中國(guó)大陸地區(qū)賽多孢霉感染流行現(xiàn)狀的回顧性分析

楊之輝 余進(jìn) 李若瑜

(北京大學(xué)第一醫(yī)院皮膚性病科 北京大學(xué)真菌和真菌病研究中心 皮膚病分子診斷北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100034)

賽多孢霉感染 (scedosporiosis)是由賽多孢霉屬真菌(Scedosporiumspp.)所引起的一系列疾病。其感染呈世界性分布，包括歐洲、澳大利亞、南美等地區(qū)，在西班牙及澳大利亞，賽多孢霉為繼曲霉菌屬真菌之后引起臨床感染第二大常見(jiàn)的絲狀真菌[1-2]。以往所稱(chēng)的假阿利什霉(Pseudallescheria)及賽多孢霉(Scedosporium)目前均統(tǒng)稱(chēng)為賽多孢霉(Scedosporium)[3]。而以前所稱(chēng)的多育賽多孢霉現(xiàn)被重新歸類(lèi)于Lomentospora種中，更名為L(zhǎng)omentosporaprolificans。

由于賽多孢霉感染臨床特征、影像學(xué)及病理組織學(xué)檢查均無(wú)特異性，導(dǎo)致其早期診斷較為困難。該病在我國(guó)大陸地區(qū)少有報(bào)道，這部分反映出我國(guó)對(duì)其認(rèn)識(shí)不足，診斷水平有待提高。為分析總結(jié)我國(guó)賽多孢霉感染特點(diǎn)，了解其診斷治療中存在的問(wèn)題，現(xiàn)對(duì)我國(guó)報(bào)道的賽多孢霉病進(jìn)行匯總分析，使大家更加重視對(duì)于該特殊真菌感染的認(rèn)知和規(guī)范化診療。作者通過(guò)搜索 CNKI、萬(wàn)方 和 Pubmed 數(shù)據(jù)庫(kù)1978年來(lái)中國(guó)大陸地區(qū)賽多孢霉病的病例報(bào)告，進(jìn)行數(shù)據(jù)分析和總結(jié)。共收集1978-2018年賽多孢霉及多育賽多孢霉(現(xiàn)稱(chēng)Lomentosporaprolificans)感染病例報(bào)道30篇，49例患者。對(duì)其流行情況及診治現(xiàn)狀進(jìn)行總結(jié)，并與國(guó)外的流行情況相比較。

1 發(fā)病概況

我國(guó)大陸地區(qū)共報(bào)道46例賽多孢霉感染患者及3例多育賽多孢霉感染患者。其中男性32例，女性17例，年齡18～77歲，平均年齡45.9歲。發(fā)病地區(qū)無(wú)明顯區(qū)域聚集性，云南、江西、重慶、廣東、遼寧、北京等地都有報(bào)道，其中1篇文獻(xiàn)共報(bào)道云南省紅十字會(huì)醫(yī)院眼科5年間收治的12例賽多孢霉眼部感染患者[4]。

2 致病菌種

46例賽多孢霉感染患者中，致病菌種鑒定為尖端賽多孢霉42例，波氏賽多孢霉3例，Scedosporiumdehoogii1例。另有多育賽多孢霉感染患者3例。

其中3例多育賽多孢霉感染患者中2例為播散性感染(66.6%)，經(jīng)治療后病情無(wú)緩解；42例尖端賽多孢霉感染患者中6例為播散性感染(14.3%)；3例波氏賽多孢霉感染患者中1例為播散性感染(33.3%)。

3 發(fā)病部位與發(fā)病危險(xiǎn)因素

總結(jié)收集我國(guó)大陸近30年報(bào)道病例的發(fā)病部位與可能的危險(xiǎn)因素(見(jiàn)圖1)，賽多孢霉感染部位主要有：眼、肺、腦、鼻竇、皮膚、關(guān)節(jié)和脊柱。

