• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    基于Akt/ERK/NF-κB信號(hào)通路探究松果菊苷對(duì)缺氧性肺動(dòng)脈高壓新生大鼠肺血管重塑的影響

    2022-12-08 07:25:52張藝森
    中草藥 2022年23期
    關(guān)鍵詞:大花松果紅景天

    胡 冰,張藝森

    基于Akt/ERK/NF-κB信號(hào)通路探究松果菊苷對(duì)缺氧性肺動(dòng)脈高壓新生大鼠肺血管重塑的影響

    胡 冰,張藝森

    駐馬店市中心醫(yī)院兒科,河南 駐馬店 463000

    基于蛋白激酶B(protein kinase B,Akt)/細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(extracellular regulated protein kinases,ERK)/核因子-κB(nuclear factor-κB,NF-κB)通路探究松果菊苷對(duì)缺氧性肺動(dòng)脈高壓(hypoxic pulmonary hypertension,HPH)新生大鼠肺血管重塑的影響。按照隨機(jī)數(shù)字表法將Wistar新生大鼠分為對(duì)照組、模型組、大花紅景天口服液(1.78 mL/kg)組、松果菊苷(40 mg/kg)+Akt激活劑SC79(0.04 μg/kg)組和松果菊苷低、高劑量(15、40 mg/kg)組,每組12只。除對(duì)照組外,其余組大鼠缺氧15 d制備HPH模型;對(duì)照組大鼠不進(jìn)行缺氧處理。從缺氧第1天至第15天,各給藥組給予相應(yīng)藥物,檢測(cè)各組大鼠在第3、7、11、15天的肺動(dòng)脈壓;末次給藥24 h后,檢測(cè)各組大鼠右心室肥大指數(shù);采用蘇木素-伊紅(HE)染色檢測(cè)各組大鼠肺血管形態(tài),并計(jì)算肺小動(dòng)脈中層血管壁厚度占肺小動(dòng)脈外徑的百分比(MT)、肺小動(dòng)脈中層橫截面積占總橫截面積的百分比(MA);采用Masson染色檢測(cè)各組大鼠肺組織纖維化;采用Western blotting檢測(cè)大鼠肺組織中Akt/ERK/NF-κB信號(hào)通路相關(guān)蛋白表達(dá)。與對(duì)照組比較,模型組大鼠肺動(dòng)脈壓、右心室肥大指數(shù)、MT、MA、膠原纖維面積占比均顯著升高(<0.05),肺組織中p-Akt、p-ERK1、p-NF-κB p65蛋白表達(dá)水平均顯著升高(<0.05);與模型組比較,松果菊苷各劑量組和大花紅景天口服液組以上指標(biāo)均顯著降低(<0.05);Akt激活劑SC79明顯減弱了高劑量的松果菊苷對(duì)HPH新生大鼠肺血管重塑的保護(hù)作用(<0.05)。松果菊苷能夠通過抑制Akt/ERK/NF-κB信號(hào)通路抑制HPH新生大鼠的肺血管重塑。

    松果菊苷;缺氧性肺動(dòng)脈高壓;新生大鼠;蛋白激酶B/細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶/核因子-κB通路;肺血管重塑

    新生兒缺氧性肺動(dòng)脈高壓(hypoxic pulmonary hypertension,HPH)是新生兒重癥監(jiān)護(hù)室中最常見的由于缺氧性疾病誘發(fā)的嚴(yán)重肺血管疾病,其病理變化包括肺動(dòng)脈收縮反應(yīng)增加和遠(yuǎn)端肺小動(dòng)脈過度重塑[1]。基于上述變化,目前對(duì)于新生兒HPH的治療采用綜合策略,包括吸入一氧化氮、機(jī)械通氣以改善氧合和使用誘導(dǎo)肺血管擴(kuò)張的藥物如前列腺素、內(nèi)皮素受體拮抗劑和磷酸二酯酶抑制劑等[2-3]。但該治療方案存在一定的局限性以及不良反應(yīng)[4]。因此,開發(fā)新的藥物來治療新生兒HPH具有重要意義。

    松果菊苷是肉蓯蓉Ma的主要活性成分,具有抗氧化、抗炎、抗細(xì)胞凋亡、抗腫瘤等多種藥理作用[5]。研究報(bào)道,松果菊苷能夠通過調(diào)節(jié)肺動(dòng)脈功能抑制HPH進(jìn)展[6]。抑制蛋白激酶B(protein kinase B,Akt)/細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(extracellular regulated protein kinases,ERK)/核因子-κB(nuclear factor-κB,NF-κB)信號(hào)通路可改善肺動(dòng)脈高壓大鼠肺血管重塑和心肺損傷[7],但松果菊苷能否通過調(diào)控Akt/ERK/NF-κB信號(hào)通路影響HPH新生大鼠的肺血管重塑尚不明確。本研究旨在探究松果菊苷對(duì)HPH新生大鼠肺血管重塑的影響以及其作用機(jī)制。

    1 材料

    1.1 動(dòng)物

    SPF級(jí)7~10日齡新生Wistar大鼠72只,雌雄各半,體質(zhì)量20~30 g,購自鄭州市惠濟(jì)區(qū)華興實(shí)驗(yàn)動(dòng)物養(yǎng)殖場(chǎng),生產(chǎn)許可證號(hào)SCXK(豫)2019-0002。動(dòng)物飼養(yǎng)于駐馬店市中心醫(yī)院動(dòng)物實(shí)驗(yàn)室,12 h光/12 h暗循環(huán)、溫度25~27 ℃、濕度50%~70%,自由進(jìn)食飲水。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)經(jīng)駐馬店市中心醫(yī)院動(dòng)物倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(批準(zhǔn)號(hào)20-0436)。

    1.2 藥品與試劑

    松果菊苷(批號(hào)20211208,質(zhì)量分?jǐn)?shù)≥98%)購自寶雞市國康生物公司;Akt激活劑SC79(批號(hào)20220806)購自上海碧云天生物公司;大花紅景天口服液(國藥準(zhǔn)字號(hào)B20070002,批號(hào)20211105)購自西藏藏藥集團(tuán)股份有限公司;兔源p-Akt抗體(批號(hào)ab38449)、p-ERK1抗體(批號(hào)ab131438)、p-NF-κB p65抗體(批號(hào)ab239882)、Akt抗體(批號(hào)ab8805)、ERK1抗體(批號(hào)ab109282)、NF-κB p65抗體(批號(hào)ab32536)、甘油醛-3-磷酸脫氫酶(glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase,GAPDH)抗體(批號(hào)ab9485)、HRP標(biāo)記的山羊抗兔二抗(批號(hào)ab205718)均購自英國Abcam公司。

