兒童先天性心臟病圍術(shù)期監(jiān)測與血管活性藥物應(yīng)用現(xiàn)狀的多中心調(diào)查

龔霄雷，朱麗敏，劉玉潔，張明杰，徐卓明

兒童先天性心臟病（先心?。┬畜w外循環(huán)、心內(nèi)直視手術(shù)后由于體外循環(huán)引起全身炎癥反應(yīng)（systemic inflammatory reaction syndrome，SIRS）、心肌切開、心肌水腫等原因，容易出現(xiàn)術(shù)后低心排血量綜合征（Low cardiac output syndrome，LCOS）［1-2］，對于復(fù)雜先心病術(shù)后 LCOS的發(fā)生率可高達(dá) 25%［3］。LCOS可嚴(yán)重影響患兒的生存率和并發(fā)癥發(fā)生率［4］。圍術(shù)期血流動力學(xué)的監(jiān)測以及采用血管活性藥物的治療十分重要。目前，國內(nèi)外對于兒童先心病圍術(shù)期血流動力學(xué)的監(jiān)測和治療共識或標(biāo)準(zhǔn)尚缺乏高級別循證醫(yī)學(xué)資料。各中心之間先心病術(shù)后監(jiān)測和血管活性藥物的使用有較大差別［5］。筆者組織調(diào)查問卷，旨在了解目前國內(nèi)一些兒童先心病中心在先心病術(shù)后監(jiān)測、圍術(shù)期血管活性藥物使用現(xiàn)狀和特點，為今后進(jìn)一步研究奠定基礎(chǔ)。

1 材料與方法

1.1 調(diào)查問卷的設(shè)置 筆者參閱近年來對于各種類型休克，包括心源性休克、膿毒性休克以及低血容量性休克、LCOS和心功能不全的文獻(xiàn)［4-13］，結(jié)合國外的問卷調(diào)查結(jié)果［3-4，9］，設(shè)置本次調(diào)查問卷。在本問卷中，主要包括了三部分內(nèi)容：①兒童心臟圍術(shù)期監(jiān)測項目；②手術(shù)中血管活性藥物的使用；③手術(shù)后血管活性藥物的使用。

在心臟圍術(shù)期監(jiān)測項目調(diào)查中，各監(jiān)測項目按使用頻率被分為：總是（100%的患者使用），經(jīng)常（至少70%），有時（近乎30%）以及從不（0%）。血管活性藥物使用調(diào)查中，分為單藥還是聯(lián)合用藥。術(shù)后LCOS主要表現(xiàn)為由于心臟手術(shù)后各種原因引起的組織器官氧供絕對或相對不足，參考國外文獻(xiàn)，將其分為：伴體循環(huán)阻力（systemic vascular resistance，SVR）增高、伴 SVR降低以及伴肺循環(huán)阻力（pulmonary vascular resistance，PVR）增高。

1.2 調(diào)查參與者 2018年7月，筆者向全國兒童先心病年手術(shù)量超過500例的中心開展調(diào)查，一共有17家國內(nèi)先心病診治中心參加了本次調(diào)查，筆者將紙質(zhì)調(diào)查問卷發(fā)至各中心CICU主任，返回率為100%。為了避免誤差，每個中心被要求只回答一份最能代表其中心現(xiàn)狀的問卷。

1.3 數(shù)據(jù)分析 所有數(shù)據(jù)均以實際數(shù)字和／或百分比進(jìn)行描述性統(tǒng)計。

2 結(jié) 果

2.1 圍術(shù)期血流動力學(xué)監(jiān)測方式 所有數(shù)據(jù)均得到有效返回，表1匯總了各中心進(jìn)行圍術(shù)期血流動力學(xué)監(jiān)測的使用現(xiàn)狀。對于一些常規(guī)監(jiān)測，如：心電圖、動脈有創(chuàng)血壓、CVP、經(jīng)皮氧飽和度、尿量、血?dú)夥治觥⒀樗幔╨actate，Lac）水平，各中心能達(dá)到幾乎100%患者監(jiān)測；其次為經(jīng)胸壁超聲心動圖（transthoracic echocardiography，TTE）、中心靜脈氧飽和度（saturation of central venous，ScvO2）；有創(chuàng)心輸出量監(jiān)測手段：如脈搏輪廓分析連續(xù)心輸出量監(jiān)測（pulse index continuous cardiac output，PiCCO）、Swan-Ganz導(dǎo)管以及壓力記錄分析等（pressure recording analytical method，PRAM）在先心病術(shù)后應(yīng)用仍不多，有些兒童心臟中心從不使用。