3例多育賽多孢霉感染患者中1例為無(wú)明顯誘因的鼻竇感染，2例為主要累及肺、腸的播散性感染，此2例患者中1例為造血干細(xì)胞移植術(shù)后患者，另1例原因不明。

眼部感染22例(其中18例局限于眼部)：包括15例眼內(nèi)炎，5例角膜感染，2部位同時(shí)感染2例；22例中16例有眼外傷史，2例原因不明，這18例患者為眼局部感染，另外4例為溺水或醫(yī)源性因素導(dǎo)致的多器官感染時(shí)眼部受累。

肺部感染11例(其中6例局限于肺)：此11例均為侵襲性感染。其中5例有溺水史，2例合并支氣管擴(kuò)張病史，2例合并肺結(jié)核病史，2例無(wú)明顯危險(xiǎn)因素。

顱內(nèi)感染7例(其中2例為顱腦單器官受累，5例為播散性感染)：其中3例有溺水病史，2例有顱腦開(kāi)放性外傷史，1例為醫(yī)源性感染所致，1例由鼻竇感染侵襲而來(lái)。

鼻竇感染5例(3例局限于鼻竇)：最初5例均無(wú)感染高危因素，感染局限于鼻竇內(nèi)，但其中2例在隨后病程中出現(xiàn)向顱內(nèi)侵襲現(xiàn)象，可能與患者多次行鼻竇手術(shù)，破壞了血腦屏障，加之手術(shù)創(chuàng)傷、術(shù)前術(shù)后反復(fù)應(yīng)用廣譜抗生素使該菌大面積植入致病。

皮膚淺部及皮下組織感染6例(均局限于皮膚組織)：其中2例為外傷相關(guān)，2例有急性髓系白血病(AML)、自體骨髓移植病史，1例長(zhǎng)期服用免疫抑制藥物，1例未發(fā)現(xiàn)明顯誘因。

關(guān)節(jié)感染5例：其中4例為膝關(guān)節(jié)感染，且多僅累及單側(cè)膝關(guān)節(jié)。5例患者中2例為外傷后局部賽多孢霉感染，其余3例為溺水或醫(yī)源性因素導(dǎo)致的多器官感染的表現(xiàn)之一。

脊柱感染3例：其中腰椎感染2例，胸椎感染1例，3例均有溺水病史。

外耳道感染1例：此患者有長(zhǎng)期使用抗生素病史。

以上包含播散性(多部位)感染共7例：4例有溺水病史，2例有長(zhǎng)期大量使用抗生素病史， 1例為醫(yī)源性感染。

從發(fā)病危險(xiǎn)因素層面進(jìn)行分析，46例賽多孢霉感染患者的感染類(lèi)型可分為以下5類(lèi)：①創(chuàng)傷后引起的局部感染(21例)：此類(lèi)患者多無(wú)基礎(chǔ)疾病，僅外傷局部繼發(fā)賽多孢霉感染。②溺水后引起賽多孢霉感染(7例)：其中5例(71.4%)具體說(shuō)明為墜入糞池、沼澤等污水環(huán)境中。引起感染的部位主要有肺(5例)、腦(4例)、眼(3例)、脊柱(3例)、關(guān)節(jié)(2例)。③存在導(dǎo)致免疫功能明顯受損的基礎(chǔ)疾病或治療因素(4例)：報(bào)道中1例患者經(jīng)體外膜肺氧合(ECMO)治療繼發(fā)全身播散感染，治療無(wú)效死亡，另有2例AML、自體骨髓移植術(shù)后患者和1例長(zhǎng)期接受免疫抑制治療的患者出現(xiàn)皮膚局部賽多孢霉感染，預(yù)后良好。④呼吸道內(nèi)感染(9例)：其中3例為鼻竇定植進(jìn)而引起真菌性鼻竇炎，6例肺部感染患者可合并肺結(jié)核(2例)、支氣管擴(kuò)張(2例)、糖尿病等病史，也可找不到致病因素。⑤其他類(lèi)型(5例)：另有1類(lèi)患者感染無(wú)明顯誘因，又可分為局部感染：眼部(2例)或皮膚(1例)；侵襲性疾?。何覈?guó)報(bào)道病例中2例鼻竇部感染患者出現(xiàn)眶周、鼻部、上顎組織壞死、鼻衄等侵襲性真菌感染表現(xiàn)。賽多孢霉感染類(lèi)型見(jiàn)圖2。