    1.3 儀器

    Ei生物顯微鏡(日本尼康公司);DYCP-31DN型電泳儀(北京六一儀器廠);BL-420型生物信號(hào)采集系統(tǒng)(成都泰盟軟件有限公司);FA2204C型電子分析天平(上海恒勤儀器設(shè)備有限公司)。

    2 方法

    2.1 分組、造模及給藥

    按照隨機(jī)數(shù)字表法將Wistar新生大鼠隨機(jī)分為對(duì)照組、模型組、大花紅景天口服液(1.78 mL/kg,陽性對(duì)照藥物)[8]組、松果菊苷(40 mg/kg)+SC79(0.04μg/kg)[9]組和松果菊苷低、高劑量(15、40 mg/kg)[6]組,每組12只。除對(duì)照組外,其余組大鼠參照文獻(xiàn)方法[10]制備HPH模型:在9.5%~10.5% O2、溫度22~25 ℃、濕度60%~70%、晝夜比為12∶12的條件下,將Wistar新生大鼠放入常壓低氧艙,每天缺氧8 h,共缺氧15 d;對(duì)照組大鼠不進(jìn)行缺氧處理。從缺氧第1~15天,松果菊苷低、高劑量組ip松果菊苷,并ig等體積的生理鹽水;大花紅景天口服液組ig大花紅景天口服液,且ip等體積的生理鹽水;松果菊苷+SC79組ip松果菊苷和SC79,且ig等體積的生理鹽水;對(duì)照組和模型組ip等體積的生理鹽水,且ig等體積的生理鹽水,1次/d。

    2.2 肺動(dòng)脈壓的檢測(cè)

    第3、7、11、15天,各組大鼠ip 2%戊巴比妥鈉(40 mg/kg)麻醉后,利用生物信號(hào)采集系統(tǒng)檢測(cè)各組大鼠肺動(dòng)脈壓。

    2.3 右心室肥大指數(shù)的檢測(cè)

    末次肺動(dòng)脈壓檢測(cè)結(jié)束后,大鼠脫頸椎處死,分離心臟,去除心房后保留心室組織,沿心室溝分離右心室、左心室和隔膜,濾紙吸水后,分別稱定右心室、左心室和隔膜質(zhì)量,計(jì)算右心室肥大指數(shù)。

    右心室肥大指數(shù)=右心室質(zhì)量/(左心室質(zhì)量+隔膜質(zhì)量)

    2.4 蘇木素-伊紅(HE)染色檢測(cè)各組大鼠肺血管形態(tài)

    取各組大鼠肺組織,于10%中性福爾馬林緩沖液中固定,用石蠟包埋制成5 μm厚的切片,進(jìn)行HE染色以評(píng)估各組大鼠肺血管形態(tài)變化,根據(jù)病理圖像分析軟件測(cè)定肺小動(dòng)脈中層血管壁厚度、肺小動(dòng)脈外徑、肺小動(dòng)脈中層橫截面積和總橫截面積,計(jì)算肺小動(dòng)脈中層血管壁厚度占肺小動(dòng)脈外徑的百分比(MT)、肺小動(dòng)脈中層橫截面積占總橫截面積的百分比(MA)。

    2.5 Masson染色檢測(cè)各組大鼠肺組織纖維化

    取各組大鼠肺組織石蠟切片,用Weigert鐵蘇木素脫蠟染色,再用麗春紅酸性品紅染色液染色,經(jīng)磷鉬酸處理后再用苯胺藍(lán)染色。切片經(jīng)1%冰醋酸處理、乙醇脫水、二甲苯?jīng)_洗后,用中性樹脂密封。于光學(xué)顯微鏡下觀察每個(gè)切片中肺組織纖維化程度,并評(píng)估膠原纖維面積占比。

    2.6 Western blotting檢測(cè)各組大鼠肺組織中Akt/ERK/NF-κB信號(hào)通路相關(guān)蛋白表達(dá)

    取各組大鼠肺組織,加入RIPA裂解液,勻漿后提取總蛋白,蛋白樣品經(jīng)十二烷基硫酸鈉-聚丙烯酰胺凝膠電泳,轉(zhuǎn)至PVDF膜,封閉后分別加入p-Akt(1∶2000)、p-ERK1(1∶2000)、p-NF-κB p65(1∶2000)、Akt(1∶1000)、ERK1(1∶1000)、NF-κB p65(1∶1000)、GAPDH(1∶2000)抗體,4 ℃孵育過夜;加入二抗(1∶2000),室溫孵育2 h;加入ECL發(fā)光試劑顯影,采用Image J軟件分析條帶灰度值。

    2.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

    3 結(jié)果

    3.1 松果菊苷對(duì)HPH大鼠肺動(dòng)脈壓的影響

    如表1所示,第3、7、11、15天,與對(duì)照組比較,模型組大鼠肺動(dòng)脈壓均顯著升高(<0.05);與模型組比較,松果菊苷各劑量組和大花紅景天口服液組大鼠肺動(dòng)脈壓均顯著降低(<0.05);與松果菊苷低劑量組比較,松果菊苷高劑量組和大花紅景天口服液組大鼠肺動(dòng)脈壓均顯著降低(<0.05);與松果菊苷高劑量組比較,松果菊苷+SC79組大鼠肺動(dòng)脈壓顯著升高(<0.05)。

    表1 松果菊苷對(duì)HPH大鼠肺動(dòng)脈壓的影響(, n = 12)

    1 mm Hg=133 Pa 與對(duì)照組比較:*<0.05;與模型組比較:#<0.05;與松果菊苷低劑量組比較:&<0.05;與松果菊苷高劑量組比較:@<0.05,下表同

    1 mm Hg = 133 Pa*< 0.05control group;#< 0.05model group;&< 0.05echinacoside low-dose group;@< 0.05echinacoside high-dose group, same as below tables

