24例符合Amsterdam診斷標(biāo)準(zhǔn)的異時結(jié)直腸癌患者的生存分析*

周欣，楊柳，張曉梅，李東正，朱明，關(guān)心，余東升，仲堅(jiān)，蔣謙，陳森清△

1 南京醫(yī)科大學(xué)附屬江蘇省腫瘤醫(yī)院普外科江蘇南京210009

2 江蘇省腫瘤防治研究所遺傳和分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室江蘇南京210009

Amsterdam 診斷標(biāo)準(zhǔn)是上世紀(jì)90年代依據(jù)腫瘤家族遺傳特征與臨床特征設(shè)立的診斷常染色體顯性遺傳疾病Lynch綜合征或遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌綜合征（HNPCC）的國際共識［1-2］。符合Amsterdam診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者基因檢測如果能確定有錯配修復(fù)蛋白基因致病性種系突變，則可以確診為Lynch 綜合征，如果沒有接受基因檢測或基因檢測沒有發(fā)現(xiàn)錯配修復(fù)蛋白基因突變，則不能診斷Lynch 綜合征［3］。符合Amsterdam診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者具有顯著的腫瘤遺傳易感傾向，發(fā)生結(jié)直腸癌和腸外惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)相當(dāng)高，首次罹患結(jié)直腸癌后易再次發(fā)生原發(fā)結(jié)直腸癌或腸外腫瘤，即異時原發(fā)癌［4］。關(guān)于符合Amsterdam診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者異時結(jié)直腸癌的治療方法與治療結(jié)果的報(bào)道尚不多，異時結(jié)直腸癌患者是否需要考慮廣泛結(jié)直腸切除也尚未形成專家共識。本文以南京醫(yī)科大學(xué)附屬江蘇省腫瘤醫(yī)院收治且符合Amsterdam診斷標(biāo)準(zhǔn)的異時結(jié)直腸癌患者作為研究對象，探討異時結(jié)直腸癌行根治性結(jié)直腸癌切除治療后生存預(yù)后和再次發(fā)生異時結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)，以期為符合Amsterdam診斷標(biāo)準(zhǔn)的異時結(jié)直腸癌患者的預(yù)后和手術(shù)方式選擇提供臨床參考，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料和方法

1.1 臨床資料

從南京醫(yī)科大學(xué)附屬江蘇省腫瘤醫(yī)院登記的符合Amsterdam診斷標(biāo)準(zhǔn)的家系中篩選出因異時結(jié)直腸癌并在該院行根治性切除治療的患者。Amsterdam診斷標(biāo)準(zhǔn)包括標(biāo)準(zhǔn)Ⅰ和標(biāo)準(zhǔn)Ⅱ［1-2］。Amsterdam 診斷標(biāo)準(zhǔn)Ⅰ：（1）家族中至少有3例以上成員患有經(jīng)病理證實(shí)的結(jié)直腸癌，且其中1 例是其他2 例的一級親屬；（2）至少有連續(xù)2代人發(fā)生結(jié)直腸癌；（3）至少有1例癌癥患者發(fā)病年齡小于50 歲；（4）除外家族性腺瘤性息肉病。Amsterdam 診斷標(biāo)準(zhǔn)Ⅱ:（1）家族中至少有3例以上成員患有經(jīng)病理證實(shí)的Lynch綜合征相關(guān)惡性腫瘤（包括結(jié)直腸癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌、胃癌、小腸癌、肝膽系統(tǒng)癌、腎盂輸尿管癌），且其中1例是其他2例的一級親屬；（2）至少有連續(xù)2代人發(fā)生癌癥；（2）至少有1例癌癥患者發(fā)病年齡小于50歲；（4）除外家族性腺瘤性息肉病。

1.2 數(shù)據(jù)采集

采集患者的年齡、性別、既往結(jié)直腸癌史、家族史、基因檢測結(jié)果、腫瘤臨床病理特征、腫瘤微衛(wèi)星不穩(wěn)定狀態(tài)、手術(shù)方法和隨訪結(jié)果。異時結(jié)直腸癌定義為2 個或2 個以上原發(fā)性結(jié)直腸癌間隔6 個月以上獲得診斷。腫瘤病理TNM分期采用AJCC第7版方法。結(jié)腸次全切除回腸乙狀結(jié)腸吻合、結(jié)腸全切除回腸直腸吻合、結(jié)腸直腸次全切除回腸直腸吻合均歸類于結(jié)腸全切除治療。