圖1 各部位感染及各發(fā)病危險(xiǎn)因素所致感染的人數(shù) 圖2 賽多孢霉感染類(lèi)型

4 診 斷

目前真菌培養(yǎng)為我國(guó)賽多孢霉感染檢測(cè)的主要手段。國(guó)內(nèi)報(bào)道49例賽多孢霉及多育賽多孢霉感染患者均鑒定至種水平。其中43例憑借真菌培養(yǎng)方法診斷，5例聯(lián)合真菌培養(yǎng)及分子生物學(xué)方法診斷，1例依賴(lài)分子生物學(xué)方法診斷。

4.1 直接鏡檢

49例患者中16例直接鏡檢陽(yáng)性，陽(yáng)性率為32.7%?？梢?jiàn)，目前我國(guó)真菌鏡檢的實(shí)行及檢出率均有待提高。

4.2 培養(yǎng)

49例患者中48例患者行培養(yǎng)檢查，通過(guò)皮膚及其滲出液、眼及其膿性分泌物、鼻竇新生物、下呼吸道標(biāo)本、糞便、血液及關(guān)節(jié)液培養(yǎng)得到賽多孢霉，并作為診斷及菌種分型的依據(jù)。

4.3 病理學(xué)

49例患者中有10例患者進(jìn)行了病理檢查，但均未進(jìn)一步行免疫組化特異抗體染色。此10例患者感染的組織反應(yīng)表現(xiàn)為纖維結(jié)締組織增生，大量炎細(xì)胞浸潤(rùn)，包括淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞、多核巨細(xì)胞，或形成肉芽腫。其中1例患者在病程中依據(jù)其組織病理學(xué)特點(diǎn)曾被誤診為曲霉菌病。

4.4 影像學(xué)

賽多孢霉引起的侵襲性感染主要表現(xiàn)為實(shí)變、結(jié)節(jié)、壞死性肺炎、肺膿腫、菌腫和胸膜滲出[5]。我國(guó)報(bào)道的11例賽多孢霉肺部感染患者中7例描述了其影像學(xué)特點(diǎn)，其中表現(xiàn)為多發(fā)結(jié)節(jié)灶3例，出現(xiàn)空洞、暈輪2例，肺部滲出、肺紋理增多4例，出現(xiàn)空氣新月征2例，支氣管血管束1例，以上影像學(xué)征象可合并出現(xiàn)。

賽多孢霉顱內(nèi)感染多表現(xiàn)為膿腫形成。我國(guó)報(bào)道的7例顱內(nèi)感染患者中6例描述了其影像學(xué)特點(diǎn)，其中4例表現(xiàn)為多發(fā)膿腫，膿腫周?chē)沙霈F(xiàn)腦水腫、腦出血，1例表現(xiàn)為腦室擴(kuò)張、積水，1例表現(xiàn)為腦組織異常信號(hào)。

真菌性鼻竇炎的6例患者中5例(4例賽多孢霉感染，1例多育賽多孢霉感染)描述了其影像學(xué)特點(diǎn)，且均表現(xiàn)為鼻竇內(nèi)軟組織密度影。

