血清CA125、NSE及24h尿VMA檢測(cè)在小兒神經(jīng)母細(xì)胞瘤診治中的應(yīng)用價(jià)值△

王寶平，張泓，余紹兵，葛青瑋

上海市兒童醫(yī)院檢驗(yàn)科，上海2000620

小兒神經(jīng)母細(xì)胞瘤是臨床上較為常見(jiàn)的一種起源于神經(jīng)脊髓細(xì)胞的惡性實(shí)質(zhì)性腫瘤[1]，具有較高的惡性程度，且病情發(fā)展快，在早期即容易發(fā)生轉(zhuǎn)移。小兒神經(jīng)母細(xì)胞瘤的早期臨床癥狀不典型，通常在確診時(shí)已經(jīng)處于中晚期，嚴(yán)重影響了患兒的預(yù)后[2-3]。因此，早期診斷對(duì)小兒神經(jīng)母細(xì)胞瘤的治療具有重要意義。目前，臨床主要依靠病理、影像及腫瘤標(biāo)志物等手段對(duì)腫瘤進(jìn)行診斷，其中血清腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)因具有創(chuàng)傷小、操作簡(jiǎn)單及重復(fù)性好等優(yōu)勢(shì)而被廣泛應(yīng)用，且已成為多數(shù)腫瘤的主要診斷方法之一[4]。本研究對(duì)神經(jīng)母細(xì)胞瘤患兒的病歷資料進(jìn)行分析，觀察患兒的血清糖類抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）及24 h尿香草扁桃酸（vanillyl mandelic acid，VMA）水平，并探究上述3種指標(biāo)與神經(jīng)母細(xì)胞瘤患兒臨床特征及近期療效的關(guān)系，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年5月至2018年5月上海市兒童醫(yī)院收治的神經(jīng)母細(xì)胞瘤患兒。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)手術(shù)或活檢后病理證實(shí)為神經(jīng)母細(xì)胞瘤；②符合《小兒腫瘤外科學(xué)》[5]中神經(jīng)母細(xì)胞瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)；③年齡≤12歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有其他器質(zhì)性病變；②有凝血障礙；③有認(rèn)知功能障礙；④有神經(jīng)系統(tǒng)疾病。根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入神經(jīng)母細(xì)胞瘤患兒58例，其中男39例，女19例；年齡1～12歲，平均年齡（5.40±1.67）歲；臨床分期參照國(guó)際神經(jīng)母細(xì)胞瘤分期系統(tǒng)（International Neuroblastoma Staging System，INSS）標(biāo)準(zhǔn)[6]：Ⅱ期18例，Ⅲ期13例，Ⅳ期27例；原發(fā)部位：腹膜后24例，腎上腺18例，胸部10例，胸腹聯(lián)合6例。

1.2 治療方法

根據(jù)神經(jīng)母細(xì)胞瘤患兒的病情及臨床分期制訂不同的治療方案，其中28例患兒采用了單純化療方案進(jìn)行治療，化療方案為長(zhǎng)春新堿+環(huán)磷酰胺+卡鉑+足葉乙甙（OPEC）、長(zhǎng)春新堿+環(huán)磷酰胺+順鉑+表阿霉素（OPAC）或長(zhǎng)春新堿+表阿霉素+環(huán)磷酰胺（VAC）交替進(jìn)行，4周為1個(gè)治療周期，連續(xù)治療3～8個(gè)周期；30例患兒采用了腫瘤切除術(shù)聯(lián)合化療方案進(jìn)行治療，化療方案同上。若患兒病情緩解后復(fù)發(fā)，則采用伊立替康二線化療藥物治療。

1.3 檢測(cè)方法

入院時(shí)，抽取了患兒清晨空腹10 h的靜脈血5 ml，3000 r/min離心10 min，收集血清，置于-20℃冰箱中保存。采用羅氏E411電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀以電化學(xué)發(fā)光免疫分析法測(cè)定了血清CA125、NSE水平，試劑盒購(gòu)自德國(guó)羅氏診斷有限公司。另外，入院時(shí)留取了患兒24 h尿液，并加入5～10 ml濃鹽酸防腐，記錄24 h尿液總量后取30～50 ml作為樣本，利用高效液相色譜儀測(cè)定了患兒24 h尿VMA水平。CA125的正常范圍為0～35 U/ml，NSE的正常范圍為0～16.3 ng/L，24 h尿VMA正常范圍為0～13.6 μmol/L。陽(yáng)性判定標(biāo)準(zhǔn)：CA125＞35 U/ml為陽(yáng)性；NSE＞16.3 ng/L為陽(yáng)性；24 h尿VMA＞13.6 μmol/L為陽(yáng)性。陽(yáng)性率=指標(biāo)水平超出正常范圍的患者例數(shù)/總患者例數(shù)×100%。

