經(jīng)自然腔道取標(biāo)本手術(shù)與傳統(tǒng)腹腔鏡手術(shù)治療結(jié)直腸癌臨床效果的Meta分析

戴志成，鄒小明，陳晨晨，呂海冰

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院胃腸外科黑龍江哈爾濱150000

結(jié)直腸癌是我國常見癌癥之一，我國結(jié)直腸癌發(fā)病率和死亡例數(shù)分別占全世界發(fā)病和死亡總例數(shù)的18.6%和20.1%，均居第1位［1］。隨著社會(huì)的發(fā)展進(jìn)步，結(jié)直腸癌患者對(duì)手術(shù)后的生活質(zhì)量與美容效果的需求日益增強(qiáng)［2］。傳統(tǒng)的腹腔鏡手術(shù)需要一定長度的腹部切口用于取出標(biāo)本，這顯然已經(jīng)不能滿足人們對(duì)微創(chuàng)手術(shù)的要求。近年來，一種全新的手術(shù)方式，即經(jīng)自然腔道取標(biāo)本手術(shù)（natural orifice specimen extraction surgery，NOSES）逐漸興起，它更好地詮釋了微創(chuàng)外科的理念，使“無疤”手術(shù)成為了可能［3-4］。但目前仍有少數(shù)觀點(diǎn)質(zhì)疑NOSES術(shù)的可行性，尤其是懷疑NOSES 術(shù)有違背無菌、無瘤原則之嫌，從而造成不必要的術(shù)后并發(fā)癥［5］。本研究旨在利用Meta 分析對(duì)比NOSES 及傳統(tǒng)腹腔鏡手術(shù)（conventional laparoscopic surgery，CL）治療結(jié)直腸癌的效果進(jìn)行分析，以期為臨床醫(yī)師選擇恰當(dāng)?shù)慕Y(jié)直腸癌手術(shù)方式提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)參考，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 資料檢索

通過計(jì)算機(jī)在PubMed、The Cochrane Library、EMbase、萬方、知網(wǎng)等公共數(shù)據(jù)庫檢索2010年1月至2018年10月發(fā)表的比較NOSES 與CL 治療結(jié)直腸癌臨床效果的對(duì)照研究，所用檢索詞包含“natural orifice specimen extraction”、“transvaginal specimen extraction”、“NOSES”、“colorectal cancer”、“結(jié)直腸腫瘤”、“結(jié)直腸癌”和“經(jīng)自然腔道取標(biāo)本手術(shù)”等，檢索語種限定為英語和漢語。

1.2 文獻(xiàn)選擇標(biāo)準(zhǔn)

文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）研究對(duì)象為結(jié)直腸癌患者；（2）研究內(nèi)容為NOSES與CL治療結(jié)直腸癌效果的臨床對(duì)照試驗(yàn)；（3）原始資料為已經(jīng)公開發(fā)表的文獻(xiàn)且文獻(xiàn)中有足夠的患者基本特征、手術(shù)狀況及術(shù)后并發(fā)癥資料，并明確隨診情況。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）非英文、中文文獻(xiàn)；（2）會(huì)議摘要、評(píng)論、基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)；（3）重復(fù)發(fā)表；（4）無法獲得研究所需的關(guān)鍵數(shù)據(jù)。

1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

非隨機(jī)對(duì)照研究按照紐卡斯?fàn)枴滋A量表（NOS）［6］進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，NOS包含研究人群的選擇4個(gè)條目（4分），組間可比性1個(gè)條目（2分）和結(jié)果測量3個(gè)條目（3分），總分共計(jì)9分。得出的總分越高，則質(zhì)量越好，5 分以上的研究方可納入Meta 分析。隨機(jī)對(duì)照研究按照Cochrane 5.1.0手冊(cè)推薦的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)［7］，評(píng)價(jià)包含6 個(gè)條目：（1）隨機(jī)分配方法；（2）分配方案隱藏；（3）盲法；（4）結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性；（5）選擇性報(bào)告研究結(jié)果；（6）其他偏倚來源。文獻(xiàn)質(zhì)量由兩名評(píng)價(jià)員獨(dú)立進(jìn)行評(píng)價(jià)，如果遇到分歧則請(qǐng)教第三名評(píng)價(jià)員，并進(jìn)行討論解決。

