貝伐珠單抗聯(lián)合化療治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的療效及對患者血清VEGF、MMP-9及COX-2表達(dá)的影響

朱淑娟

[摘要] 目的 探討貝伐珠單抗聯(lián)合化療治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的療效及對患者血清VEGF、MMP-9及COX-2表達(dá)的影響。 方法 選取我院自2014年1月～2016年1月收治的84例轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者作為觀察對象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組與研究組，各42例。兩組均行化療治療，研究組加用貝伐珠單抗治療，對比兩組近期療效、血清VEGF、MMP-9及COX-2表達(dá)水平、毒副反應(yīng)發(fā)生率。 結(jié)果 研究組治療總有效率為52.38%，高于對照組的30.95%（P<0.05）;治療后，研究組血清VEGF、MMP-9、COX-2水平均低于對照組（P<0.05）;兩組化療相關(guān)毒副反應(yīng)發(fā)生率差異不明顯（P>0.05）。 結(jié)論 貝伐珠單抗聯(lián)合化療治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌可提高療效，抑制腫瘤進(jìn)展，降低VEGF、MMP-9、COX-2水平。

[關(guān)鍵詞] 貝伐珠單抗;轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌;生存期;VEGF;MMP-9;COX-2

[中圖分類號] R735.34 ? ? ? ? ?[文獻(xiàn)標(biāo)識碼] B ? ? ? ? ?[文章編號] 1673-9701（2019）13-0068-03

[Abstract] Objective To investigate the effect of bevacizumab combined with chemotherapy on metastatic colorectal cancer and its influence on serum VEGF， MMP-9 and COX-2 expression. Methods 84 patients with metastatic colorectal cancer admitted in our hospital from January 2014 to January 2016 were enrolled. The patients were divided into the control group and the study group according to the random number table method， with 42 cases in each group. Chemotherapy was performed in both groups. The study group was also treated with bevacizumab. The short-term efficacy， serum VEGF， MMP-9 and COX-2 expression levels， and the incidence of toxic side effects were compared between the two groups. Results The total effective rate of the study group was 52.38%， which was higher than that of the control group（30.95%）（P<0.05）. After treatment， the serum levels of VEGF， MMP-9 and COX-2 in the study group were lower than those in the control group（P<0.05）. There was no significant difference in the incidence of chemotherapy-related side effects between the two groups（P>0.05）. Conclusion Bevacizumab combined with chemotherapy for metastatic colorectal cancer can improve the efficacy， inhibit tumor progression and reduce the levels of VEGF， MMP-9 and COX-2.

[Key words] Bevacizumab; Metastatic colorectal cancer; Survival; VEGF; MMP-9; COX-2

結(jié)直腸癌是臨床常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，近年來我國結(jié)直腸癌患病率不斷升高，患病率年均上升3%～4%，并趨于年輕化發(fā)展[1-2]。結(jié)直腸癌發(fā)病隱匿，不易發(fā)現(xiàn)，約1/4的患者在確診時便存在轉(zhuǎn)移病灶，隨著疾病進(jìn)展，近半患者會發(fā)展為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌[3-4]?；熤委熓蔷徑饨Y(jié)直腸癌患者病情的重要途徑，但也不可避免地出現(xiàn)化療毒副反應(yīng)。研究認(rèn)為血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）參與腫瘤血管生成過程，起到促進(jìn)作用[5]。貝伐珠單抗屬于一種單克隆抗體，能夠抑制VEGF結(jié)合相關(guān)受體，阻斷腫瘤血管形成途徑，起到抗腫瘤的作用。本研究將貝伐珠單抗結(jié)合化療治療應(yīng)用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者治療中，觀察其臨床價值，現(xiàn)報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選取我院自2014年1月～2016年1月收治的84例轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者作為觀察對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）均符合《中國結(jié)直腸癌診療規(guī)范（2017年版）》中有關(guān)結(jié)直腸癌診斷標(biāo)準(zhǔn)[6];（2）預(yù)計生存期>4個月;（3）半年內(nèi)未接受化療及貝伐珠單抗治療;（4）CT、MRI顯示存在可測量病灶;（5）血常規(guī)、心功能基本正常;（6）簽署同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并其他原發(fā)性惡性腫瘤;（2）嚴(yán)重腦血管疾病、肝疾病;（3）妊娠、哺乳期女性;（4）年齡<18歲或>79歲。按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組與研究組，分別42例。對照組中男25例，女17例;年齡35～76歲，平均（60.33±5.26）歲;腫瘤位置：結(jié)腸16例，直腸26例;病灶轉(zhuǎn)移位置：肝21例，肺19例，骨1例，淋巴結(jié)1例;病理：高分化腺癌7例，中分化腺癌21例，低分化腺癌6例，未分化腺癌3例，管狀腺癌3例，黏液腺癌2例。研究組中男27例，女15例;年齡32～78歲，平均（60.76±5.93）歲;腫瘤位置：結(jié)腸13例，直腸29例;病灶轉(zhuǎn)移位置：肝23例，肺17例，骨1例，淋巴結(jié)1例;病理：高分化腺癌6例，中分化腺癌23例，低分化腺癌8例，未分化腺癌2例，管狀腺癌2例，黏液腺癌1例。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