1.4 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

采用世界衛(wèi)生組織（WHO）實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[7]對(duì)神經(jīng)母細(xì)胞瘤患兒治療3個(gè)周期后的近期療效進(jìn)行評(píng)價(jià)：完全緩解（CR），可見(jiàn)的腫瘤病灶完全消失，且維持4周以上；部分緩解（PR）：腫瘤病灶的最大直徑及最大垂直橫徑的乘積縮小≥50%，其他病灶無(wú)增大，無(wú)新病灶出現(xiàn)，且維持4周以上；疾病穩(wěn)定（SD）：腫瘤病灶的最大直徑及最大垂直橫徑的乘積縮?。?0%，或增大＜25%，無(wú)新病灶出現(xiàn)，且維持4周以上；疾病進(jìn)展（PD）：腫瘤病灶的最大直徑及最大垂直橫徑的乘積增大≥25%或出現(xiàn)新病灶。CR和PR為治療有效，SD和PD為治療無(wú)效。觀察并比較不同臨床分期、近期療效神經(jīng)母細(xì)胞瘤患兒的血清CA125、NSE及24 h尿VMA水平。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 58例神經(jīng)母細(xì)胞瘤患兒的血清CA125、NSE及24h尿VMA水平

58例神經(jīng)母細(xì)胞瘤患兒的血清CA125、NSE平均水平分別為（67.21±9.21）U/ml、（68.09±11.92）ng/L，24 h尿VMA平均水平為（49.67±11.66）μmol/L；血清 CA125、NSE的陽(yáng)性率分別為 96.6%（56/58）、81.0%（47/58），24 h尿 VMA的陽(yáng)性率為89.7%（52/58）。

2.2 不同臨床分期神經(jīng)母細(xì)胞瘤患兒的血清CA125、NSE及24h尿VMA水平的比較

臨床分期為Ⅳ期的神經(jīng)母細(xì)胞瘤患兒的血清CA125、NSE及24 h尿VMA水平均明顯高于臨床分期為Ⅱ～Ⅲ期的神經(jīng)母細(xì)胞瘤患兒，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。（表1）

表1 不同臨床分期神經(jīng)母細(xì)胞瘤患兒血清CA125、NSE及24 h尿VMA水平的比較（n=58，± s）

表1 不同臨床分期神經(jīng)母細(xì)胞瘤患兒血清CA125、NSE及24 h尿VMA水平的比較（n=58，± s）

臨床分期CA125（U/ml）NSE（ng/L）24 h尿VMA（μmol/L）Ⅱ～Ⅲ（n=31）46.63±8.1742.31±6.7235.82±8.22Ⅳ（n=27）90.84±11.3697.69±13.4265.57±12.31 t值17.1720.2610.95 P值 ＜0.01＜0.01＜0.01

2.3 不同近期療效神經(jīng)母細(xì)胞瘤患兒血清CA125、NSE及24h尿VMA水平的比較

58例神經(jīng)母細(xì)胞瘤患兒中，治療有效患兒39例，設(shè)為治療有效組；治療無(wú)效患兒19例，設(shè)為治療無(wú)效組。治療有效組患兒的血清CA125、NSE及24 h尿VMA水平均明顯低于治療無(wú)效組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。（表2）

表2 不同近期療效神經(jīng)母細(xì)胞瘤患兒血清CA125、NSE及24 h尿VMA水平的比較（± s）

表2 不同近期療效神經(jīng)母細(xì)胞瘤患兒血清CA125、NSE及24 h尿VMA水平的比較（± s）

images/BZ_100_1292_2616_2246_2662.png治療有效組（n=39）治療無(wú)效組（n=19）t值P值54.23±8.24 63.39±8.13 23.40＜0.01 53.22±9.32 69.21±10.92 14.26＜0.01 31.36±8.23 48.03±11.62 40.65＜0.01）