賽多孢霉骨及關(guān)節(jié)感染可表現(xiàn)為關(guān)節(jié)滲液、滑膜炎以及早期骨髓炎、骨質(zhì)破壞等征象。

4.5 分子生物學(xué)鑒定

我國(guó)病例報(bào)道中有6例進(jìn)行了病原菌基因序列分析，其中2例通過(guò)分析ITS序列，2例通過(guò)分析β-微球蛋白基因序列，1例通過(guò)β-微球蛋白基因序列結(jié)合ITS間區(qū)序列分析協(xié)助鑒定菌種(另有1例未具體描述鑒定方法)。此6例患者通過(guò)分子生物學(xué)手段分別鑒定為波氏賽多孢霉感染2例、尖端賽多孢霉感染2例、多育賽多孢霉感染1例、S.dehoogii感染1例。

4.6 血清學(xué)試驗(yàn)

國(guó)內(nèi)報(bào)道病例中，6例賽多孢霉感染患者進(jìn)行了G試驗(yàn)，其中4例呈陽(yáng)性反應(yīng)。此4例中2例為多器官播散性感染，1例為肺部局限性感染(形成真菌球)，1例為皮膚感染。

5 治 療

針對(duì)該病的療方案，46例賽多孢霉感染病例中，進(jìn)行單獨(dú)系統(tǒng)抗真菌藥物治療16例，單獨(dú)局部抗真菌藥物治療1例(為局部皮膚感染)，系統(tǒng)聯(lián)合局部外用抗真菌藥物治療5例，單獨(dú)外科治療3例(3例均為鼻竇局部感染患者)，抗真菌藥物聯(lián)合外科治療18例，1例僅抗生素治療，1例未經(jīng)任何治療，僅停用免疫抑制治療，1例不詳。

針對(duì)賽多孢霉感染部位的不同，治療方式亦不同。我國(guó)3例鼻竇局限感染、行單純手術(shù)治療的患者中2例達(dá)到痊愈，另1例未描述轉(zhuǎn)歸；肺部局部感染患者(6例)中2例選擇手術(shù)聯(lián)合藥物治療，均好轉(zhuǎn)，4例選擇單純系統(tǒng)抗真菌治療，其中1例應(yīng)用卡泊芬治療的患者治療無(wú)效死亡，另3例均好轉(zhuǎn)；對(duì)于眼部感染，眼內(nèi)炎的患者以手術(shù)切除玻璃體聯(lián)合口服抗真菌藥物為主(11例)，角膜潰瘍患者多選用伏立康唑或伊曲康唑口服，聯(lián)合那他霉素滴眼治療(5例)，均取得較好療效。治療無(wú)效時(shí)可采取穿透性角膜移植術(shù)(1例)。皮膚感染的6例中3例患者系統(tǒng)抗真菌治療(2例選用伏立康唑，1例選用伊曲康唑)，1例外用特比萘芬，1例未經(jīng)治療，病情均好轉(zhuǎn)(另1例治療及轉(zhuǎn)歸不詳)；單純顱內(nèi)感染2例，1例經(jīng)抗真菌藥物治療好轉(zhuǎn)，1例未經(jīng)治療死亡；多器官播散性感染共7例，單純抗真菌治療5例，1例治療無(wú)效死亡，手術(shù)聯(lián)合藥物治療2例，均好轉(zhuǎn)。感染局限于脊柱或關(guān)節(jié)的患者可選用手術(shù)聯(lián)合抗真菌治療，或單純藥物治療。