    3.2 松果菊苷對(duì)HPH大鼠右心室肥大指數(shù)的影響

    如表2所示,與對(duì)照組比較,模型組大鼠右心室肥大指數(shù)顯著升高(<0.05);與模型組比較,松果菊苷各劑量組和大花紅景天口服液組大鼠右心室肥大指數(shù)均顯著降低(<0.05);松果菊苷低劑量組比較,松果菊苷高劑量組和大花紅景天口服液組大鼠右心室肥大指數(shù)顯著降低(<0.05);與松果菊苷高劑量組比較,松果菊苷+SC79組大鼠右心室肥大指數(shù)顯著升高(<0.05)。

    表2 松果菊苷對(duì)HPH大鼠右心室肥大指數(shù)的影響(, n = 12)

    3.3 松果菊苷對(duì)HPH大鼠肺血管形態(tài)及肺血管重塑指標(biāo)MT、MA的影響

    如圖1所示,與對(duì)照組比較,模型組大鼠肺小動(dòng)脈壁明顯增厚,肺小動(dòng)脈管腔變窄;與模型組比較,松果菊苷各劑量組和大花紅景天口服液組大鼠肺小動(dòng)脈壁厚度減小,肺小動(dòng)脈管腔變寬;與松果菊苷高劑量組比較,松果菊苷+SC79組大鼠肺小動(dòng)脈壁增厚,肺小動(dòng)脈管腔變窄。

    如表3所示,與對(duì)照組比較,模型組大鼠MT、MA明顯升高(<0.05);與模型組比較,松果菊苷各劑量組和大花紅景天口服液組大鼠MT、MA均顯著降低(<0.05);與松果菊苷低劑量組比較,松果菊苷高劑量組和大花紅景天口服液組大鼠MT、MA顯著降低(<0.05);與松果菊苷高劑量組比較,松果菊苷+SC79組大鼠MT、MA顯著升高(<0.05)。

    圖1 松果菊苷對(duì)HPH大鼠肺血管形態(tài)的影響(HE, ×200)

    表3 松果菊苷對(duì)HPH大鼠肺血管重塑指標(biāo)MT、MA的影響(, n = 6)

    3.4 松果菊苷對(duì)HPH大鼠肺組織纖維化的影響

    如圖2和表4所示,與對(duì)照組比較,模型組大鼠肺組織中有大量膠原沉積,膠原纖維面積占比明顯升高(<0.05);與模型組比較,松果菊苷各劑量組和大花紅景天口服液組大鼠肺組織中膠原沉積有所改善,膠原纖維面積占比顯著降低(<0.05);與松果菊苷高劑量組比較,松果菊苷+SC79組大鼠肺組織中膠原沉積增多,膠原纖維面積占比明顯升高(<0.05)。

    圖2 松果菊苷對(duì)HPH大鼠肺組織纖維化的影響(Masson, ×400)

    表4 松果菊苷對(duì)HPH大鼠肺組織膠原纖維面積占比的影響(, n = 6)

    3.5 松果菊苷對(duì)HPH大鼠肺組織中Akt/ERK/NF-κB信號(hào)通路相關(guān)蛋白表達(dá)的影響

    如圖3和表5所示,與對(duì)照組比較,模型組大鼠肺組織中p-Akt/Akt、p-ERK1/ERK1和p-NF-κB p65/NF-κB p65蛋白表達(dá)水平均顯著升高(<0.05);與模型組比較,松果菊苷各劑量組和大花紅景天口服液組大鼠肺組織中p-Akt/Akt、p-ERK1/ERK1和p-NF-κB p65/NF-κB p65蛋白表達(dá)水平均顯著降低(<0.05);與松果菊苷低劑量組比較,松果菊苷高劑量組和大花紅景天口服液組大鼠肺組織中p-Akt/Akt、p-ERK1/ERK1和p-NF-κB p65/NF-κB p65蛋白表達(dá)水平顯著降低(<0.05);與松果菊苷高劑量組比較,松果菊苷+SC79組大鼠肺組織中p-Akt/Akt、p-ERK1/ERK1和p-NF-κB p65/NF-κB p65蛋白表達(dá)水平顯著升高(<0.05)。

    圖3 松果菊苷對(duì)HPH大鼠肺組織中Akt/ERK/NF-κB信號(hào)通路相關(guān)蛋白表達(dá)的影響

    表5 松果菊苷對(duì)HPH大鼠肺組織中Akt/ERK/NF-κB信號(hào)通路相關(guān)蛋白表達(dá)的影響(, n = 6)

    4 討論

    新生兒HPH是兒童的一種嚴(yán)重肺動(dòng)脈高壓類型,發(fā)病率為0.04%~0.68%[11]。在以肺血管收縮為特征的新生兒HPH的早期階段,若對(duì)癥治療在一定程度上是有效的[12]。然而,一旦疾病進(jìn)展為肺血管重塑和右心室肥大,治療的有效性就會(huì)降低,從而導(dǎo)致高死亡率[13]。因此,制定有效的策略來抑制新生兒HPH肺血管重塑和右心室肥大至關(guān)重要。據(jù)報(bào)道,新生兒缺氧可導(dǎo)致肺血管阻力變大,最終引起肺動(dòng)脈壓升高[14]。本研究通過缺氧處理以誘導(dǎo)HPH新生大鼠模型,結(jié)果顯示,與對(duì)照組比較,模型組大鼠肺動(dòng)脈壓升高,提示HPH大鼠模型構(gòu)建成功。缺氧會(huì)升高HPH小鼠右心室肥大指數(shù),且增加肺組織中膠原纖維的形成[15];MT、MA作為肺血管重塑的指標(biāo),在HPH新生大鼠肺組織中異常升高[16]。本研究發(fā)現(xiàn),與對(duì)照組比較,模型組大鼠右心室肥大指數(shù)升高,肺組織中MT、MA及膠原纖維面積所占百分比升高,提示HPH新生大鼠肺血管重塑及肺組織纖維化嚴(yán)重。

    研究發(fā)現(xiàn),松果菊苷可抑制去甲腎上腺素誘導(dǎo)的大鼠肺動(dòng)脈高壓[17]。本研究結(jié)果與其一致,松果菊苷可降低HPH新生大鼠肺動(dòng)脈壓及右心室肥大指數(shù),抑制肺血管重塑及肺組織纖維化,且呈劑量相關(guān)性,提示松果菊苷可能通過抑制肺血管重塑對(duì)HPH新生大鼠發(fā)揮保護(hù)作用。