3 討論

小兒神經(jīng)母細(xì)胞瘤是一種發(fā)病率較高的兒童惡性實(shí)體腫瘤，其發(fā)病率僅次于白血病、腦瘤以及淋巴瘤[8]。小兒神經(jīng)母細(xì)胞瘤具有原發(fā)病灶不一、易出現(xiàn)早期轉(zhuǎn)移及生物學(xué)行為具有多樣性等特點(diǎn)，早期臨床癥狀不明顯，因此容易造成誤診[9-10]。腫瘤標(biāo)志物是細(xì)胞惡性病變發(fā)生發(fā)展及腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移過(guò)程中所產(chǎn)生的活性物質(zhì)，其在一定程度上可以反映出腫瘤的發(fā)生發(fā)展過(guò)程，并能輔助預(yù)測(cè)預(yù)后，評(píng)估療效[11]。相關(guān)研究表明，一種腫瘤標(biāo)志物可能出現(xiàn)于多種腫瘤，同樣，一種腫瘤會(huì)伴隨多種腫瘤標(biāo)志物的改變，因此尋找合適的腫瘤標(biāo)志物，最大限度地輔助腫瘤的診斷對(duì)改善神經(jīng)母細(xì)胞瘤患兒的預(yù)后、降低病死率具有重要的意義[12-14]。

本研究對(duì)神經(jīng)母細(xì)胞瘤患兒的血清CA125、NSE及24 h尿VMA水平進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)58例神經(jīng)母細(xì)胞瘤患兒的血清CA125、NSE及24 h尿VMA平均水平均高于正常范圍，且上述3種指標(biāo)的陽(yáng)性率均大于80%。提示神經(jīng)母細(xì)胞瘤患兒的血清CA125、NSE及24 h尿VMA水平均發(fā)生了明顯改變，可能成為診斷神經(jīng)母細(xì)胞瘤的腫瘤標(biāo)志物。CA125是一種廣泛存在于輸卵管內(nèi)皮、子宮內(nèi)膜及宮頸內(nèi)膜等部位的一種黏液性糖蛋白，其在卵巢癌、子宮內(nèi)膜異位癥等疾病的診斷中已經(jīng)得到了廣泛的應(yīng)用，并取得了不錯(cuò)的效果[15]。但大量研究發(fā)現(xiàn)，CA125并不是一種卵巢癌特異性抗原，已經(jīng)有研究將其應(yīng)用于肺癌的診斷中。相關(guān)研究顯示，肺癌患者血清中CA125水平明顯升高，并且血清CA125水平與肺癌患者的病理分期有關(guān)[16-18]。還有研究表明，神經(jīng)母細(xì)胞瘤患兒的血清CA125水平發(fā)生了明顯的改變[19]，該結(jié)論與本研究結(jié)果一致。NSE是一種存在于神經(jīng)元及神經(jīng)來(lái)源細(xì)胞中的肝糖分解關(guān)鍵酶，機(jī)體中的細(xì)胞在從正常向惡性轉(zhuǎn)化的過(guò)程中，新陳代謝結(jié)果使細(xì)胞表面糖蛋白和糖脂發(fā)生變化，表現(xiàn)出腫瘤細(xì)胞表面糖原升高，從而使NSE也發(fā)生改變[20]。其次，神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞可以合成和分泌兒茶酚胺，而VMA是兒茶酚胺的一種重要代謝產(chǎn)物，因此，24 h尿VMA是神經(jīng)母細(xì)胞瘤較為特異性的一種標(biāo)志物，對(duì)神經(jīng)母細(xì)胞瘤的診斷具有重要的意義[21]。本研究結(jié)果顯示，臨床分期為Ⅳ期的神經(jīng)母細(xì)胞瘤患兒的血清CA125、NSE及24 h尿VMA水平均明顯高于臨床分期為Ⅱ～Ⅲ期的患兒（P＜0.01）；治療有效組患兒的血清CA125、NSE及24 h尿VMA水平均明顯低于治療無(wú)效組（P＜0.01）。提示血清CA125、NSE及24 h尿VMA水平可以在一定程度上評(píng)估神經(jīng)母細(xì)胞瘤患兒的病情，并對(duì)治療效果進(jìn)行評(píng)估。

綜上所述，血清CA125、NSE及24 h尿VMA水平在小兒神經(jīng)母細(xì)胞瘤的診斷中具有重要意義，其可以在一定程度上評(píng)估患兒的病情和治療效果。