多粘菌素B導(dǎo)致成人皮膚色素沉著的文獻(xiàn)分析

陳 玥，買淑霞，溫欣茹，郭冬杰（.中國人民解放軍總醫(yī)院臨床藥學(xué)中心，北京 0085；.寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院心腦血管病醫(yī)院藥劑科，寧夏 銀川 75000；.包鋼集團(tuán)第三職工醫(yī)院臨床藥學(xué)科，內(nèi)蒙古 包頭 000；.衛(wèi)生部中日友好醫(yī)院藥學(xué)部，北京 000）

多粘菌素（polymyxin）是發(fā)現(xiàn)于多粘類芽孢桿菌培養(yǎng)液中的抗菌性多肽，有A、B、C、D、E五種。臨床常用的有多粘菌素B、多粘菌素E 等，目前認(rèn)為該藥是多重耐藥革蘭陰性桿菌的“最后一道防線”[1]。我國臨床應(yīng)用較多的為多粘菌素B，因此其不良反應(yīng)值得進(jìn)一步關(guān)注。多粘菌素常見的不良反應(yīng)包括腎臟及神經(jīng)系統(tǒng)毒性，既往研究較多，臨床比較關(guān)注[2]，而皮膚色素沉著為多粘菌素B罕見的不良反應(yīng)，在新生兒、兒童中有所報道[3-5]，而在成人中報道極少，且未在說明書中記載，臨床關(guān)注度較低，但可能影響患者日后的生存質(zhì)量。本文對近年中英文文獻(xiàn)報道中多粘菌素B引起成人皮膚色素沉著的病例進(jìn)行了研究，以期為臨床安全用藥帶來一定的指導(dǎo)。

1 資料與方法

以“多粘菌素”或“粘菌素”、“皮膚色素沉著”為主題詞檢索CNKI 和萬方數(shù)據(jù)庫，以“polymyxin”，“colistin”， “CMS” 以及 “skin pigmentation”為主題詞檢索PubMed、ScienceDirect、Embase、Wiley Online Library 數(shù)據(jù)庫，檢索時間范圍自建庫截止到2018 年10月，共得出文獻(xiàn)34篇，其中有效文獻(xiàn)6篇，納入病例36 例（含2 例未發(fā)表數(shù)據(jù)）（圖1）。病例入選標(biāo)準(zhǔn)如下：患者采用多粘菌素治療，治療期間出現(xiàn)皮膚色素沉著，考慮該類不良反應(yīng)與多粘菌素相關(guān)，患者年齡≥14歲。本文對患者的種族、性別、年齡、用藥劑量和療程、合并用藥及不良反應(yīng)發(fā)生情況等進(jìn)行匯總分析。

2 結(jié)果

圖1 文獻(xiàn)檢索流程圖Fig 1 Document retrieval f l ow chart

共檢出有效病例36例，包含2例作者近年在臨床工作中遇到、尚未發(fā)表的病例，無中文文獻(xiàn)報道，所有報道均為外文文獻(xiàn)；使用“colistin”、“CMS”（即粘菌素或粘菌素甲磺酸鹽）未檢出該類不良反應(yīng)報道，所有報道均為“polymyxin B”，詳見表1。

表1 多粘菌素B引起成人皮膚色素沉著病例的基本情況Tab 1 Basic characteristics of polymyxin B-induced skin pigmentation cases

2.1 皮膚色素沉著與使用多粘菌素B的關(guān)聯(lián)性

根據(jù)不良反應(yīng)評價量表，病例報道中皮膚色素沉著均出現(xiàn)在使用多粘菌素B之后；除2007年為首次報道外[6]，符合已有報道的不良反應(yīng)；停藥后，反應(yīng)減輕；一般無法用患者原發(fā)病解釋此類情況，但合并用藥可能有影響。因此可判斷皮膚色素沉著可能為多粘菌素B引起的不良反應(yīng)。