    抑制Akt通過下調(diào)依賴于ERK的NF-κB信號(hào)通路可有效改善機(jī)體的炎癥反應(yīng)[18]。據(jù)報(bào)道,抑制Akt/ERK/NF-κB信號(hào)通路可改善小鼠脂多糖誘導(dǎo)的急性肺損傷[19];抑制Akt/ERK通路可有效改善肺動(dòng)脈高壓大鼠的肺血管重塑[20];抑制NF-κB活化可以減輕缺氧誘導(dǎo)的小鼠肺動(dòng)脈高壓[21]。以上研究表明抑制Akt/ERK/NF-κB信號(hào)通路可發(fā)揮對(duì)肺組織的保護(hù)作用以及對(duì)肺動(dòng)脈高壓的抑制作用。本研究結(jié)果顯示,與對(duì)照組比較,模型組大鼠肺組織中p-Akt、p-ERK1、p-NF-κB p65蛋白表達(dá)升高,表明Akt/ERK/NF-κB信號(hào)通路可能參與了HPH新生大鼠肺血管重塑過程;各劑量的松果菊苷均可降低HPH大鼠肺組織中p-Akt、p-ERK1、p-NF-κB p65蛋白表達(dá)水平,且呈劑量相關(guān)性,推測(cè)松果菊苷可能通過抑制Akt/ERK/NF-κB信號(hào)通路抑制HPH新生大鼠肺血管重塑。為了驗(yàn)證該推測(cè),本研究在給予高劑量松果菊苷處理的基礎(chǔ)上再加上Akt激活劑SC79干預(yù)HPH新生大鼠,結(jié)果顯示,SC79減弱了高劑量松果菊苷對(duì)HPH新生大鼠肺血管重塑的抑制作用,證明松果菊苷通過抑制Akt/ERK/NF-κB信號(hào)通路抑制HPH新生大鼠肺血管重塑。

    綜上所述,松果菊苷能夠通過抑制Akt/ERK/NF-κB信號(hào)通路抑制HPH新生大鼠肺血管重塑。松果菊苷可能成為臨床上治療新生兒HPH的潛在藥物。

    利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

    [1] Huang W J, Liu N, Tong X,. Sildenafil protects against pulmonary hypertension induced by hypoxia in neonatal rats via activation of PPARγ?mediated downregulation of TRPC [J]., 2022, 49(2): 19.

    [2] Lai M Y, Chu S M, Lakshminrusimha S,. Beyond the inhaled nitric oxide in persistent pulmonary hypertension of the newborn [J]., 2018, 59(1): 15-23.

    [3] Wedgwood S, Steinhorn R H, Lakshminrusimha S. Optimal oxygenation and role of free radicals in PPHN [J]., 2019, 142: 97-106.

    [4] Abdelkreem E, Mahmoud S M, Aboelez M O,. Nebulized magnesium sulfate for treatment of persistent pulmonary hypertension of newborn: A pilot randomized controlled trial [J]., 2021, 88(8): 771-777.

    [5] Gai X Y, Wei Y H, Zhang W,. Echinacoside induces rat pulmonary artery vasorelaxation by opening the NO-cGMP-PKG-BKCa channels and reducing intracellular Ca2+levels [J]., 2015, 36(5): 587-596.

    [6] Gai X Y, Lin P C, He Y F,. Echinacoside prevents hypoxic pulmonary hypertension by regulating the pulmonary artery function [J]., 2020, 144(4): 237-244.

    [7] Yan G S, Wang J X, Yi T,. Erratum: “Baicalin prevents pulmonary arterial remodelingvia the AKT/ERK/NF-κB signaling pathways” [J]., 2022, 12(3): e12122.

    [8] 劉洋, 羅蘭, 代紅燕, 等. 松果菊苷對(duì)低氧性肺動(dòng)脈高壓大鼠血管生長因子的影響 [J]. 中南藥學(xué), 2016, 14(3): 263-266.

    [9] 李曉丹, 王強(qiáng). 補(bǔ)肺顆粒通過調(diào)控Akt通路對(duì)慢阻肺大鼠肺組織自噬和凋亡的影響 [J]. 武漢大學(xué)學(xué)報(bào): 醫(yī)學(xué)版, 2020, 41(6): 904-910.

    [10] 曹靜, 羅佳媛, 吳典, 等. 血管內(nèi)皮生長因子A對(duì)缺氧性肺動(dòng)脈高壓新生大鼠肺血管重塑的影響及其機(jī)制研究 [J]. 中國當(dāng)代兒科雜志, 2021, 23(1): 103-110.

    [11] Cao J, Yang L J, Wang L,. Heat shock protein 70 attenuates hypoxia?induced apoptosis of pulmonary microvascular endothelial cells isolated from neonatal rats [J]., 2021, 24(4): 690.

    [12] Distefano G, Sciacca P. Molecular physiopathogenetic mechanisms and development of new potential therapeutic strategies in persistent pulmonary hypertension of the newborn [J]., 2015, 41: 6.

    [13] Hudalla H, Michael Z, Christodoulou N,. Carbonic anhydrase inhibition ameliorates inflammation and experimental pulmonary hypertension [J]., 2019, 61(4): 512-524.

    [14] 吳曉寧, 許桂鳳. 多巴胺聯(lián)合西地那非治療新生兒肺動(dòng)脈高壓的臨床研究 [J]. 現(xiàn)代藥物與臨床, 2015, 30(5): 572-575.

    [15] 劉坤珍, 王樂, 李明霞. 熱休克蛋白70對(duì)缺氧性肺動(dòng)脈高壓新生大鼠肺血管重塑的作用研究 [J]. 中國當(dāng)代兒科雜志, 2016, 18(2): 152-158.

    [16] Ni Y J, Deng J, Liu X,. Echinacoside reverses myocardial remodeling and improves heart function via regulating SIRT1/FOXO3a/MnSOD axis in HF rats induced by isoproterenol [J]., 2021, 25(1): 203-216.

    [17] Santos L A M D, Rodrigues G B, Mota F V B,. New thiazolidinedione LPSF/GQ-2 inhibits NF-κB and MAPK activation in LPS-induced acute lung inflammation [J]., 2018, 57: 91-101.

    [18] Jiang K F, Guo S, Yang C,. Barbaloin protects against lipopolysaccharide (LPS)-induced acute lung injury by inhibiting the ROS-mediated PI3K/AKT/NF-κB pathway [J]., 2018, 64: 140-150.

