48例肺類(lèi)癌患者的臨床特征及預(yù)后分析

王瑩，張同梅，錢(qián)哲，董宇杰，高遠(yuǎn)，劉贊，胡范彬，李寶蘭#首都醫(yī)科大學(xué)石景山教學(xué)醫(yī)院/北京市石景山醫(yī)院腫瘤科，北京0004

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京市胸科醫(yī)院/北京市結(jié)核病胸部腫瘤研究所2綜合科，3病理科，北京1011490

肺類(lèi)癌（pulmonary carcinoid，PC）又稱(chēng)支氣管肺類(lèi)癌，是源于支氣管肺黏膜Kulchitsky細(xì)胞的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。據(jù)2015年版世界衛(wèi)生組織（WHO）肺、胸膜、胸腺和心臟腫瘤分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)[1]，PC屬于肺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的一種，分為惰性的典型類(lèi)癌（typical carcinoid，TC）及低度侵襲性的不典型類(lèi)癌（atypical carcinoid，AC）。PC的發(fā)病率較低，國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道PC的年發(fā)病率為（2.3～2.8）/100萬(wàn)[2]，中國(guó)尚無(wú)PC相關(guān)發(fā)病率統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)。本研究對(duì)2006年9月至2016年10月首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院收治的48例PC患者的病歷資料進(jìn)行分析，總結(jié)PC患者的臨床特征、診治情況并初步分析PC患者預(yù)后的影響因素，旨在提高臨床及病理科醫(yī)師對(duì)PC的認(rèn)識(shí)，減少過(guò)度治療。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2006年9月至2016年10月首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院收治的PC患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①胸部計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography，CT）有可測(cè)量病灶；②經(jīng)病理學(xué)檢查確診為PC；③完成治療及隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn)：①病歷資料不完整；②原發(fā)病灶不明確。根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn),本研究共入組48例PC患者。

1.2 診斷和分期標(biāo)準(zhǔn)

組織病理診斷采用2015年版WHO肺、胸膜、胸膜和心臟腫瘤分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)[1]，分期標(biāo)準(zhǔn)采用國(guó)際肺癌研究協(xié)會(huì)2017年第8版TNM分期系統(tǒng)[3]。

1.3 隨訪方法

采用首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院病案管理系統(tǒng)，通過(guò)查閱病歷、電話和復(fù)診等方式對(duì)PC患者進(jìn)行了隨訪，隨訪內(nèi)容包括性別、年齡、吸煙指數(shù)、首發(fā)癥狀、影像學(xué)表現(xiàn)、確診方式、TNM分期、治療方式及生存時(shí)間。隨訪時(shí)間為自確診之日至末次隨訪日期或死亡時(shí)間，生存時(shí)間從確診之日開(kāi)始計(jì)算，隨訪截止時(shí)間為2017年9月31日。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示。采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，PC患者預(yù)后影響因素的單因素分析采用Log-rank檢驗(yàn)，PC患者預(yù)后影響因素的多因素分析采用Cox風(fēng)險(xiǎn)比例回歸模型。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基本情況

48例PC患者中，TC患者30例（62.5%），AC患者18例（37.5%）；男性19例，女性29例，男女比例約為1∶1.5；年齡9～71歲，中位年齡50歲；有吸煙史者13例，其中吸煙指數(shù)＜400支/年者3例，吸煙指數(shù)≥400支/年者10例；TNM分期：Ⅰ期27例，Ⅱ期5例，Ⅲ期7例，Ⅳ期9例。

2.2 臨床表現(xiàn)

48例PC患者的臨床癥狀多為呼吸道癥狀，其中咳嗽、咳痰27例，咯血或痰中帶血14例，胸悶、胸痛9例；其他少見(jiàn)癥狀包括發(fā)熱、氣短，有1例患者以全身關(guān)節(jié)腫痛入院，伴隨癥狀為發(fā)熱、乏力；14例無(wú)癥狀者為體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)。全組患者的病程為3天～5年，中位病程為2個(gè)月。

2.3 胸部影像學(xué)表現(xiàn)

48例PC患者的胸部CT主要表現(xiàn)為分葉狀及毛刺的塊狀影，增強(qiáng)后可見(jiàn)不均勻強(qiáng)化。腫瘤原發(fā)左肺者21例，腫瘤原發(fā)右肺者27例；原發(fā)腫瘤可測(cè)量長(zhǎng)徑為1.2～17.0 cm，中位可測(cè)量長(zhǎng)徑為3.5 cm。