1.3 隨訪

所有患者均接受術(shù)后隨訪，隨訪方法包括門診定期復(fù)診、南京醫(yī)科大學(xué)附屬江蘇省腫瘤醫(yī)院病案隨訪辦公室信訪、臨床醫(yī)師電話隨訪或查詢死亡信息登記。生存隨訪時間起始自手術(shù)日，終止于死亡時間或截尾于2017年12月。異時結(jié)直腸癌隨訪期起始自手術(shù)日，終止于異時結(jié)直腸癌診斷時間、或死亡時間、或截尾于2017年12月。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。5年和10年總體和結(jié)直腸癌特異生存率和異時結(jié)直腸癌累計(jì)發(fā)病率采用Kaplan-Meier曲線描述。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

自2000年6月至2016年12月，共有17 個家系24 例患者納入本研究，符合Amsterdam 標(biāo)準(zhǔn)Ⅰ的家系有11 個，同時符合Amsterdam 標(biāo)準(zhǔn)Ⅰ和Ⅱ的家系有6 個。有2 個家系4 例患者經(jīng)基因檢測證實(shí)有MLH1 基因種系突變，其余15 個家系未進(jìn)行錯配修復(fù)基因突變檢測，未進(jìn)行基因檢測的原因有兩種，第一種是患者診治時基因檢測并非常規(guī)臨床檢測項(xiàng)目，第二種是患者家族成員拒絕基因檢測。未進(jìn)行基因突變檢測的15 個家系中有1 個家系先證者腫瘤微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定，有3個家系先證者腫瘤MSH2蛋白表達(dá)缺失，有4個家系先證者腫瘤MLH1蛋白表達(dá)缺失，有1個家系先證者腫瘤微衛(wèi)星穩(wěn)定，有6個家系先證者腫瘤未行微衛(wèi)星不穩(wěn)定檢測，也未行腫瘤錯配修復(fù)蛋白免疫組化檢測。

24 例患者中男性17 例、女性7 例，中位年齡53.5（30～81）歲。因異時結(jié)直腸癌入院治療前既往共罹患28 處結(jié)直腸癌，其中回盲部癌3 例，升結(jié)腸癌3 例，肝曲結(jié)腸癌4 例，橫結(jié)腸癌6 例，脾曲結(jié)腸癌1例，降結(jié)腸癌2例，乙狀結(jié)腸癌5例，直腸癌4例。

24例患者共罹患27處異時結(jié)直腸癌，回盲部癌1 例，升結(jié)腸癌6 例，肝曲結(jié)腸癌3 例，橫結(jié)腸癌2例，脾曲結(jié)腸癌2 例，降結(jié)腸癌1 例，乙狀結(jié)腸癌6例，直腸癌6 例（其中3 例患者為雙原發(fā)癌，其中1例患者同時罹患降結(jié)腸癌和直腸癌，1例患者同時罹患升結(jié)腸癌和肝曲結(jié)腸癌，1例患者同時罹患肝曲結(jié)腸癌和橫結(jié)腸癌）。根治性手術(shù)方式包括右半結(jié)腸切除術(shù)9 例，左半結(jié)腸切除3 例，乙狀結(jié)腸切除4 例，低位前切除1例，直腸局部切除術(shù)1例，腹會陰聯(lián)合切除2例，全結(jié)腸切除4例。雙原發(fā)癌以病期更高的癌瘤病期為術(shù)后病期，24 例患者術(shù)后病理分期Ⅰ期10例，Ⅱ期12例，Ⅲ期2例。