    [19] Lee H C, Liu F C, Tsai C N,. Esculetin ameliorates lipopolysaccharide-induced acute lung injury in mice via modulation of the AKT/ERK/NF-κB and RORγt/IL-17 pathways [J]., 2020, 43(3): 962-974.

    [20] Cheng C C, Chi P L, Shen M C,. Caffeic acid phenethyl ester rescues pulmonary arterial hypertension through the inhibition of AKT/ERK-dependent PDGF/HIF-1αand[J]., 2019, 20(6): E1468.

    [21] Chen M X, Ding Z Y, Zhang F Y,. A20 attenuates hypoxia-induced pulmonary arterial hypertension by inhibiting NF-κB activation and pulmonary artery smooth muscle cell proliferation [J]., 2020, 390(2): 111982-111991.

    Effect of echinacoside on pulmonary vascular remodeling in neonatal rats with hypoxic pulmonary hypertension based on Akt/ERK/NF-κB signaling pathway

    HU Bing, ZHANG Yi-sen

    Department of Pediatrics, Zhumadian Central Hospital, Zhumadian 463000, China

    To investigate the effect of echinacoside on pulmonary vascular remodeling of neonatal rats with hypoxic pulmonary hypertension (HPH) based on protein kinase B (Akt)/extracellular regulated protein kinase (ERK)/nuclear factor-κB (NF-κB) pathway.Wistar neonatal rats were randomly divided into control group, model group, Rhodiola Oral Liquid (大花紅景天口服液, 1.78 mL/kg) group, echinacoside (40 mg/kg) + Akt activator SC79 (0.04 μg/kg) group and echinacoside low- and high-dose (15, 40 mg/kg) groups, with 12 rats in each group. Except the control group, rats in other groups were hypoxic for 15 d to prepare HPH model; Rats in control group were not treated with hypoxia. From 1st day to 15th day of hypoxia, corresponding drugs were given to each administration group, and pulmonary artery pressure of rats in each group was detected on 3rd, 7th, 11th and 15th day. 24 h after the last administration, right ventricular hypertrophy index of rats in each group was detected. Hematoxylin-eosin (HE) staining was used to detect the pulmonary vascular morphology of rats in each group, and percentage of thickness of pulmonary arterioles’ middle vascular wall to the outer diameter of pulmonary arterioles (MT) and percentage of pulmonary arterioles’ middle cross-sectional area to the total cross-sectional area (MA) were calculated. Masson staining was used to detect pulmonary fibrosis of rats in each group. The expressions of Akt/ERK/NF-κB signaling pathway related proteins in lung tissue of rats were detected by Western blotting.Compared with control group, pulmonary artery pressure, right ventricular hypertrophy index, MT, MA and percentage of collagen fiber area in model group were significantly increased (< 0.05), p-Akt, p-ERK1 and p-NF-κB p65 protein expressions in lung tissue were significantly increased (< 0.05). Compared with model group, the above indexes in each dose group of echinacoside and Rhodiola Oral Liquid group were significantly decreased (< 0.05). Akt activator SC79 obviously weakened the protective effect of high-dose echinacoside on pulmonary vascular remodeling in neonatal rats with HPH (< 0.05).Echinacoside can inhibit pulmonary vascular remodeling in neonatal rats with HPH by inhibiting Akt/ERK/NF-κB signaling pathway.

    echinacoside; hypoxic pulmonary hypertension; neonatal rats; protein kinase B/extracellular regulated protein kinase/ nuclear factor-κB pathway; pulmonary vascular remodeling

    R285.5

    A

    0253 - 2670(2022)23 - 7449 - 06

    10.7501/j.issn.0253-2670.2022.23.015

    2022-08-12

    胡 冰(1981—),女,主治醫(yī)師,主要從事兒科臨床基礎(chǔ)研究。Tel: 13839937509

    [責(zé)任編輯 李亞楠]