表1 各中心血流動力學(xué)監(jiān)測方法的使用情況（n＝17）

2.2 診斷LCOS的主要依據(jù) 在診斷術(shù)后LCOS調(diào)查中，各中心診斷LCOS的主要依據(jù)見圖1，目前國內(nèi)大部分中心采用臨床表現(xiàn)+ScvO2、Lac并結(jié)合超聲檢查判斷殘余解剖問題以及測定各類心臟功能。心輸出量監(jiān)測方法主要包括：心臟超聲（n＝11），PiCCO（n＝3），PRAM（n＝2），肺動脈熱稀法（n＝1）。有23%的中心診斷LCOS時并不測定心輸出量。

2.3 LCOS血管活性藥物治療情況

2.3.1 預(yù)防用藥 17家接受調(diào)查的中心，16家在手術(shù)室脫離體外循環(huán)后即使用藥物來預(yù)防LCOS，選擇單藥應(yīng)用為6例，聯(lián)合應(yīng)用為10例；單藥應(yīng)用的中心采用多巴胺（Dopa，n＝5）較多，隨后為多巴酚丁胺（Dobut，n＝1）；聯(lián)合應(yīng)用中，各藥物使用狀況分別為：Dopa（n＝10）、米力農(nóng)（Milri，n＝7）、腎上腺素（Adr，n＝5）、Dobut（n＝4）、去甲腎上腺素（NE，n＝1），其組合方式為：Milri+Dopa（n＝2），Milri+Dopa+Adr（n＝2），Milri+Dopa+Dobut（n＝ 2），Dopa+Adr（n＝2），Dopa+Dobut（n＝ 1），Milri+Dopa+Dobut+Adr+NE（n＝1）。其余1家中心術(shù)后不常規(guī)使用藥物預(yù)防LCOS。

2.3.2 LCOS合并SVR增高時的用藥 術(shù)后出現(xiàn)LCOS合并SVR增高時，采用單藥應(yīng)用的中心有2家，首選藥物均為 Dopa，次選方案為分別為 Adr、Milri。15家中心采用聯(lián)合用藥。首選方案中，最多見的組合為：Milri+Dopa（n＝7），其次為 Milri+Adr（n＝3），Milri+Dopa+Dobut（n＝3）。 9 家中心有次選方案，其組合為 Milri+Adr（n＝3），Milri+Dopa（n＝2），Milri+Dopa+Dobut（n＝1），Milri+Dopa+Adr（n＝ 1），Milri+Dobut（n＝1），Dobut+Adr（n＝1）。

2.3.3 LCOS 合并 SVR 降低時的用藥 LCOS 合并SVR降低的治療中，1家中心采用單藥應(yīng)用，首選Dopa，次選為NE，Adr，其余16家中心均采用聯(lián)合用藥。首選方案以Dopa+Adr最為常用（n＝5），其次為 Dopa+NE（n＝2），Dopa+Adr+NE（n＝2），Adr+NE（n＝2），Dopa+Milri+Adr（n＝1），Dobut+NE（n＝1），Dopa+Dobut+NE（n＝1），Milri+Dopa（n＝1），Dopa+Adr+血管加壓素（VP）（n＝1）。 10家中心有次選方案，其中Dopa仍占多數(shù)，但NE、VP的比例有所增加，NE+VP（n＝2），NE+Dopa（n＝2），Adr+Milri（n＝2），Dopa+VP（n＝2），NE+Dopa+Milri（n＝1），Dopa+Dobut（n＝1） 。

2.3.4 LCOS合并PVR增高時的用藥 對于 PVR增高的 LCOS，有2家中心選擇單藥應(yīng)用，均為Milri。其余15家中心采用聯(lián)合用藥，采用Milri+兒茶酚胺類藥物+肺血管擴(kuò)張劑的策略被多數(shù)中心所接受（n＝8），分別為 Milri+Dopa+前列環(huán)素（PGI2）（n＝1）、Milri+磷酸二酯酶 5 抑制劑（PDE5i）+波生坦（Bos）（n＝1）、Milri+Dopa+Dobut+吸入一氧化氮（iNO）（n＝1）、Milri+Adr+iNO（n＝1）、Milri+Dopa+PDE5i+PGI2（n＝1）、Milri+Adr+PGI2（n＝1）、Milri+NE+PDE5i（n＝1）、Milri+NE+PGI2（n＝1）。 其次為多巴胺+肺血管擴(kuò)張劑（n＝3），分別為Dopa+iNO+PDE5i（n＝1）、Dopa+Bos（n＝1）、Dopa+Adr+PGI2（n＝1）。不使用肺血管擴(kuò)張劑（n＝3），為 Milri+Dopa（n＝2）、Milri+Adr（n＝1）。 僅應(yīng)用肺血管擴(kuò)張劑Bos+PGI2（n＝1）。