在賽多孢霉感染的抗真菌藥物選擇上，近年來(lái)多推薦伏立康唑作為首選的藥物。很多專(zhuān)家推薦經(jīng)驗(yàn)用藥時(shí)首選伏立康唑單藥治療尖端賽多孢霉感染[6]。然而，其具體用藥途徑、劑量、療程等均無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。我國(guó)大多數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道中選擇伏立康唑單藥治療(11例)，包括骨、關(guān)節(jié)、皮膚等局部的感染5例，肺部侵襲性感染6例，其治療有效率達(dá)90.9%(10/11)；雖然伊曲康唑在很多體外實(shí)驗(yàn)中呈現(xiàn)耐藥，但許多研究證實(shí)伊曲康唑在臨床應(yīng)用中是有效的[7]。在國(guó)內(nèi)報(bào)道的賽多孢霉病患者中，有15例應(yīng)用伊曲康唑治療，均達(dá)到臨床緩解，但這15例病例中有12例為眼部局限感染，在同時(shí)接受了玻璃體切除治療后獲得痊愈，其他3例患者分別為尖端賽多孢霉所致皮膚、肺、顱內(nèi)感染。卡泊芬凈雖然在體外藥敏試驗(yàn)中有一定敏感度，但國(guó)內(nèi)2例使用卡泊芬凈的患者均未能控制感染，其中1例為播散性感染，換用伏立康唑聯(lián)合兩性霉素B治療后病情好轉(zhuǎn)[8]，另1例為肺部感染，經(jīng)治無(wú)效死亡。兩性霉素B雖在絕大多數(shù)體外藥敏實(shí)驗(yàn)中呈高度耐藥，但也有一些研究提出兩性霉素 B聯(lián)用其他抗真菌藥治療可能具有協(xié)同效應(yīng)[9]。國(guó)內(nèi)2例應(yīng)用兩性霉素B聯(lián)合伏立康唑治療也均取得較好療效[8, 10]。此外，應(yīng)用兩性霉素B進(jìn)行局部治療(如鼻竇沖洗、球結(jié)膜下注射)也取得較好療效。有文獻(xiàn)說(shuō)明，侵襲性真菌感染多重耐藥時(shí)，通過(guò)應(yīng)用胸腺肽、大蒜素等可改善患者免疫狀態(tài)，從而改善預(yù)后[11]。國(guó)內(nèi)1例角膜賽多孢霉病患者在應(yīng)用咪康唑、酮康唑及氟康唑治療均不敏感。采用角膜移植術(shù)聯(lián)合兩性霉素B結(jié)膜下注射、大蒜素口服后病情好轉(zhuǎn)。那他霉素滴眼對(duì)于真菌性角膜潰瘍療效較好[12]。上世紀(jì)70～80年代曾有系統(tǒng)應(yīng)用球紅霉素、制霉菌素治療賽多孢霉病的報(bào)道，療效肯定，但現(xiàn)已少用。

3例多育賽多孢霉感染患者中，1例鼻竇局部感染患者單純手術(shù)治療后病情好轉(zhuǎn)，2例播散性感染患者分別應(yīng)用伊曲康唑、米卡芬凈系統(tǒng)抗真菌治療，但病情均無(wú)緩解。

6 轉(zhuǎn) 歸

46例賽多孢霉感染患者中3例死亡(7.0%，3/43，有3例患者未描述其轉(zhuǎn)歸，未被納入其中)，分別為尖端賽多孢霉所導(dǎo)致的肺部感染、顱內(nèi)感染及多器官播散性感染。40例經(jīng)治療后感染控制，占發(fā)患者數(shù)93.0%(40/43)。

3例多育賽多孢霉感染患者中1例鼻竇局部感染患者經(jīng)治療后感染控制(33.3%)，2例播散型感染患者經(jīng)治療后病情無(wú)緩解，1例死亡，另1例未描述其具體轉(zhuǎn)歸。

