Child-Turcotte-Pugh評(píng)分差值對(duì)肝硬化患者短期預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值

肝硬化為消化內(nèi)科常見(jiàn)病，起病隱匿，病程較長(zhǎng)，肝硬化失代償期可出現(xiàn)多種嚴(yán)重并發(fā)癥，包括消化道大出血、頑固性腹水、肝性腦病等，晚期肝硬化嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量且病死率較高。準(zhǔn)確評(píng)估肝硬化患者的疾病嚴(yán)重程度及預(yù)測(cè)預(yù)后，對(duì)臨床診治方案具有重要的指導(dǎo)意義[1]。近年來(lái)國(guó)內(nèi)外廣泛應(yīng)用Child-Turcotte-Pugh(CTP)評(píng)分和終末期肝病評(píng)估模型(MELD)評(píng)分來(lái)評(píng)估肝硬化患者[2-3]，但存在一些問(wèn)題，如主觀因素較強(qiáng)、評(píng)分較低時(shí)對(duì)死亡的預(yù)測(cè)能力不足、敏感度偏低等[4]?！鰿TP評(píng)分是兩次CTP評(píng)分的差值，能反映CTP評(píng)分近期變化的趨勢(shì)和幅度，并反映殘余肝功能的動(dòng)態(tài)變化，國(guó)內(nèi)△CTP評(píng)分的相關(guān)臨床研究較少見(jiàn)。本研究對(duì)比了CTP、△CTP、MELD評(píng)分預(yù)測(cè)肝硬化患者短期預(yù)后的準(zhǔn)確性，以期為肝硬化患者短期預(yù)后的預(yù)測(cè)提供方法選擇。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

回顧性分析2015年8月至2018年8月在常熟市第一人民醫(yī)院消化內(nèi)科確診為肝硬化且住院病歷資料、隨訪結(jié)果完整的228例患者，其中男性118例，女性110例，年齡15～80歲，平均(54.12±10.13)歲。肝硬化的診斷采用《病毒性肝炎防治方案》[5]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)有嚴(yán)重心肺功能不全；(2)有消化系統(tǒng)或其他系統(tǒng)惡性腫瘤；(3)人類免疫缺陷病毒(HIV)感染者。平均隨訪時(shí)間5個(gè)月。本研究中所有患者均簽署知情同意書(shū)。

1.2 研究方法

統(tǒng)計(jì)患者入院時(shí)和入院1個(gè)月后的實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)，包括血清總膽紅素(TBil)、凝血酶原時(shí)間(PT)、血清肌酐(Cr)、血清白蛋白(Alb)等數(shù)據(jù)，評(píng)估肝性腦病程度，計(jì)算入院時(shí)及入院1個(gè)月后的CTP評(píng)分，以及MELD評(píng)分。CTP評(píng)分方法：包含血清TBil、血清Alb、PT、腹水及肝性腦病這5項(xiàng)指標(biāo)，每項(xiàng)指標(biāo)根據(jù)患者狀態(tài)分別記1～3分，5項(xiàng)指標(biāo)得分相加的總分區(qū)間為5～15分，根據(jù)總分將肝功能分為A、B、C三級(jí)(分別對(duì)應(yīng)5～6分、7～9分、10～15分)，總分越高提示肝功能失代償程度越重，詳見(jiàn)表1。兩次CTP評(píng)分的差值即△CTP評(píng)分(△CTP評(píng)分=入院1個(gè)月后CTP評(píng)分-入院時(shí)CTP評(píng)分)?；谥袊?guó)單位的MELD評(píng)分計(jì)算方式：MELD評(píng)分=3.8×ln[血清TBil(μmol/L)÷17.1]+9.6×ln[血清Cr(μmol/L)÷88.4]+11.2×ln(國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率)+6.4×病因(膽汁淤積性或酒精性肝硬化為0，其他為1)。