兩組均給予化療：卡培他濱（齊魯制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20133361，包裝規(guī)格：0.5 g/12片）100 mg/m2，d1～14，2次/d口服;奧沙利鉑（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20050962，包裝規(guī)格50 mg/支）130 mg/m2，d1，靜脈滴注，21 d為1個療程。研究組加用貝伐珠單抗（Roche Diagnostics GmbH，批準(zhǔn)文號：S20170036，包裝規(guī)格100 mg/4 mL）治療：使用貝伐珠單抗10 mg/kg+100 mL 0.9%氯化鈉溶液混合靜脈滴注，初次治療1.5 h內(nèi)滴注完，之后每次在1 h內(nèi)靜滴完，每2周用藥1次，直至化療結(jié)束。兩組均治療2個療程以上。

1.3觀察指標(biāo)

（1）化療2個療程后，評估兩組療效：完全緩解：影像檢查顯示病灶完全消失;部分緩解：影像檢查顯示病灶體積減少≥50%;穩(wěn)定：病灶體積減少<50%或增加≤25%;進(jìn)展：病灶體積增大>25%或出現(xiàn)新病灶?？傆行?（完全緩解+部分緩解）/總例數(shù)×100%。（2）血清VEGF、MMP-9及COX-2表達(dá)水平檢測：清晨采集靜脈血5 mL，4000 r/min離心10 min，使用酶聯(lián)免疫吸附法測定血清VEGF、基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）、環(huán)氧化酶-2（COX-2）。其中VEGF使用美國GTX試劑盒，MMP-9、COX-2使用美國TSZ試劑盒。（3）記錄毒副反應(yīng)發(fā)生率，包括胃腸道反應(yīng)、口腔炎、神經(jīng)毒性、血液毒性、肝功異常、手足綜合征、高血壓、蛋白尿、出血。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

本次研究所得數(shù)據(jù)使用SPSS19.0統(tǒng)計學(xué)軟件分析，計量資料以（x±s）表示，采用獨立樣本t檢驗，計數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗，P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1 兩組療效比較

研究組治療有效率為52.38%，高于對照組的30.95%（P<0.05），見表1。

2.2 兩組血清VEGF、MMP-9及COX-2水平比較

治療前，兩組VEGF、MMP-9、COX-2水平差異不明顯（P>0.05），治療后均降低，研究組均低于對照組（P<0.05），見表2。

2.3 兩組毒副反應(yīng)發(fā)生率比較

兩組化療相關(guān)毒副反應(yīng)發(fā)生率差異不明顯（P>0.05），研究組手足綜合征、高血壓發(fā)生率高于對照組（P<0.05），見表3。

3討論

結(jié)直腸癌發(fā)病早期的臨床癥狀表現(xiàn)主要有腹脹、消化不良等，容易被忽視，導(dǎo)致未能夠及時發(fā)現(xiàn)及治療，多數(shù)患者在確診時，通常已發(fā)展至中晚期，部分患者存在轉(zhuǎn)移灶[7]。結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移是造成患者死亡的重要原因[8]。許多轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者往往失去手術(shù)機(jī)會，即使進(jìn)行手術(shù)治療后仍有50%的患者出現(xiàn)轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)[9]。化療是延長轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者生存期的方法之一，但效果不理想。

