生長(zhǎng)抑素聯(lián)合益生菌對(duì)重度急性胰腺炎患者的降鈣素原、C-反應(yīng)蛋白的影響

重度急性胰腺炎(SAP)是一種常見的臨床急腹癥，具有起病急、病程發(fā)展快、并發(fā)癥多、病死率高的特點(diǎn)，容易引起胰腺組織細(xì)菌感染、全身炎癥反應(yīng)綜合征及多器官功能衰竭等，嚴(yán)重威脅患者的生命安全[1-2]。生長(zhǎng)抑素作為一種抑制胰酶分泌的藥物，可有效降低胰酶的生物活性，抑制炎性因子釋放[3]。益生菌可通過抑制腸道致病菌生長(zhǎng)、促進(jìn)腸道動(dòng)力、保護(hù)腸黏膜屏障功能，提高腸道免疫功能，減輕胰腺、肝、肺損傷，從而起到改善SAP患者預(yù)后的作用[4]。目前，生長(zhǎng)抑素和益生菌已被廣泛應(yīng)用于SAP的臨床治療中，且已取得較好的臨床效果。研究發(fā)現(xiàn)，降鈣素原(PCT)、C-反應(yīng)蛋白(CRP)與SAP病情的嚴(yán)重程度有密切關(guān)系[5]。本研究回顧性分析了生長(zhǎng)抑素聯(lián)合益生菌治療SAP的臨床療效，以及對(duì)患者PCT、CRP的影響，以便為臨床治療提供參考。

1 材料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2015年2月至2017年1月在北京怡德醫(yī)院內(nèi)科就診的92例SAP患者的臨床資料。入選患者符合《中國(guó)急性胰腺炎診治指南(2013，上海)》[6]中SAP的診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)腹痛，血淀粉酶或脂肪酶大于等于正常值上限3倍；(2)超聲及CT等影像學(xué)證實(shí)符合SAP征象；(3)具有持續(xù)的器官功能衰竭。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并嚴(yán)重心、肝、腎等功能障礙者；(2)合并血液病、糖尿病、高血脂癥及其他感染性疾病者；(3)伴有基礎(chǔ)性慢性病、腫瘤、免疫力低下者。92例患者中42例單純采用生長(zhǎng)抑素治療(設(shè)為對(duì)照組)，50例采用生長(zhǎng)抑素聯(lián)合益生菌治療(設(shè)為研究組)?；颊呔炇鹬委煼桨竿鈺?。研究組50例，其中男33例，女17例，年齡21～62歲，平均(43.72±5.48)歲，發(fā)病至入院時(shí)間為3～45 h，平均(16.35±2.72)h。病因：膽源性26例，酒精性15例，飲食性7例，其他2例。對(duì)照組42例，其中男28例，女14例，年齡22～64歲，平均(44.08±5.12)歲，發(fā)病至入院時(shí)間為3～47 h，平均(16.93±2.50)h。病因：膽源性23例，酒精性12例，飲食性6例，其他1例。兩組患者的性別、年齡、發(fā)病至入院時(shí)間及病因等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法

患者入院后均給予監(jiān)護(hù)，禁食，吸氧，胃腸減壓，解痙鎮(zhèn)痛，靜脈滴注補(bǔ)充血容量，抗感染，維持水電解質(zhì)平衡等常規(guī)基礎(chǔ)治療。對(duì)照組給予單純生長(zhǎng)抑素治療，患者應(yīng)用靜脈輸液泵滴注生長(zhǎng)抑素(由揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司生產(chǎn)，生產(chǎn)批號(hào)08100470)3 mg，加入500 mL 0.9%的氯化鈉注射液中，以0.25 mg/h的速度持續(xù)靜脈泵入。研究組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合益生菌治療，患者口服酪酸梭菌活菌片(由日本米雅利桑制藥株式會(huì)社生產(chǎn)，生產(chǎn)批號(hào)S20150042)，20 mg/片，2片/次，每日2次。兩組患者的療程均為7 d。

1.3 觀察指標(biāo)

比較兩組患者治療1個(gè)療程后的臨床療效，以及治療前后APACHE Ⅱ評(píng)分[7]、血脂肪酶(LPS)、PCT、CRP表達(dá)水平及并發(fā)癥發(fā)生情況。臨床治療有效指標(biāo)：(1)主要臨床癥狀如腹部疼痛、腹脹、惡心、高熱、嘔吐等基本消失；(2)臨床指征如腹肌緊張、上腹部壓痛及腹部反跳痛等基本消失；(3)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)如血常規(guī)白細(xì)胞、肝腎功能生物化學(xué)指標(biāo)等檢測(cè)值恢復(fù)至正常水平。根據(jù)上述標(biāo)準(zhǔn)將臨床療效分為顯效、有效和無效，顯效指7 d內(nèi)達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)，有效指10 d內(nèi)達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)，無效指超過10 d仍未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)[8]。治療有效率=(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。采用酶聯(lián)熒光分析法測(cè)定PCT，采用免疫比濁法測(cè)定CRP。并發(fā)癥包括胰腺組織壞死感染、胰腺假性膿腫、肺部感染、菌血癥等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的臨床療效比較