1.4 文獻(xiàn)數(shù)據(jù)提取

從納入研究分析的文獻(xiàn)中提取以下數(shù)據(jù)：（1）文獻(xiàn)的基本信息，包括第一作者姓名、國籍及文章發(fā)表年份；（2）患者的基本信息，包括年齡、性別及體質(zhì)指數(shù)（body mass index，BMI）；（3）手術(shù)基本信息，包括手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、住院時(shí)間及術(shù)后并發(fā)癥等。

數(shù)據(jù)提取由兩名評(píng)價(jià)員根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選，整個(gè)篩選過程均采用盲法，而后交叉核對(duì)，如果該兩名評(píng)價(jià)員出現(xiàn)分歧，通過討論或咨詢第三方裁決，對(duì)于缺乏的資料通過與臨床試驗(yàn)人的通信作者聯(lián)系予以補(bǔ)充。

1.5 數(shù)據(jù)分析

采用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3 軟件進(jìn)行Meta 分析。計(jì)量資料采用加權(quán)均數(shù)差（weighted mean difference，WMD）；二分類變量采用優(yōu)勢比（odds ratio，OR）。各效應(yīng)量均以95%可信區(qū)間（95% confidence interval，95%CI）表示。各納入研究結(jié)果之間的異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)。當(dāng)各研究結(jié)果間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P ＜0.1，I2＞50%）采用隨機(jī)效應(yīng)模型，如果各研究結(jié)果間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P ＞0.1，I2＜50%），則采用固定效應(yīng)模型。

2 結(jié)果

2.1 納入研究的基本情況和質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.1.1 納入研究的基本情況初步檢索電子數(shù)據(jù)庫，共獲得823篇文章，其中492篇重復(fù)，通過閱讀題名及摘要排除268篇不符合要求的文章，最后剩余63篇。對(duì)剩余的63篇文獻(xiàn)進(jìn)行全文閱讀，排除會(huì)議摘要、評(píng)論、基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)、無對(duì)照研究或缺乏必要數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)，最終納入11 篇符合要求的文獻(xiàn)［8-18］進(jìn)行Meta 分析（圖1）。研究對(duì)象分別來自中國、韓國、日本、法國、美國和比利時(shí)。全部研究樣本量合計(jì)1 379 例，其中行NOSES 術(shù)626 例，行CL 術(shù)753 例（表1）。

圖1 檢索流程圖

表1 文獻(xiàn)的基本信息

2.1.2 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)納入的11 篇文獻(xiàn)中，2篇［12,16］為隨機(jī)對(duì)照研究，文獻(xiàn)質(zhì)量較高。剩余9篇［8-11,13-15,17-18］為回顧性研究。見表2、表3。

表2 回顧性研究質(zhì)量評(píng)價(jià)NOS量表

表2 （續(xù)）

表3 隨機(jī)對(duì)照研究質(zhì)量評(píng)價(jià)Cochrane量表

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 術(shù)中術(shù)后情況Meta 分析結(jié)果顯示：與CL術(shù)相比，NOSES 術(shù)后初次排氣時(shí)間較早［WMD =-0.66，95%CI（-0.84，-0.48），P ＜0.01］、術(shù)后疼痛較輕［WMD =-1.38，95%CI（-2.41，-0.36），P ＜0.01］，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩種術(shù)式術(shù)中淋巴結(jié)清掃數(shù)量［WMD =-0.57，95%CI（-1.59，0.45），P = 0.28］差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表4、表5、圖2、圖3、圖4。

2.2.2 術(shù)后并發(fā)癥Meta分析結(jié)果顯示：與CL術(shù)相比，NOSES 術(shù)總體并發(fā)癥較少［OR = 0.48，95%CI（0.36，0.65），P ＜0.01］，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，并以是否為隨機(jī)對(duì)照研究對(duì)總體并發(fā)癥進(jìn)行亞組分析，隨機(jī)對(duì)照研究［OR = 0.43，95%CI （0.11，1.64），P = 0.21］差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，回顧性研究［OR=0.48，95%CI（0.36，0.66），P ＜0.01］差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；術(shù)后切口感染發(fā)生較少［OR = 0.11，95%CI（0.04，0.27），P ＜0.01］，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；兩種術(shù)式術(shù)后吻合口漏的發(fā)生率［OR = 0.76，95%CI（0.40，1.45），P = 0.41］差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見圖5、圖6、圖7。