    猜你喜歡
    大花松果紅景天
    紅景天的神奇功效及作用
    摘松果
    小松果
    摘松果
    大花吳茱萸果實(shí)化學(xué)成分及其生物活性
    中成藥(2018年1期)2018-02-02 07:20:02
    紅景天 直銷牌照何日可待
    分松果
    驚厥大花
    紅景天及紅景天苷對(duì)高糖誘導(dǎo)的血管平滑肌細(xì)胞增殖的作用
    不同品種大花萱草抗寒性比較
    国产精品欧美亚洲77777| 午夜福利视频在线观看免费| 免费不卡黄色视频| av片东京热男人的天堂| 多毛熟女@视频| 久久青草综合色| 国产人伦9x9x在线观看| 久久热在线av| 国产精品女同一区二区软件| 国产一区亚洲一区在线观看| 成人国产av品久久久| 欧美日韩精品网址| 97精品久久久久久久久久精品| 久久热在线av| 国产亚洲午夜精品一区二区久久| 大码成人一级视频| 777米奇影视久久| 国产精品 欧美亚洲| 久久人人爽av亚洲精品天堂| 亚洲色图综合在线观看| 黄色毛片三级朝国网站| 嫩草影院入口| 黄色视频在线播放观看不卡| 青春草国产在线视频| 亚洲成人一二三区av| 亚洲av成人不卡在线观看播放网 | 男女边吃奶边做爰视频| 国产人伦9x9x在线观看| 免费不卡黄色视频| 成人黄色视频免费在线看| 国产精品秋霞免费鲁丝片| 国产熟女午夜一区二区三区| 99久久精品国产亚洲精品| 在线观看三级黄色| 久久ye,这里只有精品| 亚洲 欧美一区二区三区| 日本爱情动作片www.在线观看| 制服人妻中文乱码| 久久影院123| 天堂8中文在线网| 搡老乐熟女国产| 老熟女久久久| 考比视频在线观看| 中文字幕人妻丝袜一区二区 | 亚洲精品,欧美精品| 一区二区av电影网| 国产亚洲最大av| 9191精品国产免费久久| 日韩 亚洲 欧美在线| 伊人久久国产一区二区| 欧美老熟妇乱子伦牲交| 肉色欧美久久久久久久蜜桃| 91国产中文字幕| 亚洲成国产人片在线观看| 精品少妇久久久久久888优播| 九色亚洲精品在线播放| 男女午夜视频在线观看| 亚洲精品美女久久av网站| 国产熟女欧美一区二区| 国产精品久久久久久人妻精品电影 | 精品视频人人做人人爽| 亚洲精品一二三| 在线精品无人区一区二区三| 久久精品人人爽人人爽视色| 永久免费av网站大全| 亚洲av日韩在线播放| 国产成人精品久久二区二区91 | 亚洲国产欧美在线一区| 国产亚洲av高清不卡| 国产免费一区二区三区四区乱码| 一本久久精品| 少妇人妻精品综合一区二区| 欧美 日韩 精品 国产| 三上悠亚av全集在线观看| 精品亚洲乱码少妇综合久久| 亚洲精品久久成人aⅴ小说| 亚洲,欧美精品.| 夫妻性生交免费视频一级片| 亚洲av日韩在线播放| 日本av免费视频播放| 最近最新中文字幕免费大全7| 亚洲一级一片aⅴ在线观看| 久久午夜综合久久蜜桃| 黄色毛片三级朝国网站| 老司机亚洲免费影院| 精品少妇一区二区三区视频日本电影 | 日韩中文字幕欧美一区二区 | 国产xxxxx性猛交| 男女床上黄色一级片免费看| 90打野战视频偷拍视频| 亚洲av国产av综合av卡| av福利片在线| 国产男女内射视频| 91精品伊人久久大香线蕉| 老司机亚洲免费影院| 纯流量卡能插随身wifi吗| 日韩精品免费视频一区二区三区| 五月开心婷婷网| 日韩人妻精品一区2区三区| 黑人猛操日本美女一级片| 狂野欧美激情性bbbbbb| 精品亚洲乱码少妇综合久久| 91精品三级在线观看| 叶爱在线成人免费视频播放| 1024视频免费在线观看| 日韩精品有码人妻一区| 成人黄色视频免费在线看| 午夜av观看不卡| 一区二区三区精品91| 观看av在线不卡| 18禁裸乳无遮挡动漫免费视频| 欧美国产精品一级二级三级| 久久综合国产亚洲精品| 欧美日韩国产mv在线观看视频| 另类精品久久| 国产色婷婷99| 亚洲av日韩精品久久久久久密 | 亚洲视频免费观看视频| 性高湖久久久久久久久免费观看| 日韩一本色道免费dvd| 七月丁香在线播放| 99久久99久久久精品蜜桃| 老熟女久久久| a级毛片在线看网站| 亚洲av电影在线观看一区二区三区| 国产精品久久久久久精品古装| 久久鲁丝午夜福利片| 又大又黄又爽视频免费| 亚洲欧美中文字幕日韩二区| 美女高潮到喷水免费观看| 国产精品秋霞免费鲁丝片| 一本大道久久a久久精品| 老汉色∧v一级毛片| 日韩电影二区| 日韩av在线免费看完整版不卡| 黑人猛操日本美女一级片| 久久久久久免费高清国产稀缺| 黄色视频不卡| 亚洲av福利一区| 国产精品一区二区精品视频观看| 美女高潮到喷水免费观看| 亚洲一级一片aⅴ在线观看| 丝袜脚勾引网站| av视频免费观看在线观看| 久久99一区二区三区| 日韩一卡2卡3卡4卡2021年| 欧美精品av麻豆av| 亚洲综合精品二区| 悠悠久久av| 男女无遮挡免费网站观看| 伦理电影大哥的女人| 又大又爽又粗| 可以免费在线观看a视频的电影网站 | 国产精品一二三区在线看| 日本欧美视频一区| 久久久久精品人妻al黑| av网站免费在线观看视频| 日本av免费视频播放| 久久午夜综合久久蜜桃| 曰老女人黄片| 免费少妇av软件| 在线天堂最新版资源| 各种免费的搞黄视频| 少妇 在线观看| www.av在线官网国产| 日日撸夜夜添| 建设人人有责人人尽责人人享有的| 精品人妻熟女毛片av久久网站| 色婷婷av一区二区三区视频| 亚洲欧美激情在线| 99国产综合亚洲精品| 夫妻午夜视频| 黄色 视频免费看| 精品国产一区二区三区久久久樱花| 自拍欧美九色日韩亚洲蝌蚪91| 久久久久国产精品人妻一区二区| 午夜福利免费观看在线| 美女扒开内裤让男人捅视频| 久久久久网色| 搡老岳熟女国产| 九草在线视频观看| 国产精品国产三级专区第一集| 高清av免费在线| 国语对白做爰xxxⅹ性视频网站| 尾随美女入室| 亚洲人成77777在线视频| 欧美精品一区二区免费开放| 日韩中文字幕视频在线看片| 校园人妻丝袜中文字幕| 亚洲三区欧美一区| 