7 討 論

在大量的文獻(xiàn)回顧中發(fā)現(xiàn)尖端賽多孢霉導(dǎo)致局部感染更多見(jiàn)，而L.prolificans更常導(dǎo)致播散性感染，后者大多合并基礎(chǔ)疾病，且以血液系統(tǒng)惡性腫瘤為首[13]。這與我國(guó)發(fā)病情況相似。從感染部位及危險(xiǎn)因素的角度來(lái)看，肺賽多孢霉病最為常見(jiàn)，另外，中樞神經(jīng)系統(tǒng)、眼、鼻竇感染近幾十年來(lái)也逐步增多。我國(guó)46例賽多孢霉感染患者常見(jiàn)感染部位與國(guó)外略有差異，依次為眼、肺、腦、鼻竇、皮膚、關(guān)節(jié)、脊柱，這也與發(fā)病原因與國(guó)外不同有關(guān)。國(guó)外報(bào)道的賽多孢霉病以合并免疫抑制的基礎(chǔ)狀態(tài)多見(jiàn)，而我國(guó)外傷后局部感染最多，尤其以眼部外傷后感染的報(bào)道居多，其次為呼吸道內(nèi)感染。此外，我國(guó)溺水后賽多孢霉感染的報(bào)道也較多，免疫正常人群溺水后可發(fā)生多部位感染，最常累及肺、腦，亦可出現(xiàn)角膜炎、眼內(nèi)炎、耳炎、鼻竇炎、中樞系統(tǒng)感染、肺炎、骨關(guān)節(jié)炎及軟組織賽多孢霉感染。國(guó)外多篇文獻(xiàn)描述尖端賽多孢霉為繼曲霉后第2大定植于肺囊性纖維化患者的絲狀真菌[14-15]，賽多孢霉屬也較常定植于肺移植術(shù)后患者[16]，但我國(guó)尚未有對(duì)這兩類(lèi)患者的報(bào)道。我國(guó)曾有學(xué)者指出賽多孢霉支氣管內(nèi)定植常伴有支氣管擴(kuò)張和慢性肺病，如肺結(jié)核和結(jié)節(jié)病[5]。在巴西，賽多孢霉病最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)為在肺結(jié)核痊愈后患者肺部形成真菌球[17]。我國(guó)報(bào)道的6例肺部局部感染的患者中2例合并支氣管擴(kuò)張，2例合并肺結(jié)核。相比國(guó)外，我國(guó)報(bào)道中免疫功能明顯受損的人群中賽多孢霉病的發(fā)生率相對(duì)較低。

賽多孢霉感染的診斷主要依據(jù)微生物學(xué)、組織病理學(xué)、影像學(xué)、分子生物學(xué)檢查及血清學(xué)。因尖端賽多孢霉感染的臨床表現(xiàn)和組織病理特點(diǎn)與曲霉病、鐮刀菌病等十分類(lèi)似，故而真菌培養(yǎng)成為我國(guó)診斷的主要手段。但真菌培養(yǎng)易受污染菌影響，我國(guó)真菌鏡檢的實(shí)行率及檢出率較低，這種情況下無(wú)法判別真菌培養(yǎng)得到的菌落是否為污染菌。同時(shí)，真菌培養(yǎng)所需時(shí)間長(zhǎng)，導(dǎo)致難以早期診斷。在臨床癥狀出現(xiàn)后平均3.2周才可以得到陽(yáng)性的培養(yǎng)結(jié)果[18]。有研究表明診斷賽多孢霉感染所用時(shí)間的中位數(shù)為28 d[19]。因此是否可以大膽推斷我國(guó)的賽多孢霉感染有可能由于診斷的局限而被忽視？

另外，我國(guó)在病理學(xué)及血清學(xué)診斷上也尚有欠缺。賽多孢霉感染的組織病理表現(xiàn)與曲霉、鐮刀菌感染以及其他相對(duì)常見(jiàn)的透明絲孢霉病非常相似，均表現(xiàn)為有分支、分隔且成銳角的透明菌絲[10, 14, 16]，僅憑借病理組織學(xué)很難準(zhǔn)確鑒定種屬，我國(guó)僅10例行病理檢查，且均未進(jìn)一步行免疫組化特異抗體染色。另外，臨床上常用G試驗(yàn)篩查真菌感染，但此方法難以區(qū)分菌種，不能確診。尖端賽多孢霉及L.prolificans感染時(shí)G試驗(yàn)呈陽(yáng)性。由于賽多孢霉感染的臨床表現(xiàn)和病理特征都與曲霉感染類(lèi)似，GM試驗(yàn)則有助于鑒別曲霉感染，尖端賽多孢霉感染時(shí)GM試驗(yàn)呈陰性。我國(guó)報(bào)道文獻(xiàn)中賽多孢霉病G實(shí)驗(yàn)檢測(cè)病例較少，陽(yáng)性率為66.7%，而播散性感染患者(2例)G實(shí)驗(yàn)均呈陽(yáng)性。

