS患者入住本院結(jié)構(gòu)性心臟病中心，擬行經(jīng)導(dǎo)管封堵PFO。所有患者或其親屬術(shù)前均簽署手術(shù)知情同意書。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）隱源性卒中（cryptogenic stroke，CS）或短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TIA）合并PFO，有大量RLS；或給予抗血小板/抗凝治療仍有復(fù)發(fā)；或有明確下肢深靜脈血栓；（2）藥物治療無效的偏頭痛合并PFO，有大量RLS；（3）PFO合并靜脈血栓或下肢靜脈曲張或瓣膜功能不全，有大量RLS；（4）斜臥呼吸-直立性低氧血癥伴PFO，有大量RLS；（5）PFO伴顱外動(dòng)脈栓塞，有大量RLS；（6）臨床難以解釋的缺氧合并PFO，有大量RLS；（7）PFO合并房間隔膨出瘤（atrial septal aneurysm，ASA）或間隔活動(dòng)度過大、大PFO、PFO合并靜息RLS。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）可以找到任何原因的腦栓塞；（2）有抗血小板/抗凝治療禁忌；（3）下腔靜脈或盆腔靜脈血栓形成導(dǎo)致完全梗阻，全身或局部感染、敗血癥、心腔內(nèi)血栓形成；（4）妊娠；（5）合并肺動(dòng)脈高壓或PFO為特殊通道；（6）急性卒中2周以內(nèi)；（7）術(shù)前心電圖（electrocardiogram，ECG）和24～72 h動(dòng)態(tài)心電圖（Holter）檢查為心房顫動(dòng)；（8）頸部血管超聲檢查為嚴(yán)重頸動(dòng)脈狹窄；（9）當(dāng)cTTE不能區(qū)分RLS來源時(shí)，計(jì)算機(jī)斷層掃描肺血管造影（computed tomographic pulmonary angiography，CTPA）檢查為肺動(dòng)靜脈瘺（pulmonary arteriovenous fistula，PAVF）。最終有131例患者被排除在外，共1336例患者入選本研究。

1. 2 超聲心動(dòng)圖及右心聲學(xué)造影

采用GE-ViVid-E9型彩色多普勒超聲顯像儀（美國通用電氣公司），TTE探頭頻率為2～4 MHz，TEE探頭頻率為4～7 MHz。所有患者術(shù)前均先行常規(guī)TTE檢查，其中360例（26.9%）因肥胖、肺氣過多等因素TTE顯示不清者行TEE檢查。術(shù)中及術(shù)后3、6、12、24個(gè)月隨訪時(shí)均使用TTE，觀察封堵器形態(tài)、位置是否良好，有無心包積液，封堵器有無影響心臟瓣膜功能等。若12～24個(gè)月隨訪時(shí)cTTE檢查發(fā)現(xiàn)大量殘余右向左分流（residual right-to-left shunt，rRLS），則行TEE檢查。

cTTE檢測RLS，常選擇經(jīng)肘靜脈入徑“彈丸式”注射激活鹽水，選擇心尖四腔切面，觀察靜息狀態(tài)下右心顯影后及Valsalva動(dòng)作停止后左心內(nèi)有無微氣泡顯影及顯影的量［6］。RLS半定量分級標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)單幀圖像左心微泡的數(shù)量將其劃分為4級：0級（無RLS），即未見微泡進(jìn)入左心房；Ⅰ級（少量RLS），即左心房內(nèi)可見1～10個(gè)微泡/幀；Ⅱ級（中量RLS），即左心房內(nèi)可見11～30個(gè)微泡/幀；Ⅲ級（大量RLS），即左心房內(nèi)可見＞30個(gè)微泡/幀，或左心房幾乎充滿微泡并導(dǎo)致透聲情況明顯減低［7］。顯影時(shí)間在右心顯影后3～5個(gè)心動(dòng)周期內(nèi)，RLS多考慮來源于PFO，超過5個(gè)心動(dòng)周期多考慮為肺動(dòng)靜脈通路。術(shù)前大量RLS為經(jīng)導(dǎo)管封堵PFO的適應(yīng)證。術(shù)后3、6、12、24個(gè)月復(fù)查cTTE隨訪觀察rRLS，若某個(gè)隨訪時(shí)間節(jié)點(diǎn)無rRLS，則后續(xù)無須再進(jìn)行cTTE檢查。