研究組和對(duì)照組的臨床治療有效率分別為90.00%和73.81%，兩組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者的臨床療效比較[例(%)]

2.2 兩組患者治療前后APACHE Ⅱ評(píng)分比較

治療前，研究組和對(duì)照組APACHE Ⅱ評(píng)分分別為(12.83±4.97)分和(13.05±5.30)分，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.205，P=0.838)；治療后，研究組和對(duì)照組APACHE Ⅱ評(píng)分分別為(7.37±2.69)分和(8.74±3.11)分，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.266，P=0.026)。同組患者治療前后APACHE Ⅱ評(píng)分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.3 兩組患者治療前后LPS表達(dá)水平比較

治療前，研究組和對(duì)照組患者LPS表達(dá)水平分別為(440.09±65.77)U/L和(437.75±86.14)U/L，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.148，P=0.883)；治療后，研究組和對(duì)照組患者LPS表達(dá)水平分別為(152.60±47.8)U/L和(196.74±52.93)U/L，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=4.199，P<0.001)。同組患者治療前后LPS表達(dá)水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.4 兩組患者治療前后PCT、CRP表達(dá)水平比較

治療后，兩組患者PCT、CRP表達(dá)水平均明顯低于治療前，且研究組PCT、CRP水平明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。見表3。

2.5 兩組患者并發(fā)癥發(fā)生情況比較

研究組發(fā)生胰腺組織壞死感染1例、胰腺假性膿腫3例，并發(fā)癥發(fā)生率為8.00%；對(duì)照組發(fā)生胰腺組織壞死感染2例、胰腺假性膿腫6例、肺部感染1例、菌血癥1例，并發(fā)癥發(fā)生率為23.81%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.422，P=0.035)。

表2 兩組患者治療前后PCT、CRP水平比較

注：與治療前相比較，aP<0.05

3 討論

SAP是消化內(nèi)科常見的急危重癥，其發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜且尚不完全明確，相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)SAP患者器官受損與胰酶自身消化有密切聯(lián)系，胰腺分泌異常使胰腺組織內(nèi)的酶原激活，被活化的胰蛋白酶、淀粉酶、脂肪酶等多種胰腺消化酶對(duì)胰腺及周圍組織可產(chǎn)生自消化作用，破壞胰腺自身，并引起胰腺組織出血、壞死[9]。與此同時(shí)，胰蛋白酶還可通過靜脈回流進(jìn)入血液循環(huán)，破壞血管內(nèi)皮屏障，導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)內(nèi)環(huán)境紊亂及多器官功能障礙[10]。因此，抑制胰酶分泌，可有效減少胰腺及周圍組織的自消化作用，減輕各器官受損程度，控制SAP進(jìn)程。生長(zhǎng)抑素因具有較強(qiáng)的胰酶分泌抑制作用，臨床用于治療SAP已取得了較好的療效[11]。SAP為全身消耗性疾病，患者禁食的同時(shí)處于全身炎性反應(yīng)的高代謝狀態(tài)，在短期內(nèi)會(huì)出現(xiàn)營(yíng)養(yǎng)不良和體質(zhì)量下降，長(zhǎng)期則會(huì)導(dǎo)致機(jī)體腸道屏障功能障礙及免疫防御功能下降，及時(shí)補(bǔ)充益生菌、益生元、合生元等微生態(tài)制劑可有效糾正腸內(nèi)菌群紊亂，改善腸道微生態(tài)平衡，提高宿主自身免疫能力，降低多器官功能障礙發(fā)生率。