2.2 生存狀況

本組24 例患者中位生存時間105（15～210）個月，共有8 位患者死亡，非腫瘤死亡3 例（死亡原因分別為肺炎、心臟病、主動脈夾層動脈瘤），腫瘤死亡5 例（2 例因腸癌去世，1 例患者于術(shù)后84 個月因腸癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移死亡，另1 例于術(shù)后50 個月再次發(fā)生異時結(jié)腸癌，并于術(shù)后116 個月因再次異時結(jié)腸癌去世）。另外3 例死亡原因分別為膽囊癌、胰腺癌和膀胱癌。死亡中位年齡66（54～85）歲。本組5年和10年總體生存率分別為96%和53%，結(jié)直腸癌特異5年和10年生存率分別為100%和82%，見圖1和圖2。

2.3 再次發(fā)生異時結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)

本組患者術(shù)后再次發(fā)生異時結(jié)直腸癌的中位隨訪時間93（7～166）個月，共有6例（25%）患者再次發(fā)生異時結(jié)直腸癌，其中直腸癌2例（分別接受了Hartmann術(shù)和經(jīng)肛局部切除術(shù)，術(shù)后病理分期均為I期）、結(jié)腸癌4 例（1 例患者病理分期Ⅳ期，接受了姑息左半結(jié)腸切除，另外3 例均接受了全結(jié)腸切除，術(shù)后病理分期分別為Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期）。本組24例患者5年和10年再次異時結(jié)直腸癌的累計(jì)發(fā)病率分別為15%和41%，見圖3。

圖1 符合Amsterdam標(biāo)準(zhǔn)的異時結(jié)直腸癌患者術(shù)后總體生存曲線

圖2 符合Amsterdam標(biāo)準(zhǔn)的異時結(jié)直腸癌患者術(shù)后結(jié)直腸癌特異生存曲線

圖3 符合Amsterdam標(biāo)準(zhǔn)的異時結(jié)直腸癌患者術(shù)后再次異時結(jié)直腸癌累計(jì)發(fā)病率

3 討論

Amsterdam 診斷標(biāo)準(zhǔn)Ⅰ和標(biāo)準(zhǔn)Ⅱ于上世紀(jì)90年代先后被提出［1-2］，2010年后Lynch 綜合征定義的患者是既有臨床家族史表型又有錯配修復(fù)基因種系突變的病例，符合Amsterdam診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者如果同時具有錯配修復(fù)基因種系突變，則診斷為Lynch 綜合征，如果不存在錯配修復(fù)基因突變，則診斷為家族性結(jié)直腸癌X 型（FCCTX），而HNPCC 這個名詞則逐漸被棄用［3］。

符合Amsterdam診斷標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)直腸癌患者在手術(shù)治療前通常并不知道錯配修復(fù)基因是否有突變。首要原因在于錯配修復(fù)基因突變檢測尚未成為醫(yī)院普及的常規(guī)檢驗(yàn)項(xiàng)目；即使在可以進(jìn)行錯配修復(fù)基因突變檢測的醫(yī)療中心，錯配修復(fù)基因突變檢測等待報(bào)告也可能需要數(shù)周以上的時間；另外基因診斷還需要患者家族成員配合同時行基因檢測，有的患者家族成員因各種原因拒絕基因檢測。因此臨床上經(jīng)常需要為符合Amsterdam診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者在未知其基因突變狀態(tài)下做治療選擇。另一方面，我國研究者曾對16個中國人FCCTX 家系和16個Lynch綜合征家系共139例患者進(jìn)行了臨床表型比較研究，結(jié)果顯示結(jié)直腸癌的發(fā)病部位、首發(fā)年齡、病理分型、同時或異時多原發(fā)結(jié)直腸癌發(fā)病比例、腸外癌的發(fā)病年齡、腸外癌的發(fā)病比例、同時或異時腸外癌的發(fā)病比例之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［5］，提示FCCTX 和Lynch綜合征雖然基因型不同，但許多臨床表型可能相似。綜合上述兩個原因，本研究將符合Amsterdam診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者作為一個群體研究，且不論其遺傳背景是屬于Lynch綜合征還是FCCTX型［3］。