本研究中兩組轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者均用XELOX方案化療，即希羅達(dá)（卡培他濱）+奧沙利鉑?？ㄅ嗨麨I是5-氟尿嘧啶的前體，經(jīng)羧基酯酶、胞苷脫氨酶、胸苷磷酸化酶轉(zhuǎn)化成5-氟尿嘧啶，藥物主要分布在腫瘤病灶，正常組織中較少，能夠在發(fā)揮良好抗腫瘤效果的同時，產(chǎn)生較低的藥物毒性。奧沙利鉑可增加腫瘤組織中的胸苷磷酸化酶含量，提高轉(zhuǎn)化5-氟尿嘧啶的效果，和卡培他濱起到協(xié)同作用。貝伐珠單抗屬于重組人源化、人鼠嵌合抗血管內(nèi)皮生長因子的單克隆抗體，其能夠通過抑制VEGF通路，阻滯血管生成通路，起到抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖和心血管形成的作用，從而抑制腫瘤生長。貝伐珠單抗還具有降低HER-2/neu、p53基因表達(dá)水平的作用，進(jìn)而促進(jìn)原癌基因與抑癌基因平衡，延緩腫瘤發(fā)展。本研究結(jié)果顯示，研究組治療有效率為52.38%，高于對照組的30.95%。相關(guān)研究人員的研究結(jié)果表明，采用貝伐珠單抗聯(lián)合化療治療晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的臨床總緩解率為40.91%，較采取單純化療治療的對照組的22.73%顯著提升，與本研究結(jié)果基本一致[10]，均提示貝伐珠單抗聯(lián)合化療可提高轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的療效，顯著抑制腫瘤進(jìn)展。

VEGF屬于一種特異性多功能因子，主要作用于血管內(nèi)皮，促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，加速新血管形成，在腫瘤血管及淋巴管形成過程中發(fā)揮重要作用[11]。MMPs屬于一組內(nèi)肽酶，具有降解細(xì)胞外基質(zhì)的作用，其中MMP-9屬于MMPs中Ⅳ型膠原酶，在腫瘤細(xì)胞發(fā)育、重塑、創(chuàng)傷修復(fù)中發(fā)揮重要作用，參與了腫瘤侵襲的過程[12]。COX-2屬于一種誘導(dǎo)性酶，在正常組織中表達(dá)率極低或不表達(dá)，COX-2升高與消化系統(tǒng)腫瘤密切相關(guān)[13]。本研究中，研究組在化療基礎(chǔ)上加用貝伐珠單抗治療后，血清VEGF、MMP-9、COX-2均降低，且顯著低于對照組，該結(jié)果基本與以往文獻(xiàn)[14]報道相符，提示貝伐珠單抗可改善轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者血清VEGF、MMP-9、COX-2表達(dá)，而這可能也是貝伐珠單抗抗腫瘤的重要機(jī)制，即貝伐珠單抗通過下調(diào)血清VEGF、MMP-9、COX-2表達(dá)，抑制腫瘤進(jìn)展、侵襲。這也提示了臨床療效與VEGF、MMP-9、COX-2呈相關(guān)性，臨床上可通過檢測此類指標(biāo)評估患者臨床轉(zhuǎn)歸及指導(dǎo)是否繼續(xù)進(jìn)行貝伐珠單抗治療。從安全性考慮，兩組化療相關(guān)毒副反應(yīng)發(fā)生率差異不明顯，而貝伐珠單抗相關(guān)毒副反應(yīng)主要有手足綜合征、高血壓、蛋白尿、出血，經(jīng)對癥處理后均好轉(zhuǎn)，未影響化療進(jìn)程，該結(jié)果基本與既往文獻(xiàn)[15-18]報道一致?？梢娕R床上應(yīng)用貝伐珠單抗治療時，加強(qiáng)監(jiān)測，及時處理，不會對化療造成影響，安全性尚可。

綜上所述，貝伐珠單抗聯(lián)合化療治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌可提高療效，顯著抑制腫瘤進(jìn)展，降低VEGF、MMP-9、COX-2水平，值得推廣。

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（收稿日期：2019-02-25）