1. 3 經(jīng)導(dǎo)管封堵PFO

所有患者術(shù)中進(jìn)行ECG及壓力、血氧飽和度監(jiān)測，在2%利多卡因局部麻醉下穿刺股靜脈入徑，在X線透視指引下，由具有多年先天性心臟病介入治療經(jīng)驗(yàn)的成熟術(shù)者嚴(yán)格按照《卵圓孔未閉預(yù)防性封堵術(shù)中國專家共識》［8］完成手術(shù)操作。所用封堵器為PFO專用封堵器或房間隔缺損（atrial septal defect，ASD）封堵器，由美國AGA公司、北京華醫(yī)圣杰科技有限公司及上海形狀記憶合金材料有限公司提供。術(shù)后所有患者均接受低分子肝素10 U/（kg · h）、每日2次皮下注射共48 h，阿司匹林100 mg、每日1次口服維持6個(gè)月，氯吡格雷50～75 mg、每日1次口服維持3個(gè)月。

1. 4 觀察指標(biāo)

將遺留嚴(yán)重功能障礙及需要經(jīng)介入或外科手術(shù)處理的并發(fā)癥定義為主要并發(fā)癥，包括死亡、心臟壓塞、主動(dòng)脈-右心房瘺、需要輸血的大出血和致命性肺栓塞。將其余并發(fā)癥定義為次要并發(fā)癥，包括不需要輸血的出血、封堵器栓塞后經(jīng)導(dǎo)管成功回收、短暫性心房顫動(dòng)、冠狀動(dòng)脈氣栓、中-大量rRLS和血管通路并發(fā)癥［9］。

1. 5 術(shù)后隨訪

隨訪時(shí)間為術(shù)后3、6、12、24個(gè)月，采用門診和（或）病房復(fù)查、當(dāng)?shù)蒯t(yī)院檢查資料郵寄、電話、傳真或發(fā)送電子郵件等方式。心律失常經(jīng)ECG和（或）Holter確定，心包積液、急性心臟壓塞及主動(dòng)脈-右心房瘺經(jīng)TTE和（或）手術(shù)證實(shí)，血管通路并發(fā)癥（假性動(dòng)脈瘤、血腫及股動(dòng)靜脈瘺）經(jīng)血管超聲證實(shí)，術(shù)后中-大量rRLS由cTTE證實(shí)。

1. 6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2. 1 所有患者基線特征

1336例患者中，男性731例（54.7%），女性605例（45.3%），年齡9～65（45.7±13.5）歲，有125例（9.4%）患者年齡＞60歲。病種分布上，CS和TIA患者共726例（54.3%）、藥物治療無效的偏頭痛共528例（39.5%）、其他病種82例［6.1%，包括斜臥呼吸-直立性低氧血癥2例（0.1%）、正常冠狀動(dòng)脈心肌梗死2例（0.1%）、肢體動(dòng)脈栓塞2例（0.1%）、睡眠呼吸暫停綜合征5例（0.4%）、癲癇6例（0.4%）、合并其他先天性心臟病12例（0.9%）、原因不明頭暈/暈厥41例（3.1%）、單純體檢發(fā)現(xiàn)PFO 12例（0.9%），表1］。

表1 1336例患者病種分布［例（%）］

2. 2 手術(shù)結(jié)果

共1320例患者手術(shù)成功，手術(shù)成功率98.8%。未成功的16例患者均為術(shù)中導(dǎo)管、導(dǎo)絲反復(fù)嘗試通過PFO處未成功。此1320例患者平均手術(shù)時(shí)間為（24.7±6.8）min，平均放射時(shí)間為（3.4±0.9）min。術(shù)后再次評估，發(fā)現(xiàn)除了細(xì)小PFO外，多數(shù)經(jīng)CTPA證實(shí)為合并小的PAVF。封堵器類型上，1302例（98.6%）患者置入PFO封堵器，其中18/18 mm有26例（2.0%）、18/25 mm有973例（73.7%）、30/30 mm有159例（12.0%）、25/35 mm有144例（10.9%）；18例（1.4%）患者置入ASD封堵器，其中12 mm有3例（0.2%）、14 mm有7例（0.5%）、16 mm有6例（0.5%）、18 mm有2例（0.2%，表2）。