2.4 確診途徑

48例PC患者中，37例患者經(jīng)手術(shù)確診，10例患者經(jīng)活檢小標(biāo)本確診，1例患者經(jīng)淋巴結(jié)活檢確診。（表 1）

表1 48例PC患者的病理診斷結(jié)果

2.5 病理特征

48例PC患者均行病理檢查和免疫組織化學(xué)檢查。手術(shù)大體標(biāo)本，肉眼觀切面可呈灰白色或灰褐色，邊界欠清，質(zhì)地較硬，可伴有出血或壞死。病理光鏡下表現(xiàn)：TC，腫瘤細(xì)胞大小較一致，細(xì)胞質(zhì)紅染，核仁染色質(zhì)較細(xì)，排列呈巢狀、緞帶狀、花環(huán)狀，未見(jiàn)核分裂和明確壞死（圖1）；AC，大部分腫瘤細(xì)胞大小較一致，可見(jiàn)核異形細(xì)胞，排列呈實(shí)巢狀、片狀，細(xì)胞質(zhì)粉染，染色質(zhì)稍粗，核分裂可見(jiàn)，并見(jiàn)大量壞死（圖2）。病理免疫組織化學(xué)染色結(jié)果提示：突觸素（synapsin，Syn）陽(yáng)性表達(dá)率為89.5%（34/38），嗜鉻粒素A（chromogranin A，CgA）陽(yáng)性表達(dá)率為68.6%（24/35），CD56陽(yáng)性表達(dá)率為96.0%（24/25），神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）陽(yáng)性表達(dá)率為68.8%（11/16），甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子-1（thyroid transcription factor-1，TTF-1）陽(yáng)性表達(dá)率為43.2%（16/37）。

圖1 TC患者的病理檢查結(jié)果（免疫組織化學(xué)染色，×200）

2.6 治療方法

48例PC患者中，37例患者接受手術(shù)切除，其中25例患者行肺葉切除術(shù)，8例患者行全肺切除術(shù)，1例患者行肺段切除術(shù)，2例患者行保守性袖狀切除術(shù)，1例患者行氣管鏡下電灼切除術(shù)，無(wú)圍手術(shù)期死亡患者。18例患者接受化療，其中14例患者為術(shù)后化療，化療方案為以鉑類(lèi)為主的二聯(lián)藥物（依托泊苷、紫杉醇、伊立替康、諾維本）化療。6例患者接受放療，其中4例患者接受局部姑息性放療（1例全腦放療、1例顱腦γ刀治療、2例胸部腫瘤病灶加縱隔淋巴結(jié)放療），2例患者接受術(shù)后放療（手術(shù)殘端及縱隔）。3例拒絕接受放化療治療或有放化療禁忌證的患者給予對(duì)癥支持治療（2例患者拒絕接受放化療治療；1例患者因一般情況較差，不能耐受放化療）。

圖2 AC患者的病理檢查結(jié)果（免疫組織化學(xué)染色，×200）

2.7 生存情況

截至隨訪結(jié)束，48例PC患者共進(jìn)行了1～124個(gè)月的隨訪，中位隨訪時(shí)間為48.1個(gè)月，隨訪時(shí)間11例患者死亡。48例PC患者的1、3、5年生存率分別為87.5%、83.3%、77.1%，其中TC患者的1、3、5年生存率分別為93.3%、90.0%、83.3%，AC患者的1、3、5年生存率分別為77.8%、72.2%、66.7%（圖3）。

圖348 例PC患者的總生存曲線

2.8 PC患者總生存期影響因素的單因素分析

單因素分析結(jié)果顯示：不同病理類(lèi)型、N分期、遠(yuǎn)處臟器轉(zhuǎn)移、TNM分期PC患者的中位總生存期比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；不同性別、年齡、吸煙史、腫瘤大小、術(shù)后化療情況PC患者的中位總生存期比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（表2）