秋霞伦理黄片| 亚洲国产精品一区二区三区在线| 菩萨蛮人人尽说江南好唐韦庄| 黄色怎么调成土黄色| 亚洲精品第二区| 在线观看免费视频网站a站| 美女脱内裤让男人舔精品视频| 欧美人与性动交α欧美精品济南到| 中文字幕最新亚洲高清| 免费黄色在线免费观看| 午夜免费观看性视频| 久久人妻熟女aⅴ| 少妇的丰满在线观看| 亚洲国产欧美网| 亚洲国产精品国产精品| 精品国产一区二区三区久久久樱花| 十分钟在线观看高清视频www| 精品久久久精品久久久| 国产亚洲精品第一综合不卡| 伦理电影大哥的女人| 国产一区二区在线观看av| 国产男女超爽视频在线观看| 欧美亚洲 丝袜 人妻 在线| 亚洲欧洲日产国产| 午夜激情av网站| 一级爰片在线观看| 欧美日韩一区二区视频在线观看视频在线| 成年女人毛片免费观看观看9 | 王馨瑶露胸无遮挡在线观看| av线在线观看网站| 九草在线视频观看| 观看av在线不卡| 黄色怎么调成土黄色| 国产亚洲一区二区精品| 国产av一区二区精品久久| 国产毛片在线视频| 亚洲欧美一区二区三区黑人| 各种免费的搞黄视频| 欧美 亚洲 国产 日韩一| 天天躁夜夜躁狠狠躁躁| 不卡视频在线观看欧美| 亚洲国产精品一区二区三区在线| 亚洲一卡2卡3卡4卡5卡精品中文| 青春草亚洲视频在线观看| 欧美日韩av久久| 一个人免费看片子| 你懂的网址亚洲精品在线观看| 看非洲黑人一级黄片| 91老司机精品| 亚洲精品中文字幕在线视频| 人妻一区二区av| 高清黄色对白视频在线免费看| xxx大片免费视频| 亚洲综合精品二区| 国产xxxxx性猛交| 老鸭窝网址在线观看| 777米奇影视久久| 亚洲精品日本国产第一区| 国产免费又黄又爽又色| 亚洲成人av在线免费| 18禁裸乳无遮挡动漫免费视频| 色婷婷久久久亚洲欧美| 精品一品国产午夜福利视频| 国产女主播在线喷水免费视频网站| www.精华液| 一边摸一边抽搐一进一出视频| 青春草视频在线免费观看| 亚洲激情五月婷婷啪啪| 成人漫画全彩无遮挡| 下体分泌物呈黄色| 青春草视频在线免费观看| 电影成人av| 午夜久久久在线观看| 9热在线视频观看99| 国产又色又爽无遮挡免| 青草久久国产| 精品第一国产精品| 国产精品蜜桃在线观看| 高清视频免费观看一区二区| 亚洲熟女精品中文字幕| 天美传媒精品一区二区| 曰老女人黄片| 亚洲国产日韩一区二区| 在线观看国产h片| 在线观看人妻少妇| 国产成人91sexporn| 国产精品国产三级国产专区5o| 51午夜福利影视在线观看| 黄色毛片三级朝国网站| 久久精品国产亚洲av涩爱| 国产男女内射视频| 女人高潮潮喷娇喘18禁视频| 亚洲欧美成人综合另类久久久| 侵犯人妻中文字幕一二三四区| 黑丝袜美女国产一区| 黄色怎么调成土黄色| 在线观看免费视频网站a站| 十分钟在线观看高清视频www| 如何舔出高潮| 日本av免费视频播放| 水蜜桃什么品种好| 亚洲第一区二区三区不卡| 热re99久久国产66热| 久久亚洲国产成人精品v| xxx大片免费视频| 亚洲图色成人| 亚洲av成人精品一二三区| 国产无遮挡羞羞视频在线观看| 老鸭窝网址在线观看| 亚洲精品国产av成人精品| 尾随美女入室| 色婷婷av一区二区三区视频| 日本欧美国产在线视频| av在线老鸭窝| 国产成人精品无人区| √禁漫天堂资源中文www| 老司机影院成人| 日本欧美视频一区| a级毛片在线看网站| 青青草视频在线视频观看| 18禁动态无遮挡网站| 国产免费现黄频在线看| 各种免费的搞黄视频| 97人妻天天添夜夜摸| 蜜桃在线观看..| 香蕉国产在线看| av卡一久久| 亚洲成人国产一区在线观看 | 成年美女黄网站色视频大全免费| 操美女的视频在线观看| 热99国产精品久久久久久7| 欧美97在线视频| 亚洲一区二区三区欧美精品| 亚洲精品av麻豆狂野| 热re99久久精品国产66热6| videosex国产| 色综合欧美亚洲国产小说| 美女国产高潮福利片在线看| 久久毛片免费看一区二区三区| 1024视频免费在线观看| 国产99久久九九免费精品| 久久久久久人妻| 精品免费久久久久久久清纯 | 你懂的网址亚洲精品在线观看| 国产精品欧美亚洲77777| 亚洲国产欧美日韩在线播放| 你懂的网址亚洲精品在线观看| 欧美另类一区| 国产精品蜜桃在线观看| 一区二区三区精品91| 亚洲欧美精品综合一区二区三区| 母亲3免费完整高清在线观看| 一本大道久久a久久精品| 色网站视频免费| 精品少妇内射三级| 成人亚洲精品一区在线观看| 亚洲婷婷狠狠爱综合网| 黑丝袜美女国产一区| 王馨瑶露胸无遮挡在线观看| 欧美日韩综合久久久久久| 国产成人a∨麻豆精品| 赤兔流量卡办理| 国产麻豆69| 无限看片的www在线观看| 国产日韩欧美在线精品| 久久免费观看电影| 午夜日韩欧美国产| 99国产精品免费福利视频| 亚洲av福利一区| 亚洲精品中文字幕在线视频| 成年美女黄网站色视频大全免费| 伦理电影免费视频| 18禁动态无遮挡网站| 91aial.com中文字幕在线观看| 少妇人妻精品综合一区二区| 日韩人妻精品一区2区三区| 下体分泌物呈黄色| 麻豆av在线久日| 水蜜桃什么品种好| 久久久亚洲精品成人影院| 九色亚洲精品在线播放| 日韩一本色道免费dvd| 欧美日韩精品网址| 午夜日本视频在线| 亚洲精品成人av观看孕妇| 亚洲精品视频女| 欧美精品亚洲一区二区| 亚洲精品视频女| 侵犯人妻中文字幕一二三四区| 色精品久久人妻99蜜桃| 国产精品国产三级国产专区5o| 免费高清在线观看视频在线观看| 免费看av在线观看网站| 亚洲熟女精品中文字幕| 18禁观看日本| 日日撸夜夜添| 午夜影院在线不卡| 亚洲综合色网址| 午夜影院在线不卡| 亚洲欧洲日产国产| 国产伦理片在线播放av一区| 久久久久久久精品精品| www.av在线官网国产| 精品第一国产精品| 青春草视频在线免费观看| 亚洲一卡2卡3卡4卡5卡精品中文| 热99国产精品久久久久久7| 在线天堂中文资源库| 啦啦啦在线观看免费高清www| 美女视频免费永久观看网站| 香蕉丝袜av| 