2.2.3 術(shù)后生存情況Meta 分析結(jié)果所示：與CL術(shù)相比，NOSES術(shù)后3年生存率［OR=1.20，95%CI（0.61，2.36），P=0.60］及5年生存率［OR=1.40，95%CI（0.84，2.33），P=0.20］差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見圖8、圖9。

表4 納入分析的數(shù)據(jù)

表5 Meta分析結(jié)果

圖2 術(shù)后初次排氣Meta分析

圖3 術(shù)后疼痛分級(jí)的Meta分析

圖4 術(shù)中淋巴結(jié)清掃數(shù)量的Meta分析

圖5 總體并發(fā)癥的Meta分析

圖6 切口感染的Meta分析

圖7 吻合口漏的Meta分析

圖8 3年生存情況的Meta分析

圖9 5年生存情況的Meta分析

2.3 發(fā)表偏倚分析

本研究以總體并發(fā)癥作為發(fā)表偏倚分析的指標(biāo)，可見各圖中散點(diǎn)全部對(duì)稱地分布于倒置的漏斗內(nèi)，提示發(fā)表偏倚對(duì)本篇Meta 分析結(jié)果影響較小。見圖10。

圖10 發(fā)表偏倚漏斗圖

3 討論

目前，腹腔鏡結(jié)直腸癌根治術(shù)因其良好的臨床效果受到了廣大外科醫(yī)生及病人的青睞［19］。在常規(guī)腹腔鏡手術(shù)中，標(biāo)本需經(jīng)一定長度的腹部輔助切口取出，這不僅增加了術(shù)后疼痛、影響腹壁功能，而且還可能造成切口感染。隨著社會(huì)的發(fā)展、生活水平的提高，人們對(duì)微創(chuàng)手術(shù)的追求也越來越高，甚至提出了無疤手術(shù)（Scarless Surgery）的理念［20］。在這種趨勢下，NOSES 術(shù)應(yīng)運(yùn)而生。但有少數(shù)觀點(diǎn)認(rèn)為NOSES 術(shù)違背了無菌、無瘤原則，從而造成了更多的并發(fā)癥。本研究通過檢索國內(nèi)外相關(guān)研究進(jìn)行匯總分析，比較NOSES 術(shù)與CL 術(shù)臨床效果的差異，從而評(píng)價(jià)NOSES術(shù)的安全性及有效性。

通過術(shù)中術(shù)后數(shù)據(jù)可看出相較于CL 術(shù)，NOSES術(shù)后疼痛更輕、初次排氣時(shí)間提前，可能的原因主要是由于NOSES 術(shù)沒有腹壁切口，避免了腹壁神經(jīng)的損傷，從而減輕了術(shù)后疼痛。并且由于術(shù)后疼痛較輕，患者敢于用力咳嗽咳痰和早期下床活動(dòng)，還減輕了手術(shù)切口對(duì)患者帶來的恐慌、焦慮等負(fù)面情緒，這些都對(duì)患者術(shù)后胃腸道功能的恢復(fù)和早期康復(fù)產(chǎn)生了積極影響。淋巴結(jié)清掃是腫瘤手術(shù)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)［21］，本次Meta分析結(jié)果顯示兩種術(shù)式淋巴結(jié)清掃數(shù)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這也表明了NOSES 術(shù)可達(dá)到與CL術(shù)相當(dāng)?shù)母涡Ч?/p>