表2 48例PC患者總生存期影響因素的單因素分析

2.9 PC患者總生存期影響因素的多因素分析

多因素分析結(jié)果顯示：TNM分期是PC患者總生存期的獨(dú)立影響因素（OR=4.79，95%CI：1.76～3.06，P＜0.01）。（表3）

表3 48例PC患者總生存期影響因素的多因素分析

3 討論

類(lèi)癌是一種少見(jiàn)的低度惡性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，可發(fā)生于全身各個(gè)部位，最常見(jiàn)于消化道，約占67.5%；其次為支氣管，約占25.3%[4]。本研究選取的48例PC患者中，AC患者所占比例為37.5%，高于Herde等[5]報(bào)道的20%，但與姚烽等[6]研究結(jié)果相一致，分析其原因可能與患者的種族有關(guān)。本研究中，男女PC患者的比例約為1∶1.5，與國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道一致[7-8]。PC的平均發(fā)病年齡比支氣管肺腺癌小10歲[9]，本組PC患者的年齡為9～71歲，中位年齡為50歲，與國(guó)內(nèi)戴維等[10]報(bào)道相似。兒童PC較為罕見(jiàn)，Rojas等[11]通過(guò)美國(guó)國(guó)家癌癥數(shù)據(jù)庫(kù)統(tǒng)計(jì)1998—2011年兒童PC發(fā)病病例共133例，盡管臨床較為罕見(jiàn)，但PC仍可占兒童肺部惡性腫瘤的63%。本研究中有2例患者的年齡小于18歲，均經(jīng)手術(shù)確診為T(mén)C，兒童PC發(fā)病早期以咳嗽、發(fā)熱最常見(jiàn)，故極易誤診為肺炎[12]，因此胸部影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)肺部腫塊時(shí)應(yīng)提高警惕。

PC患者的臨床癥狀與腫瘤位置密切相關(guān)，多表現(xiàn)為呼吸道癥狀，與其他肺部疾病相比缺乏特異性臨床表現(xiàn)。PC屬于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，可釋放多種血管活性物質(zhì)及多肽類(lèi)激素，故會(huì)出現(xiàn)皮膚潮紅、腹痛、腹瀉、哮喘等類(lèi)癌綜合征表現(xiàn)，相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道其發(fā)生率為2%～5%[13]，本研究入選患者均無(wú)上述表現(xiàn)。另有文獻(xiàn)報(bào)道，極少數(shù)患者可出現(xiàn)Cushing綜合征等其他副腫瘤綜合征[14]，本研究中有1例患者因全身關(guān)節(jié)腫痛就診，考慮為內(nèi)分泌異常所致。

PC分化較好，表面常覆有完整黏膜上皮，因此痰脫落細(xì)胞學(xué)檢查陽(yáng)性率低，本組36例PC患者行痰涂片脫落細(xì)胞學(xué)檢查，僅1例患者發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞，且痰脫落細(xì)胞學(xué)無(wú)法具體分型。本研究中37例患者接受支氣管鏡檢查，其中34例患者行支氣管鏡刷檢，僅8例患者的病理結(jié)果為陽(yáng)性，但均未能區(qū)分病理類(lèi)型，由此認(rèn)為支氣管鏡下刷檢、灌洗對(duì)PC的診斷價(jià)值不高。16例行支氣管鏡活檢的患者PC診斷準(zhǔn)確率為56.3%，與文獻(xiàn)報(bào)道的29.1%～76.7%基本吻合[8,15]。PC的血供豐富，但是文獻(xiàn)報(bào)道支氣管鏡活檢導(dǎo)致嚴(yán)重出血的概率不高，且多數(shù)可自行止血，無(wú)死亡病例[15]。本組患者支氣管鏡活檢后均未見(jiàn)明顯出血，說(shuō)明支氣管鏡活檢安全、有效，因此支氣管鏡下活檢可推薦為獲取組織病理學(xué)的重要手段。另外，支氣管鏡下可對(duì)腫瘤的位置、大小、形態(tài)進(jìn)行直接觀察，對(duì)手術(shù)術(shù)式的選擇也有重要的指導(dǎo)意義。本組6例行肺穿刺活檢患者的PC診斷準(zhǔn)確率為66.7%，稍高于支氣管鏡活檢，故可推薦為周?chē)蚉C的術(shù)前診斷方法。另1例患者經(jīng)鎖骨上淋巴結(jié)活檢確診為PC，淋巴結(jié)切除活檢可保留組織的完整性，診斷效能明顯優(yōu)于活檢小標(biāo)本，且創(chuàng)傷較開(kāi)胸活檢小，風(fēng)險(xiǎn)低，因此有淺表部位淋巴結(jié)腫大的患者優(yōu)選淋巴結(jié)活檢以提高PC診斷效能。