表1 CTP評(píng)分方法

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS Statistics 19.0及MedCalc 15.2.2軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。采用Kaplan-Meier生存分析法，分析不同CTP、△CTP、MELD評(píng)分患者的生存率變化，使用log-rank檢驗(yàn)3組之間生存曲線的差異。采用單因素分析法，篩選出預(yù)測(cè)肝硬化短期預(yù)后(5個(gè)月)的有效指標(biāo)，進(jìn)一步將差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)的指標(biāo)繪制受試者工作特征(ROC)曲線，采用Z檢驗(yàn)比較ROC曲線下面積(AUC)，以評(píng)估不同評(píng)分方法預(yù)測(cè)肝硬化短期預(yù)后的準(zhǔn)確性。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 CTP、△CTP和MELD評(píng)分

將228例肝硬化患者的入院時(shí)CTP評(píng)分分成A、B、C三級(jí)，各級(jí)患者隨訪期內(nèi)死亡例數(shù)及死亡率見(jiàn)表2。將228例肝硬化患者按△CTP分成-10≤△CTP<0、0≤△CTP<4、4≤△CTP≤10三組，各組隨訪期內(nèi)死亡例數(shù)及死亡率見(jiàn)表3。將228例患者按MELD評(píng)分分成MELD<10、10≤MELD<20、20≤MELD<30、MELD≥30四組，各組隨訪期內(nèi)死亡例數(shù)及死亡率見(jiàn)表4。

表2 入院時(shí)CTP評(píng)分情況

表3 △CTP評(píng)分情況

表4 MELD評(píng)分情況

2.2 Kaplan-Meier生存分析

采用Kaplan-Meier生存分析法，判斷不同CTP評(píng)分(指入院時(shí)CTP評(píng)分)患者的生存情況，A、B、C級(jí)患者的5個(gè)月生存率分別是95.59%、71.43%、46.77%，log-rank檢驗(yàn)各組生存曲線的差異，結(jié)果顯示A級(jí)與B級(jí)患者的生存曲線差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.378)，其余各級(jí)患者生存曲線之間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。-10≤△CTP<0、0≤△CTP<4，4≤△CTP≤10患者的5個(gè)月生存率分別是94.44%、83.85%、24.49%，log-rank檢驗(yàn)各組間生存曲線差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。MELD<10、10≤MELD<20、20≤MELD<30、MELD≥30患者5個(gè)月生存率分別是93.83%、72.30%、43.60%、21.40%，log-rank檢驗(yàn)各組生存曲線的差異，結(jié)果顯示MELD<10與10≤MELD<20患者生存曲線差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.418)，其余各組患者生存曲線之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.3 CTP、MELD、△CTP評(píng)分預(yù)測(cè)生存率的準(zhǔn)確性

228例肝硬化患者隨訪5個(gè)月，按照隨訪5個(gè)月時(shí)的生存狀態(tài)分為死亡組64例和存活組164例。采用單因素分析(獨(dú)立樣本t檢驗(yàn))，結(jié)果顯示CTP、△CTP、MELD評(píng)分是預(yù)測(cè)肝硬化患者短期預(yù)后(5個(gè)月)的有效指標(biāo)(P<0.05)。詳見(jiàn)表5。

采用ROC曲線及AUC分析CTP、△CTP、MELD評(píng)分預(yù)測(cè)肝硬化患者短期預(yù)后(5個(gè)月)的準(zhǔn)確性，三者的AUC分別為0.884(95%CI：0.832～0.924)、0.938(95%CI：0.896～0.966)、0.827(95%CI：0.769～0.876)，其中△CTP評(píng)分的AUC最大，提示其準(zhǔn)確性最高。采用Z檢驗(yàn)進(jìn)行△CTP評(píng)分與CTP評(píng)分、△CTP評(píng)分與MELD 評(píng)分的AUC比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=2.227，P<0.05；Z=4.407，P<0.01)?！鰿TP、CTP、MELD評(píng)分預(yù)測(cè)肝硬化患者短期預(yù)后的敏感度分別為84.4%、78.1%、85.9%，特異度分別為86.2%、82.8%、67.6%。見(jiàn)圖1。