2. 3 并發(fā)癥及隨訪

主要并發(fā)癥發(fā)生率為0.1%（2/1336），其中1例于術(shù)中、另1例于術(shù)后2 h發(fā)生心臟壓塞，均經(jīng)心包穿刺后緩解。次要并發(fā)癥發(fā)生率為1.3%（18/1336），其中短暫性心房顫動(dòng)2例（0.1%），有1例發(fā)生于術(shù)后2周，患者自行恢復(fù)竇性心律，另1例發(fā)生于術(shù)后3個(gè)月，經(jīng)胺碘酮治療后轉(zhuǎn)復(fù)為竇性心律。血管通路并發(fā)癥7例（0.5%），包括股動(dòng)靜脈瘺3例（0.2%）、假性動(dòng)脈瘤4例（0.3%）。術(shù)中ECG提示冠狀動(dòng)脈氣栓9例（0.7%）。術(shù)后共498例（37.3%）患者完成了24個(gè)月的隨訪，其中有24例（4.8%，24/498）患者發(fā)現(xiàn)中-大量rRLS。

表2 1320例封堵成功患者封堵器類型及型號［例（%）］

3 討論

經(jīng)導(dǎo)管封堵PFO成功率高、創(chuàng)傷小、術(shù)后恢復(fù)快，已成為有適應(yīng)證患者的首選治療方法。加強(qiáng)對經(jīng)導(dǎo)管封堵PFO并發(fā)癥的早期識別和處理，具有重要的臨床意義。

3. 1 心臟損傷和穿孔

有文獻(xiàn)報(bào)道，心臟穿孔的發(fā)生率為0.5%～1%［10］，常因跨房間隔的導(dǎo)絲固定于左心耳處而發(fā)生左心耳穿孔［11］。其他部位穿孔較少見，包括右心室、右心房和肺靜脈［12］。本研究患者發(fā)生2例（0.1%）心臟壓塞，1例發(fā)生于術(shù)中，1例發(fā)生于術(shù)后2 h，均經(jīng)心包穿刺后緩解。這2例患者手術(shù)操作時(shí)間均較長，術(shù)中導(dǎo)管、導(dǎo)絲反復(fù)通過PFO處，可能為導(dǎo)管、導(dǎo)絲造成的右心房壁損傷。結(jié)合這2例患者術(shù)前cTTE結(jié)果，均提示Valsalva動(dòng)作后左心內(nèi)微氣泡密度低，考慮為PFO細(xì)小，導(dǎo)管、導(dǎo)絲難以通過PFO處而造成的操作相關(guān)性心臟穿孔。因此，術(shù)前準(zhǔn)確的cTTE和（或）對比增強(qiáng)經(jīng)顱多普勒超聲檢查十分必要，必要時(shí)可行TEE檢查，以明確PFO的大小。單中心經(jīng)驗(yàn)認(rèn)為，對于大量RLS者，手術(shù)成功率高，手術(shù)并發(fā)癥少。