PC有其獨(dú)特的病理學(xué)特點(diǎn)，活檢小標(biāo)本可以有效診斷PC，但區(qū)分TC與AC存在困難，除非見(jiàn)到點(diǎn)狀及小灶狀壞死，腫瘤有絲分裂象指數(shù)（如Ki-67）對(duì)進(jìn)一步區(qū)分亞型也有重要參考意義。根據(jù)2017年肺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病理診斷共識(shí)[16]，手術(shù)切除標(biāo)本病理診斷內(nèi)容應(yīng)包括標(biāo)本類(lèi)型、腫瘤類(lèi)型、腫瘤部位、腫瘤的大小和數(shù)目、浸潤(rùn)范圍、腫瘤有無(wú)壞死、核分裂象、神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物、切緣情況及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況，目前推薦診斷該病的免疫組織化學(xué)標(biāo)志物組合為Syn、CgA、CD56和TTF-1，前3種屬于神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物。本研究48例PC患者均行免疫組織化學(xué)檢測(cè)，其中Syn、CgA、CD56的陽(yáng)性表達(dá)率與國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道基本一致[17]。TTF-1在類(lèi)癌中的表達(dá)尚存在爭(zhēng)議，Sturm等[18]研究認(rèn)為除極少數(shù)AC外，類(lèi)癌一般不表達(dá)TTF-1。然而，F(xiàn)olpe等[19]報(bào)道TTF-1的陽(yáng)性表達(dá)率為45%，廖洪亮等[17]報(bào)道TTF-1的陽(yáng)性表達(dá)率為40%，本研究TTF-1陽(yáng)性表達(dá)率與上述兩篇文獻(xiàn)報(bào)道相近，提示其可在PC中表達(dá)，用于PC的協(xié)助診斷。

手術(shù)切除是早期PC的主要治療手段，以肺葉或袖式肺葉切除為主要方式，也可行肺段切除、肺楔形切除術(shù)。對(duì)于無(wú)法耐受或拒絕手術(shù)的患者可行氣管腔內(nèi)激光切除術(shù)，后續(xù)有必要進(jìn)行氣管鏡隨訪[9]。本組1例55歲女性早期（T1N0M0）TC患者接受氣管鏡下電灼切除術(shù)，術(shù)后未行放化療，隨訪5年至今無(wú)腫瘤復(fù)發(fā)，說(shuō)明腔內(nèi)治療也是部分PC患者有效切除腫瘤的方式。對(duì)于不能手術(shù)的晚期PC患者，放化療聯(lián)合是目前推薦的治療手段，但是術(shù)后輔助化療的價(jià)值仍不明確。本研究共14例患者接受術(shù)后化療，其中9例為AC患者，7例為Ⅱ～Ⅳ期患者，單因素分期結(jié)果顯示，術(shù)后化療與PC患者的總生存期無(wú)關(guān)。目前，關(guān)于PC的文獻(xiàn)報(bào)道均為單中心回顧性分析，針對(duì)具體的化療指征及方案缺乏統(tǒng)一認(rèn)識(shí)，因此術(shù)后輔助性化療的地位還有待于進(jìn)一步確認(rèn)。與其他類(lèi)型肺癌相比，PC預(yù)后良好，本研究PC患者的1、3、5年生存率與陳程和李凱[20]的報(bào)道相近。本研究單因素分析結(jié)果顯示，病理類(lèi)型、N分期、遠(yuǎn)處臟器轉(zhuǎn)移、TNM分期與PC患者的總生存期有關(guān)；多因素分析結(jié)果顯示，僅TNM分期是PC患者總生存期的獨(dú)立影響因素，與文獻(xiàn)報(bào)道一致[21]。另有學(xué)者報(bào)道，病理類(lèi)型是PC患者預(yù)后的獨(dú)立因素[22]，本研究單因素分析結(jié)果顯示病理類(lèi)型與PC患者的總生存期有關(guān)，但多因素分析顯示病理類(lèi)型并非是PC患者總生存期的獨(dú)立影響因素，考慮與研究納入病例數(shù)較少、隨訪時(shí)間偏短有關(guān)，另外本組有10例患者依據(jù)活檢小標(biāo)本診斷也可能是本研究結(jié)論與既往報(bào)道存在差異的原因。

綜上所述，PC是一種少見(jiàn)的具有神經(jīng)內(nèi)分泌分化特征的惡性腫瘤，呈相對(duì)惰性的臨床過(guò)程。早診早治是PC患者生存獲益的最重要手段，外科手術(shù)是PC治療的首選方法，術(shù)后放化療的臨床地位有待于進(jìn)一步確認(rèn)，晚期患者的主要治療手段為放化療，綜合治療仍有待于人們進(jìn)一步探索。期待能有大樣本的臨床研究使PC的治療標(biāo)準(zhǔn)化、規(guī)范化，使更多患者臨床受益。