表5 死亡組和存活組的單因素分析結(jié)果

圖1 CTP、△CTP、MELD評(píng)分的ROC曲線

3 討論

CTP評(píng)分是由Pugh在原Child-Turcotte評(píng)分基礎(chǔ)上改良形成的。MELD是一個(gè)基于3個(gè)實(shí)驗(yàn)室變量(血清Cr、血清TBil和國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率)復(fù)合的生存模型，MELD評(píng)分最初用作終末期肝硬化患者在美國(guó)器官共享網(wǎng)絡(luò)肝移植候選人名單的排序依據(jù)[6]。隨著臨床研究的開(kāi)展，CTP、MELD評(píng)分現(xiàn)已廣泛用于預(yù)測(cè)肝硬化失代償期患者的預(yù)后[7-9]。有研究對(duì)比了△MELD、MELD、CTP評(píng)分預(yù)測(cè)肝硬化患者預(yù)后的準(zhǔn)確性，發(fā)現(xiàn)△MELD評(píng)分能反映MELD評(píng)分近期變化的趨勢(shì)和幅度，預(yù)測(cè)能力強(qiáng)于單次MELD和CTP評(píng)分，但△CTP評(píng)分的相關(guān)研究尚未見(jiàn)報(bào)道。CTP評(píng)分是評(píng)估肝功能儲(chǔ)備的常用方法，具有數(shù)據(jù)收集方便、指標(biāo)代表性強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn)，因此△CTP評(píng)分對(duì)預(yù)后的預(yù)測(cè)能力值得進(jìn)行臨床研究。

本研究中單因素分析發(fā)現(xiàn)，CTP、MELD和△CTP評(píng)分均是預(yù)測(cè)肝硬化患者短期預(yù)后(5個(gè)月)的有效指標(biāo)(P<0.05)，通過(guò)比較AUC發(fā)現(xiàn)△CTP評(píng)分預(yù)測(cè)預(yù)后的準(zhǔn)確性優(yōu)于CTP和MELD評(píng)分，△CTP評(píng)分預(yù)測(cè)預(yù)后的敏感度為84.4%，特異度為86.2%，可作為肝硬化患者預(yù)后的有效預(yù)測(cè)指標(biāo)。除了單次CTP評(píng)分本身具有評(píng)估肝功能儲(chǔ)備的能力外，△CTP評(píng)分傳遞了重要的臨床信息，CTP評(píng)分的變化趨勢(shì)和幅度使△CTP評(píng)分具有更多的臨床價(jià)值?！鰿TP評(píng)分是正值，尤其是短期內(nèi)CTP評(píng)分明顯增加的患者(△CTP評(píng)分>4)的死亡率比CTP評(píng)分增加不明顯、零變化或負(fù)向變化的患者(△CTP評(píng)分<1)高79倍。當(dāng)△CTP評(píng)分是負(fù)值時(shí)，反映可逆指標(biāo)的糾正，如腹水減少、TBil水平下降、Alb水平升高、神志轉(zhuǎn)清，提示肝硬化失代償情況趨向好轉(zhuǎn)，并且預(yù)測(cè)死亡風(fēng)險(xiǎn)較低。

肝硬化失代償晚期患者并發(fā)癥增多、病死率較高[10-11]，嚴(yán)重并發(fā)癥包括食管胃底靜脈曲張破裂出血、大量腹水、肝功能衰竭、肝性腦病等，若治療不及時(shí)則預(yù)后極差。常見(jiàn)治療方式包括內(nèi)鏡下食管曲張靜脈套扎術(shù)(EVL)、經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門(mén)體靜脈支架分流術(shù)(TIPS)、肝移植、門(mén)奇靜脈斷流術(shù)等[12-13]。比較不同治療方式術(shù)后△CTP評(píng)分變化和幅度(正向、逆向、零變化)，能間接評(píng)估各種治療方式的療效高低。這一結(jié)論的準(zhǔn)確性，尚待今后大規(guī)模前瞻性隨機(jī)對(duì)照臨床研究的驗(yàn)證。