17家中心中，在過去的3年內(nèi)（2015～2017年）可進(jìn)行體外膜氧合（extracorporeal memberane oxygenation，ECMO）支持的有15家，其中4家中心超過30例／年，1家中心 26～30例／年，1家中心 11～15例／年，4家中心6～10例／年，5家中心例數(shù)為5例／年。

圖1 各中心診斷LCOS的主要依據(jù)

3 討 論

先心病體外循環(huán)心內(nèi)直視手術(shù)后，因血流動力學(xué)發(fā)生改變，可出現(xiàn)多種原因引起的休克，造成絕對或相對的氧供不足，常伴有臟器灌注不良、少尿、Lac增高、酸中毒、ScvO2低、肺淤血，此時若有心輸出量監(jiān)測，則心指數(shù)（cardiac indiex，CI）＜2.2 L／（m2·min）［6，10］或 2.0 L／（m2·min）［7］。 目前，國內(nèi)外學(xué)者［7，14］一致認(rèn)為，在各種原因引起的低血壓或休克出現(xiàn)時，應(yīng)及時進(jìn)行血流動力學(xué)監(jiān)測，首先需進(jìn)行常規(guī)心電監(jiān)測，開放有創(chuàng)動脈監(jiān)測、開放中心靜脈，并及時了解動脈血?dú)?、Lac以及中心靜脈血?dú)?，了解氧供氧耗是否失衡，并進(jìn)行床旁超聲檢查，以了解和鑒別休克病因。在本次調(diào)查中，幾乎所有中心均能夠?qū)崿F(xiàn)基本監(jiān)測，包括心電監(jiān)護(hù)、持續(xù)有創(chuàng)動脈血壓、CVP、尿量、血?dú)夥治龊蚅ac。值得注意的是，ScvO2變化與心輸出量相關(guān)性較好，能夠提示患者的氧供、氧耗狀態(tài)，但本次調(diào)查發(fā)現(xiàn)能夠做到所有患者監(jiān)測ScvO2的中心不到50%，因此對于ScvO2監(jiān)測還需要加強(qiáng)。對于已經(jīng)給予初始治療的患者，若治療效果不佳或病情仍在加重，應(yīng)進(jìn)行心輸出量監(jiān)測［14］，推薦進(jìn)行TEE檢查［8］，并且應(yīng)考慮肺動脈導(dǎo)管置入或經(jīng)肺熱稀釋來監(jiān)測心輸出量［17］。本次調(diào)查中，筆者發(fā)現(xiàn)＞50%的中心能夠進(jìn)行TEE檢查，但其他心輸出量監(jiān)測手段，如 PiCCO、Swan-Ganz導(dǎo)管以及PRAM在先心病術(shù)后應(yīng)用仍不多。由于Swan-Ganz導(dǎo)管在小年齡兒童中規(guī)格型號不多，導(dǎo)致其在先心病患兒中的使用受到一定限制，但筆者認(rèn)為對于右心功能不全、急性呼吸窘迫綜合征、肺高壓和靜脈-靜脈（V-V）ECMO的患者，Swan-Ganz導(dǎo)管的監(jiān)測數(shù)據(jù)對于臨床決策十分重要，應(yīng)考慮在圍術(shù)期放置。PiCCO是一種經(jīng)肺熱稀釋技術(shù)，其測得的心輸出量與Swan-Ganz所測的基本一致，能實時反應(yīng)心輸出量、容量狀態(tài)以及體循環(huán)阻力的變化，對指導(dǎo)臨床工作意義較大，可用于較小年齡、體重較輕的雙心室修補(bǔ)術(shù)后的兒童。但對于姑息術(shù)、存在心內(nèi)分流、單心室生理以及有明顯的心臟瓣膜反流的患兒，PiCCO導(dǎo)管可能并不適用。PRAM是無需熱稀釋校準(zhǔn)，根據(jù)有創(chuàng)血壓波形分析得出的心輸出量，但休克患兒留置不同部位的動脈導(dǎo)管，其脈搏波形的變異很大，對于休克患者推薦股動脈或肱動脈監(jiān)測血壓［18］來避免誤差。近年來發(fā)現(xiàn)微循環(huán)是休克復(fù)蘇療效觀察的窗口，有文獻(xiàn)報道監(jiān)測局部組織氧飽和度反應(yīng)微循環(huán)灌注以及觀察舌下微循環(huán)改變，以指導(dǎo)藥物或ECMO的撤離［19-20］，即組織灌注導(dǎo)向的休克復(fù)蘇。在本次調(diào)查中，有7家中心能實現(xiàn)NIRS監(jiān)測，但相比國外幾乎100%中心均能進(jìn)行NIRS監(jiān)測還需較大提升。