國內(nèi)外的研究表明符合Amsterdam診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者首次罹患結(jié)直腸癌后發(fā)生異時結(jié)直腸癌的比例為17%～26%［6-9］，因此建議符合Amsterdam 診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者首次罹患結(jié)直腸癌后考慮預(yù)防性全結(jié)腸切除或全大腸切除以降低異時結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)［6-8］。對于符合Amsterdam診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者罹患異時結(jié)直腸癌后的最佳手術(shù)方式與治療結(jié)果目前報(bào)道較少。本文第一作者曾參與報(bào)道符合Amsterdam標(biāo)準(zhǔn)的患者第2次罹患結(jié)直腸癌常規(guī)結(jié)直腸部分切除手術(shù)后發(fā)生第3次結(jié)直腸癌的比例可達(dá)到50%［10］，符合Amsterdam 診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者多次罹患結(jié)直腸癌后發(fā)生異時結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)與首次罹患結(jié)直腸癌后發(fā)生異時結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)或相當(dāng)［11］。既往小樣本的研究結(jié)果提示符合Amsterdam診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者多次罹患結(jié)直腸癌后，如果行常規(guī)的結(jié)直腸部分切除治療，再次發(fā)生異時結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)不容忽視。本研究發(fā)現(xiàn)24 例符合Amsterdam 診斷標(biāo)準(zhǔn)的多次罹患結(jié)直腸癌的患者手術(shù)治療后有6 例（25%）再次發(fā)生了異時結(jié)直腸癌，5年和10年累計(jì)異時結(jié)直腸癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)分別為15%和41%。本研究結(jié)果再次提示符合Amsterdam標(biāo)準(zhǔn)的患者多次罹患結(jié)直腸癌后仍然具有不容忽視的異時結(jié)直腸癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，其發(fā)病比例（25%）與文獻(xiàn)報(bào)道的初次罹患結(jié)直腸癌后發(fā)生異時結(jié)直腸癌的比例（17%～26%）［6-9］比較接近。因此符合Amsterdam 標(biāo)準(zhǔn)的患者多次罹患結(jié)直腸癌后手術(shù)治療方案的選擇仍然需要考慮預(yù)防再次發(fā)生異時結(jié)直腸癌，我們建議參考首次罹患結(jié)直腸癌的治療建議，即預(yù)防性全結(jié)腸切除或全大腸切除以降低異時結(jié)直腸癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

關(guān)于符合Amsterdam診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者多次罹患結(jié)直腸癌后的生存結(jié)果報(bào)道較少。本組24 例患者長期隨訪（中位隨訪105個月）發(fā)現(xiàn)8例死亡，非腫瘤死亡3 例，腫瘤死亡5 例（2 例因腸癌死亡，其中1 例因再次罹患異時結(jié)腸癌死亡；另外3例因腸外惡性腫瘤死亡）。此外，本研究結(jié)果提示符合Amsterdam 診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者多次罹患結(jié)直腸癌后5年生存預(yù)后較理想，患者死亡的主要原因是惡性腫瘤，除腸癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移外，再次罹患的異時結(jié)直腸癌也可成為死亡原因，而腸外惡性腫瘤也是重要的死亡原因。因此建議異時結(jié)直腸癌患者術(shù)后除必須堅(jiān)持嚴(yán)格的腸鏡篩查預(yù)防再次罹患異時結(jié)直腸癌外，也需要重視腸外惡性腫瘤的篩查或早診。

需要指出的是，本組患者術(shù)后均被告知需要定期進(jìn)行術(shù)后篩查，但是能夠堅(jiān)持篩查的患者占比不到三分之一。如果所有患者能夠嚴(yán)格執(zhí)行篩查計(jì)劃，生存預(yù)后或可能更好。本研究的樣本來源于單中心，病例數(shù)較少，研究結(jié)果有待多中心大樣本的研究數(shù)據(jù)支持。

綜上所述，符合Amsterdam診斷標(biāo)準(zhǔn)的異時結(jié)直腸癌患者術(shù)后生存預(yù)后較好，腸外惡性腫瘤和結(jié)直腸癌是死亡的重要原因，需要重視結(jié)直腸和腸外惡性腫瘤的術(shù)后篩查和早診。再次發(fā)生異時結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)不容忽視，手術(shù)治療可以建議擴(kuò)大結(jié)直腸切除。