3. 2 心律失常

經(jīng)導(dǎo)管封堵PFO術(shù)后最常見的心律失常為心房顫動(dòng)，發(fā)生率2%～5%，絕大多數(shù)心房顫動(dòng)發(fā)生于術(shù)后4周內(nèi)，另一部分發(fā)生于術(shù)后6個(gè)月內(nèi)［13-14］。有研究報(bào)道，使用不同封堵器術(shù)后心房顫動(dòng)發(fā)生率不同，使用STARFlex封堵器，術(shù)后心房顫動(dòng)發(fā)生率為5.7%［15］；而使用Amplatzer PFO封堵器，心房顫動(dòng)發(fā)生率僅為0.2%［16］；使用Helex封堵器，心房顫動(dòng)發(fā)生率為6.6%［4］。Taaffe等［17］對660例患者用3種封堵器的封堵效果進(jìn)行了RCT，隨訪30 d，心房顫動(dòng)發(fā)生率分別為Amplatzer封堵器1.4%、Helex封堵器0.9%及STARFlex封堵器5%。封堵PFO術(shù)后心房顫動(dòng)發(fā)生機(jī)制不清，可能為封堵器對鄰近心肌的刺激，加強(qiáng)了其自律性，局部刺激更容易在周圍形成激發(fā)活動(dòng)。還有假說認(rèn)為封堵器作為解剖上的異物導(dǎo)致心房內(nèi)電活動(dòng)紊亂［18］。另外，亦有經(jīng)導(dǎo)管封堵PFO術(shù)后新發(fā)一度房室傳導(dǎo)阻滯的報(bào)道，也和術(shù)后房性心律失常的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)［19］。本研究中共2例（0.1%）患者發(fā)生短暫性心房顫動(dòng)，1例于術(shù)后2周自行轉(zhuǎn)復(fù)為竇性心律，另1例發(fā)生于術(shù)后3個(gè)月，予以胺碘酮治療后轉(zhuǎn)復(fù)為竇性心律。對于經(jīng)導(dǎo)管封堵PFO的患者，詳盡的術(shù)前檢查十分必要，盡可能排除術(shù)前已存在的陣發(fā)性/持續(xù)性心房顫動(dòng)患者。因?yàn)榻?jīng)導(dǎo)管封堵PFO為預(yù)防性手術(shù)，合并心房顫動(dòng)的患者即使封堵PFO，術(shù)后仍存在卒中風(fēng)險(xiǎn)。

3. 3 殘余分流

經(jīng)導(dǎo)管封堵PFO術(shù)后rRLS可能會導(dǎo)致血栓栓塞事件復(fù)發(fā)。心房水平分流可發(fā)生于封堵器周圍或內(nèi)部。與ASD封堵不同，經(jīng)導(dǎo)管封堵PFO術(shù)后rRLS不能用單純的TTE或TEE檢查，而需cTTE檢查。臨床上出現(xiàn)新發(fā)或原有癥狀復(fù)發(fā)，需進(jìn)行TEE檢查來評估有無rRLS或原有rRLS有無加重，以及除外其他引起rRLS的病因。經(jīng)導(dǎo)管封堵PFO術(shù)后多見有少量rRLS，大量rRLS較罕見，術(shù)后1年rRLS發(fā)生率＜3%［20］。rRLS與封堵器種類有關(guān)，單中心同一術(shù)者應(yīng)用3種封堵器的RCT顯示，經(jīng)導(dǎo)管封堵PFO術(shù)后完全閉合率Amplatzer PFO封堵器最高，CardioSEAL次之，Helex最差［20］。我國僅有Amplatzer PFO封堵器和國產(chǎn)類似封堵器（Cardio-OFix PFO封堵器），其產(chǎn)生rRLS的原因如下：（1）早期rRLS與封堵器特性有關(guān)。PFO封堵器與ASD封堵器不同，不通過封堵器腰部直徑來支撐缺損，而是將原發(fā)隔拉向繼發(fā)隔，進(jìn)一步通過內(nèi)皮化實(shí)現(xiàn)封堵。早期內(nèi)皮化期間往往有rRLS，亦是早期應(yīng)用PFO封堵器較ASD封堵器封堵rRLS多的原因。（2）大量rRLS與部分患者可能存在未檢測出的另一缺損有關(guān)。在CLOSUREⅠ研究［21］中就有類似病例報(bào)道，術(shù)前未發(fā)現(xiàn)同時(shí)合并小的ASD，術(shù)后出現(xiàn)大量rRLS，TEE檢查發(fā)現(xiàn)合并小的ASD。（3）PFO的結(jié)構(gòu)特征亦與rRLS有關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)ASA和卵圓窩縱向直徑＞20.8 mm是術(shù)后1年發(fā)生rRLS的獨(dú)立預(yù)測因子（OR 7.6，95%CI 1.38～42.35，P=0.02；OR 8.5，95%CI 1.55～46.95，P=0.014）［22］。除了心房水平的rRLS外，如果合并PAVF，封堵術(shù)后也可出現(xiàn)少量rRLS。少量的rRLS并無實(shí)際臨床意義。本研究中，498例患者完成了術(shù)后24個(gè)月的隨訪，共24例（4.8%）發(fā)現(xiàn)中-大量rRLS，這與文獻(xiàn)報(bào)道相一致［23］。24例患者均進(jìn)行了TEE檢查，發(fā)現(xiàn)8例（33.3%）患者合并小的ASD，術(shù)前未進(jìn)行TEE檢查而忽略了ASD的存在（圖1）；9例（37.5%）患者因繼發(fā)間隔厚，封堵器和房間隔貼合較差，從而產(chǎn)生了傘中分流（圖2）；另外7例（29.2%）患者因合并ASA或原發(fā)間隔活動(dòng)度過大，選擇了18/25 mm封堵器而產(chǎn)生了封堵器邊緣rRLS（圖3）。單中心經(jīng)驗(yàn)認(rèn)為，為了減少rRLS的發(fā)生率，術(shù)前詳盡的PFO解剖結(jié)構(gòu)評估十分重要。對于有條件的中心，術(shù)前100%的TEE普及率，能夠提高ASA、房間隔活動(dòng)度大、繼發(fā)隔肥厚、長隧道型PFO的檢出率，個(gè)體化選擇封堵器，最大程度地減少rRLS發(fā)生率。