術(shù)后應(yīng)用血管活性藥物預(yù)防LCOS一直是心外科術(shù)后的重點，本次調(diào)查幾乎所有中心均會預(yù)防性使用藥物來預(yù)防 LCOS。 多個國外研究［1，8，21］證實，Milri對于降低心臟術(shù)后患兒LCOS發(fā)生是有效的。心源性休克患兒的專家共識中強(qiáng)烈建議對于心臟術(shù)后出現(xiàn)右心功能不全和／或肺高壓患者，采用Milri替代Dobut用于治療心源性休克［9］。但Milri較其他藥物如：左西孟旦、Dobut、Dopa等在降低LCOS和死亡率，縮短住院時間方面的優(yōu)勢還有待證實。Dopa在先心病術(shù)后LCOS治療也有廣泛使用，包括Norwood I期手術(shù)后［22］。 在本次調(diào)查中，17家中心中應(yīng)用Dopa預(yù)防LCOS居多，聯(lián)合應(yīng)用中以Milri+Dopa±其他藥物為主（n＝7），與意大利報道的結(jié)果相似［11］。原因可能還是作為預(yù)防用藥，Milri的價格相對昂貴。

LCOS合并高SVR是經(jīng)典的LCOS表現(xiàn)，常伴隨四肢濕冷，ScvO2下降，心肌收縮力減弱，容量超負(fù)荷，乳酸增高以及酸中毒，其病理生理的變化與心源性休克相似。對于這部分患兒，若血壓正常，多數(shù)伴隨SVR顯著增高，因此Milri的增加心肌收縮力、降低SVR的作用優(yōu)勢十分明顯。若出現(xiàn)血壓下降，即出現(xiàn)心源性休克，仍需在增加心肌收縮力的同時給予有效的升壓藥物來維持平均動脈壓保證臟器和冠脈灌注，即強(qiáng)心+升壓。諸多相關(guān)調(diào)查研究顯示，此時血管活動藥物選擇的主要“分歧”是Dopa。Vogt在2011年對歐洲各大心臟中心調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，多數(shù)心臟中心在處理LCOS合并高SVR時，首選藥物為Milri［5］，同樣的結(jié)果也出現(xiàn)在意大利的一項調(diào)查中［11］。 美國心臟病協(xié)會（American Heart Association，AHA）心源性休克專家共識提出，外周濕冷型心源性休克（即LCOS合并高SVR），升壓藥物應(yīng)根據(jù)基礎(chǔ)心率來決定使用NE或者Dopa，若患者基礎(chǔ)心率快或合并心律失常，應(yīng)考慮NE；若患者的基礎(chǔ)心率慢可考慮Dopa，但會增加患者心律失常的風(fēng)險［13］。2015年一項對于中國ICU血管活性藥物的調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，對于心源性休克，首選的血管活性藥物均為 Dopa，與是否教學(xué)醫(yī)院和醫(yī)生年資無關(guān)［12］。而Brissaud等認(rèn)為，由于Dopa可能存在致心律失常作用，提出兒童心源性休克首選藥物為Dobut+NE，若NE效果不佳，再給予Adr［9］。本次調(diào)查中，多數(shù)中心采用Milri、Dopa作為LCOS伴SVR增高的一線治療。