2.2 多粘菌素B 造成皮膚色素沉著的時間劑量關(guān)聯(lián)性和表現(xiàn)特點

多粘菌素B的常用成人劑量為1.5 ～ 2.5 mg·kg-1·d-1，q 12 h（1 mg = 1 w IU）給藥，近年來多認(rèn)為無需根據(jù)腎功能調(diào)整劑量，也有認(rèn)為內(nèi)生肌酐清除率 ＜ 30 mL·min-1的患者，應(yīng)減少劑量至≤1.5 mg·kg-1·d-1，q 12 h給藥[12]。文獻(xiàn)報道中病例多無體重相關(guān)數(shù)據(jù)，但從日劑量判斷，多數(shù)未超過推薦劑量。多粘菌素導(dǎo)致皮膚色素沉著多出現(xiàn)在治療前期，最早出現(xiàn)在給藥后第3日[8]，最晚出現(xiàn)在約20余日[6]，由于對皮疹嚴(yán)重程度的判讀不同，可能造成對該類不良反應(yīng)發(fā)生時間的判斷差異，但總體來看，多發(fā)生在治療前期。該類不良反應(yīng)主要首發(fā)于頭面部和頸部、胸部等部位，個別患者四肢也會出現(xiàn)[13]，初期表現(xiàn)為暗紅色丘疹樣皮疹、無疼痛、無瘙癢，之后顏色不斷加深并蔓延至全身，出現(xiàn)色素沉著樣改變，隨著治療的進(jìn)行，皮膚色素沉著不斷加重，停藥之后，皮疹有所緩解，但色素沉著減輕很慢，文獻(xiàn)報道中患者多在數(shù)月后仍未能完全恢復(fù)或未繼續(xù)追蹤。

2.3 合并用藥的影響

重癥感染患者多合并使用多種藥物，特別是多粘菌素在治療中不推薦單藥使用，通常聯(lián)合其他抗感染藥物。在抗感染藥物中，替加環(huán)素為米諾環(huán)素的衍生物，已有相關(guān)報道稱可能引起皮膚色素沉著[14]，所以在2007 年首次報道時，作者認(rèn)為替加環(huán)素是該不良反應(yīng)的第一懷疑藥品[6]。然而隨著報道數(shù)量增多，特別是2016年[8]和2017年[10]兩個回顧性病例對照研究發(fā)現(xiàn)，即使未合并使用可能引起該類不良反應(yīng)的藥物，也可能發(fā)生皮膚色素沉著。美羅培南的不良反應(yīng)常見皮疹，而皮膚色素沉著僅有個案文獻(xiàn)報道，且合并使用左氧氟沙星，無法明確證實為美羅培南本身造成的不良反應(yīng)[13]。當(dāng)然，合并使用能引起同類不良反應(yīng)的藥物時，皮膚色素沉著的發(fā)生率和嚴(yán)重程度可能會增加。

2.4 不良反應(yīng)的發(fā)生率、影響因素和對治療的影響

2016年[8]和2017年[10]兩個回顧性病例對照研究分別報道多粘菌素B 引起皮膚色素沉著的發(fā)生率為15%和8%，因此可能并不屬于罕見的不良反應(yīng)，只是既往未予關(guān)注。由于總體病例數(shù)較少，無法判定該類不良反應(yīng)與人種、性別、年齡、療程等的關(guān)系，考慮該類不良反應(yīng)一般發(fā)生在治療初期，隨治療進(jìn)行而加重，停用藥物后逐漸好轉(zhuǎn)，因此嚴(yán)重程度應(yīng)該與療程長短或累積劑量有一定的關(guān)系，但無法從病例報道中得到足夠證據(jù)。

由于除皮疹、色素沉著表現(xiàn)外，無疼痛、瘙癢等情況，且所有病例均為重癥感染的患者，無一例患者因該類不良反應(yīng)停藥，整體治療結(jié)果也與此不良反應(yīng)無明顯相關(guān)性。