在致病菌種鑒定方面，目前真菌分類(lèi)、分子分型和鑒定上都有多基因序列分析的應(yīng)用，β-tubulin蛋白基因序列結(jié)合ITS(internal transcribed spacer)間區(qū)序列分析可協(xié)助鑒定賽多孢霉種屬[20]。實(shí)時(shí)熒光定量核酸擴(kuò)增檢測(cè)系統(tǒng)(Multiple real-time quantitative PCR，qPCR)通過(guò)分析核糖體DNA的ITS2間區(qū)可迅速準(zhǔn)確檢測(cè)福爾馬林固定石蠟包埋組織(formalin-fixed paraffin-embedded ，F(xiàn)FPE)中的病原真菌，并鑒定至種屬水平[21]。另外，菌絲氧化氫酶抗體檢測(cè)也可作為賽多孢霉感染的血清學(xué)診斷方法[22]。而我國(guó)報(bào)道的病例多依據(jù)真菌培養(yǎng)鑒定感染菌種。

目前依據(jù)分子生物學(xué)方法將賽多孢霉屬分為6個(gè)種： 尖端賽多孢霉(Scedosporiumapiospermum)、波氏賽多孢霉(Scedosporiumboydii)、Pseudallescheriaangusta、Scedosporiumminutisporum、Scedosporiumdehoogii以及Scedosporiumaurantiacum[23]。其中與人類(lèi)賽多孢霉病(Scedosporiosis)相關(guān)的致病菌種主要為尖端賽多孢霉和波氏賽多孢霉。臨床上另有S.minutispora、S.aurantiacum和S.dehoogii感染的罕見(jiàn)報(bào)道[24]。在奧地利、德國(guó)、荷蘭，尖端賽多孢霉最為多見(jiàn)，其次為波氏賽多孢霉。S.aurantiacum主要流行于干燥炎熱的國(guó)家，如西班牙、澳大利亞[25]。我國(guó)以尖端賽多孢霉及波氏賽多孢霉最多見(jiàn)，尚無(wú)S.aurantiacum的報(bào)道。Hong Wang等[7]通過(guò)對(duì)21株來(lái)自中國(guó)的臨床賽多孢霉菌株進(jìn)行分子生物學(xué)研究得出，波氏賽多孢(曾用名：Pseudallescheriaboydii復(fù)合群)是中國(guó)臨床最常引起賽多孢霉病的病原菌，其次為S.apiospermum。而我國(guó)報(bào)道49例患者中感染尖端賽多孢霉42例、波氏賽多孢霉3例，但這49例患者中僅6例進(jìn)行了基因測(cè)序分析，其余均憑借培養(yǎng)手段確定菌種，因此可能存在因?yàn)槲凑业接行越Y(jié)構(gòu)而將波氏賽多孢霉誤判為尖端賽多孢霉的情況發(fā)生，我國(guó)需加強(qiáng)進(jìn)行分子診斷。

Lomentosporaprolificans即之前所稱(chēng)多育賽多孢霉(S.prolificans)，目前其主要存在于伊比利亞半島的北部、澳大利亞、美國(guó)、智利、其他歐洲部分國(guó)家等地區(qū)[26]。而我國(guó)也有3例報(bào)道。有研究表明L.prolificansITS間區(qū)序列具有高度同源性，因而測(cè)定ITS間區(qū)序列可作為鑒定該菌的重要方法。