LCOS合并低SVR多見于長時間體外循環(huán)，引起SIRS導(dǎo)致分布性因素增加［23］此類患兒血流動力學(xué)狀態(tài)更為復(fù)雜，休克原因常為心源性+分布性（血管擴(kuò)張）。在此類型LCOS中，對于低心排血量與SVR增高的LCOS亦有不同，臨床醫(yī)生應(yīng)將此類型患兒的低心排血量界限定于＜3.3 L／（m2·min ），而不是傳統(tǒng)的 2.2 或 2.0 L／（m2·min ）［24］。 AHA 心源性休克專家共識建議，對于LCOS伴SVR降低的患者，應(yīng)考慮血流動力學(xué)導(dǎo)向的綜合治療，加強(qiáng)血流動力學(xué)監(jiān)測，并給予 NE［13］。 Marino等也認(rèn)為，NE對于LCOS合并低SVR的治療是有幫助的［8］。歐洲兒科醫(yī)生對于此種類型LCOS首選為Dopa，其次為Adr、NE，若需要聯(lián)合用藥，再Dopa基礎(chǔ)上首先考慮 Adr，然后是 NE［5］。 在意大利的調(diào)查中，首選藥物為 Adr（72%），然后為 Dopa（29%），最后為 NE 和VP（21%）［11］。本次調(diào)查結(jié)果與歐洲的調(diào)查基本一致，大多數(shù)中心以Dopa為基礎(chǔ)，若聯(lián)合用藥則首選Adr，次選 NE 和 VP。

對于LCOS合并高PVR的患兒，治療重點在于改善右心功能和降低肺血管阻力，對于術(shù)后出現(xiàn)的反應(yīng)性肺高壓和肺高壓危象，除了必須的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛（必要時肌松），避免低氧血癥和酸中毒外，肺血管擴(kuò)張劑對于緩解肺高壓也是至關(guān)重要的。AHA 2015年兒童肺高壓的診療指南中提出，術(shù)后肺高壓應(yīng)給予PGI2或iNO作為靶向性治療，西地那非可防止撤離iNO時出現(xiàn)的肺高壓反跳［25］。2016年歐洲兒童肺高壓專家共識也提出，術(shù)后肺高壓可給予iNO、PGI2來降低肺阻力，優(yōu)化容量負(fù)荷，出現(xiàn)右心功能不全時應(yīng)給予Milri或左西孟旦改善心肌收縮力，并可應(yīng)用升壓藥物（如：NE、VP、特利加壓素）改善左右心室交互作用，恢復(fù)冠脈灌注壓，必要時可應(yīng)用機(jī)械輔助手段。在本次調(diào)查中，采用Milri+兒茶酚胺類藥物+肺血管擴(kuò)張劑的主流策略被大部分中心所接受（n＝8），但也有中心不使用肺血管擴(kuò)張劑（n＝5），考慮到目前肺血管靶向治療費(fèi)用昂貴可能限制了這些藥物在臨床的使用。

4 結(jié) 論

通過本次調(diào)查，筆者了解到目前國內(nèi)兒童心臟中心在先心病術(shù)后血流動力學(xué)監(jiān)測方面，基礎(chǔ)監(jiān)測覆蓋率能達(dá)到幾乎100%，在高級血流動力學(xué)監(jiān)測中，77%能做到心輸出量監(jiān)測，41%中心可進(jìn)行微循環(huán)監(jiān)測，與國外仍有較大差距。對于預(yù)防術(shù)后LCOS，本調(diào)查發(fā)現(xiàn)各中心以Dopa為主要用藥，而國外以Milri居多。在三種不同類型的LCOS治療調(diào)查中，本調(diào)查結(jié)果與國外調(diào)查基本相符。但各中心之間用藥差異仍較大，缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)和指南。期待有更多高質(zhì)量的多中心隨機(jī)對照血管活性藥物的臨床試驗以及診療指南或?qū)＜夜沧R，以指導(dǎo)臨床醫(yī)生正確使用血管活性藥物。

致謝（以拼音排序）：北京軍區(qū)總醫(yī)院附屬八一兒童醫(yī)院、復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院、廣東省人民醫(yī)院、廣州市婦女兒童醫(yī)療中心、河南省兒童醫(yī)院、華中科技大學(xué)附屬武漢協(xié)和醫(yī)院、江西省兒童醫(yī)院、南京醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院、青島市婦女兒童醫(yī)院、深圳市兒童醫(yī)院、首都兒科研究所附屬兒童醫(yī)院、首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院、武漢亞洲心臟病醫(yī)院、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外心血管病醫(yī)院、浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院、鄭州市第七人民醫(yī)院的CICU為本次調(diào)查提供的無私幫助。