3 討論

3.1 多粘菌素B導(dǎo)致皮膚色素沉著的機(jī)制

藥物誘導(dǎo)皮膚色素沉著可能的原因如下[15]：藥物誘導(dǎo)皮膚細(xì)胞內(nèi)黑色素的產(chǎn)生和積累；與黑色素?zé)o關(guān)的藥物聚集在細(xì)胞外基質(zhì)內(nèi)或真皮巨噬細(xì)胞內(nèi)；藥物在脂褐素的合成中起到關(guān)鍵作用；藥物損傷真皮血管，導(dǎo)致紅細(xì)胞的滲漏和鐵的沉積等。多數(shù)研究認(rèn)為該類不良反應(yīng)是由炎癥因子誘導(dǎo)的過敏或毒性反應(yīng)。多粘菌素B導(dǎo)致皮膚色素沉著的機(jī)理尚不明確，可能的機(jī)制包括：（1）多粘菌素B 誘導(dǎo)組胺的釋放和黑色素的合成，組胺可以激活黑素細(xì)胞的H2受體，上調(diào)酪氨酸酶和蛋白激酶A的活性，促進(jìn)黑素生成，這也解釋了為何色素沉著多發(fā)生在頭頸部，因為這里的皮膚含有更多的黑素細(xì)胞[8,16]；（2）患者皮膚活檢的組織病理學(xué)結(jié)果發(fā)現(xiàn)了表皮朗格漢斯細(xì)胞和真皮樹突狀細(xì)胞的增殖[8]，朗格漢斯細(xì)胞在慢性炎癥性皮膚病中起著至關(guān)重要的作用，因此意味著患者可能處于炎癥后病理進(jìn)展階段[17]。（3）Choi 等[18]研究發(fā)現(xiàn)IL-6 可以抑制黑素細(xì)胞的增殖和黑色素的生成，而Mattos等[8]發(fā)現(xiàn)多粘菌素B導(dǎo)致皮膚色素沉著的患者中IL-6的表達(dá)增加，可能是為了起到調(diào)節(jié)作用。

多粘菌素為一大類藥物，包括作為多粘菌素類的前體藥物的粘菌素（colistin或粘菌素甲磺酸鹽CMS，代謝為活性產(chǎn)物多粘菌素E），多粘菌素E[1]以及多粘菌素B。除多粘菌素B，其他均無相關(guān)不良反應(yīng)報道，而粘菌素在國外應(yīng)用更廣[2]。特別是在2007 年首次報道后[6]，直到2015年才有再次報道[7]，也可能與此期間使用多粘菌素B較少有關(guān)，由此或許可以推斷皮膚色素沉著為多粘菌素B獨特的不良反應(yīng)，具體機(jī)制有待進(jìn)一步的研究。

3.2 多粘菌素B導(dǎo)致皮膚色素沉著的預(yù)防和治療

由于機(jī)理不明確，尚無很好的預(yù)防或治療該類不良反應(yīng)的方法，有文獻(xiàn)認(rèn)為累積劑量和急性腎損傷與皮膚色素沉著的發(fā)生有關(guān)[3-5]。然而從臨床治療角度考慮，由于皮膚色素沉著并不會導(dǎo)致患者的不良預(yù)后，且患者本身無疼痛、瘙癢等不適感覺，感染的控制才是治療的關(guān)鍵，因此不會考慮因為此類不良反應(yīng)而減停多粘菌素B。但是，從患者日后的生存質(zhì)量考慮，可以采用減少黑色素沉積的一般方法，如避免日光或紫外線照射，皮膚美白劑，局部光療等方案可能也有一定的效果[19]。

綜上，本文針對多粘菌素B導(dǎo)致成人的皮膚色素沉著進(jìn)行文獻(xiàn)分析和報道。皮膚色素沉著為粘菌素類中多粘菌素B獨特的不良反應(yīng)，通常在治療前期出現(xiàn)，起始好發(fā)于頭面部、頸部、胸部等部位，伴隨治療過程的進(jìn)行而逐漸加重并蔓延至全身，停藥后緩解較慢，至少需要數(shù)月時間。該類不良反應(yīng)的具體機(jī)制尚不明確，但并不影響患者的治療和預(yù)后。目前尚無很好的預(yù)防方法，建議可采用減少黑色素沉積的一般方法進(jìn)行處理。