治療方面，在感染灶局限等可行手術(shù)的情況下，手術(shù)清除感染灶可提高患者預(yù)后。尤其對(duì)于鼻竇的非侵襲性感染，單純手術(shù)即可達(dá)到治愈。手術(shù)切除玻璃體在眼內(nèi)炎的治療中也十分重要，而對(duì)于真菌性角膜炎，那他霉素滴眼聯(lián)合多途徑應(yīng)用伏立康唑?yàn)橹饕委煟幬镏委煰熜Р顣r(shí)需行穿透性角膜移植術(shù)[27]。皮膚感染預(yù)后良好，抗真菌藥物系統(tǒng)或局部治療均可有效。肺部感染尚局限時(shí)，可選擇手術(shù)聯(lián)合抗真菌藥物。為提高肺部局部藥物濃度，國(guó)外也有系統(tǒng)聯(lián)合霧化吸入伏立康唑治療的報(bào)道，療效及耐受性均較好[28]。對(duì)于侵襲性、播散性感染，系統(tǒng)應(yīng)用抗真菌藥物為主要手段，也可同時(shí)手術(shù)切除主要病灶，此類(lèi)患者預(yù)后較差。

從體外藥物敏感性來(lái)看，賽多孢霉在體外對(duì)伏立康唑最敏感[17]，泊沙康唑次之，伊曲康唑變化較大，兩性霉素 B 的敏感度最差[7]。賽多孢霉對(duì)制霉菌素和酮康唑的藥物敏感性也較低。有體外藥敏實(shí)驗(yàn)表明米卡芬凈及泊沙康唑?qū)惗噫呙箤僦械闹饕N具有中等藥物活性。而卡泊芬凈可增強(qiáng)伊曲康唑的體外抗真菌活性。L.prolificans體外基本呈全耐藥性[20]，成功治愈L.prolificans播散性感染的報(bào)道較為罕見(jiàn)，外科手術(shù)及去除宿主的免疫抑制狀態(tài)為減緩感染進(jìn)展的主要手段，伏立康唑聯(lián)合特比萘芬為目前報(bào)道中較為有效的抗真菌藥物[26]。我國(guó)49例患者中有9例進(jìn)行了體外藥敏實(shí)驗(yàn)。其中6例尖端賽多孢霉感染患者中5例對(duì)伏立康唑敏感，2例多育賽多孢霉感染患者中1例對(duì)伏立康唑敏感，另1例呈全耐藥，與之前的報(bào)道相一致。

國(guó)際報(bào)道賽多孢霉及Lomentospora感染的死亡率在40%～100%[6,13,16]。而我國(guó)報(bào)道的賽多孢霉病患者整體預(yù)后較好，治療有效率高達(dá)93.0%。這與我國(guó)患者大多無(wú)免疫抑制的基礎(chǔ)狀態(tài)，感染尚局限有關(guān)。但我國(guó)L.prolificans導(dǎo)致的播散性感染預(yù)后不良，這與國(guó)外報(bào)道相符。國(guó)際上L.prolificans感染整體死亡率為46.9%，而其所致的播散性感染死亡率高達(dá)87.5%～95%[13]。

8 小 結(jié)

我國(guó)大陸地區(qū)賽多孢霉及L.prolificans感染逐漸被認(rèn)知、重視。報(bào)道的菌種以尖端賽多孢霉為主，但菌種鑒定方法以真菌培養(yǎng)為主，大多缺乏分子生物學(xué)證據(jù)。宿主方面，國(guó)外以免疫受損人群為主，我國(guó)患者大多為免疫正常人群，以創(chuàng)傷后發(fā)生局部感染為主，其次為呼吸道內(nèi)感染、溺水后感染，免疫功能明顯受損后播散性感染相對(duì)少見(jiàn)。故而我國(guó)賽多孢霉病患者預(yù)后大多較好。治療方面以單獨(dú)應(yīng)用伏立康唑?yàn)橹鳌Ｖ袊?guó)大陸地區(qū)賽多孢霉病目前仍存在早期診斷困難的問(wèn)題，應(yīng)提高對(duì)該病的認(rèn)識(shí)、分子鑒定及藥敏的開(kāi)展，從而提高早期診斷率，改善預(yù)后。