本研究采用生長(zhǎng)抑素聯(lián)合腸道微生態(tài)制劑治療SAP患者，結(jié)果顯示患者臨床治療有效率可達(dá)到90.00%，治療后APACHE Ⅱ評(píng)分及LPS表達(dá)水平均明顯降低，且明顯低于單純采用生長(zhǎng)抑素治療的患者。生長(zhǎng)抑素可有效抑制胰酶分泌，因此治療后患者體內(nèi)LPS表達(dá)水平明顯降低，生長(zhǎng)抑素與胰腺細(xì)胞表面的受體結(jié)合，抑制腺苷環(huán)化酶活性，減少乙酰膽堿釋放，降低胰腺外分泌功能，從而達(dá)到抑制炎性反應(yīng)和減輕胰腺自身消化的作用，有效緩解了患者的臨床癥狀。生長(zhǎng)抑素還可刺激網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞系統(tǒng)，增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞吞噬功能，有效消除血液中的內(nèi)毒素，降低機(jī)體的炎性反應(yīng)水平[12]。SAP時(shí)患者腸黏膜上皮細(xì)胞過度凋亡導(dǎo)致通透性增強(qiáng)，腸道動(dòng)力顯著下降，腸道免疫系統(tǒng)失調(diào)，腸黏膜屏障功能障礙，導(dǎo)致腸源性感染，引起內(nèi)源性菌血癥、敗血癥等嚴(yán)重并發(fā)癥。益生菌定植于腸道黏膜上皮，通過影響腸道的腸腔環(huán)境、黏膜上皮細(xì)胞和腸道免疫系統(tǒng)起作用。益生菌可以通過產(chǎn)酸降低腸道內(nèi)pH，降低病原菌的毒性，通過產(chǎn)生抗菌物質(zhì)，抑制病原菌生長(zhǎng)；通過作用于腸黏膜上皮細(xì)胞，減少上皮細(xì)胞凋亡，降低腸黏膜通透性，維護(hù)機(jī)體腸黏膜的生物屏障功能；通過作用于免疫系統(tǒng)，增強(qiáng)自然殺傷細(xì)胞數(shù)量和毒性，以增強(qiáng)機(jī)體自身的抗感染能力，還可以通過調(diào)控抗炎和促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生，提高腸道免疫功能，降低機(jī)體炎性反應(yīng)，維持機(jī)體免疫平衡[13-14]。

PCT是一種甲狀腺C細(xì)胞合成分泌的多肽，穩(wěn)定性較好，正常生理狀態(tài)下，在機(jī)體內(nèi)可維持較低的濃度，當(dāng)機(jī)體受到炎性因子和內(nèi)毒素刺激時(shí)，可誘導(dǎo)產(chǎn)生大量PCT。CRP是機(jī)體在組織損傷、感染、炎性反應(yīng)等應(yīng)激時(shí)期由肝臟分泌的急性炎性反應(yīng)蛋白。因此，PCT和CRP表達(dá)水平的動(dòng)態(tài)變化均可作為胰腺細(xì)胞損傷和壞死程度的監(jiān)測(cè)指標(biāo)，可用于SAP的早期診斷和預(yù)后評(píng)估[16-15]。本研究結(jié)果顯示，生長(zhǎng)抑素聯(lián)合益生菌治療SAP的患者PCT、CRP表達(dá)水平較治療前明顯降低，且低于生長(zhǎng)抑素治療的SAP患者，表明聯(lián)合治療可有效控制病情發(fā)展，改善患者預(yù)后。研究結(jié)果還顯示，生長(zhǎng)抑素聯(lián)合益生菌治療SAP的患者并發(fā)癥發(fā)生率也明顯低于單純生長(zhǎng)抑素治療組，與相關(guān)研究結(jié)果一致[17]。

多項(xiàng)臨床研究和動(dòng)物試驗(yàn)肯定了聯(lián)合益生菌治療SAP的效果，然而Besselink等[18]研究顯示，應(yīng)用益生菌不能降低SAP患者感染并發(fā)癥的發(fā)病率，且應(yīng)用益生菌的患者病死率較應(yīng)用安慰劑的患者更高。該試驗(yàn)結(jié)果發(fā)表后，引發(fā)了巨大關(guān)注，也受到了許多學(xué)者的質(zhì)疑，Reid 等[19]認(rèn)為該研究隨機(jī)抽樣過程可能存在偏倚，Capurso等[20]認(rèn)為該試驗(yàn)中應(yīng)用的混合細(xì)菌不能被看作是益生菌。此外，van Baal等[21]研究指出，益生菌治療SAP患者并未增加其病死率。

綜上所述，益生菌臨床應(yīng)用于SAP治療雖仍有爭(zhēng)議，但還是有眾多報(bào)道表明益生菌治療SAP具有一定的療效，本研究結(jié)果也提示生長(zhǎng)抑素聯(lián)合益生菌治療SAP的療效確切，可明顯降低患者炎性因子水平和并發(fā)癥的發(fā)生率。益生菌臨床應(yīng)用于SAP治療的可行性有待學(xué)者們?cè)诮窈筮M(jìn)一步研究。