術(shù)后并發(fā)癥是評(píng)價(jià)手術(shù)安全性的重要指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示，NOSES 術(shù)的術(shù)后切口感染和總體并發(fā)癥較CL 術(shù)少，而兩種術(shù)式的術(shù)后吻合口漏發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)術(shù)后總體并發(fā)癥進(jìn)行亞組分析發(fā)現(xiàn)，隨機(jī)對(duì)照研究（P=0.21）差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能與納入的文獻(xiàn)較少有關(guān)。納入研究中的8篇文章統(tǒng)計(jì)了兩種術(shù)式術(shù)后切口感染的情況，在419名行NOSES術(shù)的患者中，僅1名出現(xiàn)了術(shù)后切口感染［14］；而在503名行CL術(shù)的患者中，切口感染高達(dá)42例。這主要是因?yàn)樾蠳OSES術(shù)的患者，腹部僅存在幾個(gè)腔鏡孔，從而大大降低了切口感染的可能性。術(shù)后吻合口漏的發(fā)生不僅與患者的身體素質(zhì)有關(guān)，更是與手術(shù)者的操作密不可分。技術(shù)不當(dāng)、局部感染以及吻合口張力過高都能增加吻合口漏的發(fā)生［22］。通過對(duì)6 篇統(tǒng)計(jì)術(shù)后吻合口漏的文獻(xiàn)進(jìn)行分析，未發(fā)現(xiàn)兩種術(shù)式間吻合口漏發(fā)生率相當(dāng)（P =0.41），且其中3 篇［11-12,16］文獻(xiàn)都提到了使用直線吻合器，而Saurabh 等［15］指出使用直線吻合器可能造成吻合處成角，從而出現(xiàn)局部缺血，增加發(fā)生吻合口漏的可能。由此可見，NOSES 術(shù)式具有良好的安全性。

目前，對(duì)于NOSES 術(shù)的質(zhì)疑多數(shù)集中在無菌無瘤原則上，但根據(jù)Kantsevoy等［23］提供的方法如：術(shù)前充分的腸道準(zhǔn)備、術(shù)前術(shù)后常規(guī)使用廣譜抗生素、手術(shù)結(jié)束前碘伏水進(jìn)行腹腔沖洗等均可預(yù)防感染的發(fā)生。目前有研究顯示，NOSES 術(shù)并不會(huì)增加感染的風(fēng)險(xiǎn)［24-25］。部分學(xué)者認(rèn)為，在標(biāo)本經(jīng)自然腔道取出的過程中，有時(shí)由于標(biāo)本過大，自然腔道對(duì)標(biāo)本的擠壓可能造成腫瘤在腹腔的種植。但由于無菌標(biāo)本袋及自制套管等輔助工具的使用，可有效地避免了腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移［26］。根據(jù)彭健等［27］提供的數(shù)據(jù)，30 例行NOSES 術(shù)患者腹腔沖洗液腫瘤細(xì)胞檢測均成陰性。Hisada 等［10］通過使用含碘鹽水灌洗直腸預(yù)防污染，在直腸灌洗流出物中也未發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞。本研究對(duì)兩種術(shù)式患者術(shù)后3年和5年生存情況進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)二者差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這進(jìn)一步表明了未見NOSES術(shù)增加腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。

NOSES 術(shù)中標(biāo)本通過陰道或肛門取出時(shí)，是否會(huì)對(duì)陰道或肛門造成影響也是目前爭論的一個(gè)焦點(diǎn)。Costantino等［28］認(rèn)為肛門具有良好的順應(yīng)性，極少會(huì)因標(biāo)本從中脫出而受到損傷。Wolthuis 等［16］提供的數(shù)據(jù)表明行兩種術(shù)式的患者術(shù)后大便失禁評(píng)分及最大肛壓均無顯著差別。另2篇經(jīng)陰道取標(biāo)本的研究中各出現(xiàn)1例陰道相關(guān)并發(fā)癥，但未經(jīng)治療癥狀很快恢復(fù)［8,11］?？梢?，NOSES并不會(huì)對(duì)患者的陰道或肛門產(chǎn)生嚴(yán)重影響。

4 總結(jié)

綜上所述，NOSES術(shù)相對(duì)于CL術(shù)，術(shù)后初次排氣時(shí)間提前、術(shù)后疼痛減輕、術(shù)后并發(fā)癥減少，且符合快速康復(fù)外科的理念，也更符合人們對(duì)外科手術(shù)更小機(jī)體創(chuàng)傷和保持機(jī)體外觀美觀的追求，具有很好的推廣應(yīng)用價(jià)值和應(yīng)用前景。本文不足之處為并未以經(jīng)肛門或經(jīng)陰道取標(biāo)本進(jìn)行亞組分析。另外，由于受納入文章質(zhì)量及數(shù)量的限制，本次Meta分析結(jié)果仍有待后續(xù)納入更多高質(zhì)量、大樣本的多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來進(jìn)一步驗(yàn)證。