圖1 TEE提示封堵器后緣存在小的ASD

圖2 TEE提示傘中分流（黃色箭頭）

圖3 經(jīng)導(dǎo)管封堵PFO術(shù)后1年 A. TEE提示封堵器下方可見細(xì)小分流束；B. cTTE提示大量RLS

3. 4 其他并發(fā)癥

本研究中發(fā)生9例冠狀動(dòng)脈氣栓，發(fā)生原因?yàn)榍使茌斔头舛缕鬟^程中排氣不徹底，使氣體進(jìn)入左心房、左心室、主動(dòng)脈。而右冠狀動(dòng)脈開口位置正好在主動(dòng)脈根部的右前方，空氣很易進(jìn)入，致右冠狀動(dòng)脈氣栓，從而引起急性心肌缺血癥狀。因此，封堵器輸送過程中徹底排空鞘管和封堵器中氣體十分必要。

另外，1336例患者中，發(fā)生血管通路并發(fā)癥7例（0.5%），包括股動(dòng)靜脈瘺3例（0.2%）、假性動(dòng)脈瘤4例（0.3%）。與患者穿刺點(diǎn)過低或股動(dòng)脈與股靜脈走行異常、拔除鞘管時(shí)壓迫不當(dāng)有關(guān)。經(jīng)導(dǎo)管封堵PFO一般使用直徑7～10 F的輸送鞘，鞘管退出后壓迫不當(dāng)容易出現(xiàn)血管通路并發(fā)癥。手術(shù)操作中從股靜脈退出穿刺鞘管時(shí)若有鮮紅色血液噴出，切忌插入擴(kuò)張鞘或輸送鞘。另外，掌握股動(dòng)靜脈的解剖結(jié)構(gòu)、熟練的操作醫(yī)師、小心穿刺等都可降低血管通路并發(fā)癥的發(fā)生率。

有文獻(xiàn)報(bào)道，對超過28 000例患者的Meta分析表明，與ASD封堵器相比，PFO封堵器有著更高的血栓形成率，為2.5%～13.3%，通常在術(shù)后6個(gè)月內(nèi)隨訪時(shí)發(fā)現(xiàn)，大部分于術(shù)后1個(gè)月內(nèi)發(fā)現(xiàn)［24］。本研究中，隨訪最長24個(gè)月未發(fā)現(xiàn)封堵器上血栓形成，可能與術(shù)后未進(jìn)行TEE檢查有關(guān)。單中心經(jīng)驗(yàn)認(rèn)為，選擇封堵器避免過大化、封堵術(shù)后加強(qiáng)抗凝和抗血小板治療，可最大程度降低封堵器上血栓形成的概率。

綜上所述，經(jīng)導(dǎo)管封堵PFO操作簡便，術(shù)中及術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率較低，尤其是嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率極低，可以安全應(yīng)用于臨床。術(shù)前嚴(yán)格篩選患者和規(guī)范手術(shù)操作可進(jìn)一步提高手術(shù)成功率和降低并發(fā)癥發(fā)生率。