欧美精品av麻豆av| 久久精品国产a三级三级三级| 久久免费观看电影| 国产免费视频播放在线视频| 国产xxxxx性猛交| 精品国产乱码久久久久久小说| 国产日韩欧美视频二区| 国产高清不卡午夜福利| 我的亚洲天堂| 国产精品国产av在线观看| 少妇的丰满在线观看| 如何舔出高潮| 久久性视频一级片| 夜夜骑夜夜射夜夜干| 亚洲,欧美,日韩| 日韩精品有码人妻一区| 免费黄色在线免费观看| 精品国产露脸久久av麻豆| 国产一区二区 视频在线| 国产精品麻豆人妻色哟哟久久| 国产精品 国内视频| netflix在线观看网站| 熟女av电影| 亚洲精品国产一区二区精华液| 免费黄网站久久成人精品| 久久久久久久久久久久大奶| 亚洲国产欧美网| kizo精华| 国产一区亚洲一区在线观看| 另类精品久久| 天天躁夜夜躁狠狠久久av| 女人爽到高潮嗷嗷叫在线视频| 亚洲人成网站在线观看播放| 99久久精品国产亚洲精品| 九色亚洲精品在线播放| 精品国产乱码久久久久久男人| 黄片播放在线免费| 国产又爽黄色视频| 日韩精品有码人妻一区| 久热爱精品视频在线9| 丝袜美腿诱惑在线| 两个人看的免费小视频| 欧美av亚洲av综合av国产av | 美女国产高潮福利片在线看| 亚洲成色77777| 国产视频首页在线观看| 久久久久精品人妻al黑| 一级毛片我不卡| 亚洲一码二码三码区别大吗| 97精品久久久久久久久久精品| 日韩人妻精品一区2区三区| 老司机深夜福利视频在线观看 | 国精品久久久久久国模美| 成年动漫av网址| 极品人妻少妇av视频| 侵犯人妻中文字幕一二三四区| 香蕉丝袜av| 国产成人a∨麻豆精品| 亚洲第一青青草原| 久久久国产一区二区| 午夜免费男女啪啪视频观看| 亚洲精品在线美女| 日本午夜av视频| 亚洲少妇的诱惑av| 欧美中文综合在线视频| 亚洲男人天堂网一区| 最近中文字幕高清免费大全6| 久久av网站| 欧美另类一区| 天天躁狠狠躁夜夜躁狠狠躁| 视频区图区小说| 国产精品熟女久久久久浪| 在线天堂中文资源库| 久久久久人妻精品一区果冻| 久久亚洲国产成人精品v| 日日爽夜夜爽网站| 欧美xxⅹ黑人| 日韩一区二区三区影片| 美女大奶头黄色视频| 在线 av 中文字幕| 亚洲第一区二区三区不卡| 欧美乱码精品一区二区三区| 国产精品.久久久| 校园人妻丝袜中文字幕| 人人妻人人爽人人添夜夜欢视频| 丝袜美足系列| 伊人亚洲综合成人网| 美女视频免费永久观看网站| 最近最新中文字幕免费大全7| 国产精品香港三级国产av潘金莲 | 久久久久网色| 午夜av观看不卡| videos熟女内射| 免费久久久久久久精品成人欧美视频| 久久av网站| 99九九在线精品视频| 交换朋友夫妻互换小说| 国产精品久久久久久久久免| e午夜精品久久久久久久| 精品人妻在线不人妻| 人人澡人人妻人| 国产免费现黄频在线看| 水蜜桃什么品种好| 欧美日韩一级在线毛片| 天天影视国产精品| 观看美女的网站| 丝袜美腿诱惑在线| 国产精品国产三级国产专区5o| 人人妻人人澡人人看| 午夜影院在线不卡| 黄片播放在线免费| 国产熟女欧美一区二区| 亚洲熟女毛片儿| 国产成人91sexporn| 午夜福利一区二区在线看| 国精品久久久久久国模美| 51午夜福利影视在线观看| 一区二区三区激情视频| 女人精品久久久久毛片| 黄片小视频在线播放| 亚洲婷婷狠狠爱综合网| 麻豆av在线久日| 免费黄网站久久成人精品| 欧美日韩亚洲国产一区二区在线观看 | 极品人妻少妇av视频| 9色porny在线观看| www.自偷自拍.com| 亚洲天堂av无毛| 美女视频免费永久观看网站| 香蕉国产在线看| 妹子高潮喷水视频| 免费高清在线观看视频在线观看| 亚洲欧美精品综合一区二区三区| 久久免费观看电影| 高清欧美精品videossex| 飞空精品影院首页| 亚洲色图 男人天堂 中文字幕| 国产精品久久久久久久久免| 香蕉国产在线看| 妹子高潮喷水视频| 大香蕉久久成人网| 日韩中文字幕欧美一区二区 | 免费女性裸体啪啪无遮挡网站| 国产精品久久久久成人av| 久久精品国产亚洲av高清一级| 超碰成人久久| 久久99一区二区三区| 女人被躁到高潮嗷嗷叫费观| 熟女少妇亚洲综合色aaa.| 精品酒店卫生间| 九色亚洲精品在线播放| 国产一区二区在线观看av| 国产不卡av网站在线观看| 丝袜美足系列| av在线观看视频网站免费| 久久久国产欧美日韩av| 日韩成人av中文字幕在线观看| 亚洲国产精品一区二区三区在线| 久久久久久人人人人人| 多毛熟女@视频| 成人免费观看视频高清| 亚洲五月色婷婷综合| 七月丁香在线播放| 中文字幕人妻丝袜一区二区 | 黄片无遮挡物在线观看| 免费少妇av软件| 高清不卡的av网站| 男的添女的下面高潮视频| 国产深夜福利视频在线观看| av天堂久久9| 肉色欧美久久久久久久蜜桃| 国产精品久久久久久久久免| 国产男女内射视频| 老司机影院毛片| 激情视频va一区二区三区| av又黄又爽大尺度在线免费看| 亚洲,欧美,日韩| a级毛片黄视频| 久久这里只有精品19| 亚洲,欧美精品.| 国产精品嫩草影院av在线观看| 在线观看免费午夜福利视频| 午夜福利乱码中文字幕| 丰满少妇做爰视频| 亚洲色图 男人天堂 中文字幕| 国产精品香港三级国产av潘金莲 | 亚洲伊人色综图| 久久久久人妻精品一区果冻| 制服丝袜香蕉在线| 在线亚洲精品国产二区图片欧美| 国产精品三级大全| 波野结衣二区三区在线| 在线观看www视频免费| 国产亚洲欧美精品永久| 五月开心婷婷网| 国产精品国产三级国产专区5o| 日韩中文字幕视频在线看片| 亚洲中文av在线| 亚洲熟女毛片儿| 成人三级做爰电影| 国产精品一区二区在线观看99| 亚洲欧美激情在线| 在线观看三级黄色| 90打野战视频偷拍视频| 另类精品久久| 国产精品欧美亚洲77777| 在线天堂最新版资源| 亚洲国产成人一精品久久久| 夫妻午夜视频| 欧美激情高清一区二区三区 | 午夜激情久久久久久久| 亚洲人成77777在线视频| 国产精品久久久久久精品古装| 国产亚洲欧美精品永久|