硼替佐米與沙利度胺方案治療多發(fā)性骨髓瘤的臨床療效及對凝血功能的影響

羅廣立，趙曉紅，康亞偉

漯河市中心醫(yī)院（河南省漯河醫(yī)專第一附屬醫(yī)院）血液科，河南 漯河4620000

多發(fā)性骨髓瘤是一種以漿細(xì)胞克隆性增殖為特點的惡性腫瘤，臨床表現(xiàn)為多發(fā)性溶骨病變、進(jìn)行性骨質(zhì)破壞、貧血、腎功能不全等[1]。多發(fā)性骨髓瘤好發(fā)于50歲以上中老年人群，并呈現(xiàn)年輕化的趨勢，近年來，多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)病率逐漸上升，居于血液系統(tǒng)腫瘤第2位[2]。造血干細(xì)胞移植是治療多發(fā)性骨髓瘤的有效方法，但受年齡、供體不足等因素的限制，難以普及開展，因此，化療是多發(fā)性骨髓瘤首選的治療方法，但易引起耐藥和復(fù)發(fā)[3]。研究顯示，沙利度胺具有較好的抗腫瘤作用，可抑制新生血管生成從而延緩疾病進(jìn)展[4]。硼替佐米是一種新型靶向治療藥物，屬于蛋白酶體抑制劑，通過泛素-蛋白酶體途徑抑制目標(biāo)蛋白降解從而發(fā)揮抗腫瘤作用[5]。此外，目前關(guān)于沙利度胺和硼替佐米對多發(fā)性骨髓瘤患者凝血功能影響的相關(guān)研究較少。本研究探討沙利度胺和硼替佐米治療多發(fā)性骨髓瘤的臨床療效及其對患者凝血功能的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2010年1月至2017年1月漯河市中心醫(yī)院收治的多發(fā)性骨髓瘤患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①均符合《中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南》[6]中關(guān)于多發(fā)性骨髓瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②卡氏功能狀態(tài)（Karnofsky performance status，KPS）評分≥60分；③生存時間≥3個月。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并全身感染性疾??；②合并嚴(yán)重的心力衰竭、心肌梗死、腦血管疾病；③接受過大型手術(shù)或有創(chuàng)傷史。依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，共納入40例多發(fā)性骨髓瘤患者，依據(jù)化療方案的不同分為硼替佐米組（n=20）和沙利度胺組（n=20）。硼替佐米組患者接受硼替佐米化療方案治療，其中男10例，女10例；年齡為39～65歲，平均年齡為（55.6±10.4）歲；病理分型：IgG型12例，IgA型6例，IgD型2例；Durie/Salmon分期：Ⅰ期6例，Ⅱ期9例，Ⅲ期5例；初治16例，復(fù)治4例。沙利度胺組患者接受沙利度胺化療方案治療，男12例，女8例；年齡為40～68歲，平均年齡為（57.0±11.8）歲；病理分型：IgG型11例，IgA型7例，IgD型2例；Durie/Salmon分期：Ⅰ期4例，Ⅱ期11例，Ⅲ期5例；初治14例，復(fù)治6例。兩組患者性別、年齡和病理分型等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

兩組患者均接受表柔比星+地塞米松治療：15 mg/m2表柔比星第1～4天靜脈注射；10 mg地塞米松第1～4、8～11天靜脈注射，每天2次。硼替佐米組患者在此基礎(chǔ)上接受1.3 mg/m2硼替佐米第1、4、8、11天靜脈注射；沙利度胺組患者在此基礎(chǔ)上接受 150 mg/m2沙利度胺第 1、4、8、11天靜脈注射。兩組患者均以28天為1個化療周期，連續(xù)治療2個化療周期。

1.3 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

參照國際骨髓瘤工作組（International Myeloma Work Group，IMWG）制定的骨髓瘤國際統(tǒng)一療效評價標(biāo)準(zhǔn)[7]評估兩組患者的腫瘤緩解情況，包括完全緩解（complete remission，CR）、非常好的部分緩解（very good partial remission，VGPR）、部分緩解（partial remission，PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）、疾病進(jìn)展（progress disease，PD）。參考國際腫瘤化療藥物不良反應(yīng)評價系統(tǒng)4.0（Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0，CTCAE 4.0）評價標(biāo)準(zhǔn)[8]評估兩組患者的不良反應(yīng)?；熐昂蟛杉瘍山M患者的外周靜脈血，采用雷杜RAC-120全自動血凝分析儀檢測兩組患者凝血功能指標(biāo)，包括凝血酶時間（thrombin time，TT）、凝血酶原時間（prothrombin time，PT）、活化部分凝血活酶時間（activited partial thomboplastin time，APTT）、纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)IB）、血小板聚集率、D-二聚體水平。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 16.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗，等級資料采用秩和檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效的比較

硼替佐米組和沙利度胺組多發(fā)性骨髓瘤患者的腫瘤緩解情況比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Z=1.730，P＞0.05）。（表1）

表1 兩組多發(fā)性骨髓瘤患者的腫瘤緩解情況[ n（%）]

2.2 凝血功能指標(biāo)的比較

化療前，兩組患者的TT、PT、APTT、FIB、D-二聚體水平和血小板聚集率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）?；熀?，硼替佐米組和沙利度胺組多發(fā)性骨髓瘤患者的TT、PT、APTT、FIB、D-二聚體水平和血小板聚集率均低于本組化療前，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），且硼替佐米組患者的TT、PT、APTT、FIB、D-二聚體水平和血小板聚集率均低于沙利度胺組患者，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。（表2）

表2 兩組多發(fā)性骨髓瘤患者凝血功能指標(biāo)的比較（± s）

表2 兩組多發(fā)性骨髓瘤患者凝血功能指標(biāo)的比較（± s）

注：a與本組化療前比較，P＜0.05；b與沙利度胺組比較，P＜0.05

指標(biāo)TT（s）PT（s）APTT（s）FIB（g/L）血小板聚集率（%）D-二聚體（ng/ml）化療前化療后化療前化療后化療前化療后化療前化療后化療前化療后化療前化療后19.38±1.41 16.82±1.24a b 12.92±0.66 10.95±0.72a b 34.16±3.62 26.77±3.19a b 4.48±0.52 3.61±0.49a b 0.48±0.08 0.28±0.07a b 941.23±128.65 518.42±74.00a b 18.88±1.08 18.01±0.72a 12.79±0.74 12.06±0.88a 33.84±3.21 31.22±3.03a 4.40±0.59 3.96±0.44a 0.46±0.10 0.39±0.08a 928.48±118.42 640.10±98.57a時間硼替佐米組（n=20）沙利度胺組（n=20）

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生率的比較

硼替佐米組和沙利度胺組多發(fā)性骨髓瘤患者胃腸道反應(yīng)、白細(xì)胞減少、血小板減少、周圍神經(jīng)病變等不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）

表3 兩組多發(fā)性骨髓瘤患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況[ n（%）]

3 討論

多發(fā)性骨髓瘤惡性程度較高，患者中位生存時間較短，且好發(fā)于中老年人群。隨著人口老齡化的不斷發(fā)展，多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)病率逐年增高，被認(rèn)為是一種不可治愈的疾病，嚴(yán)重威脅患者的生命健康[9]。大劑量化療、自體造血干細(xì)胞移植是臨床常用的治療方法，雖然自體造血干細(xì)胞移植治療多發(fā)性骨髓瘤的效果較好，可明顯延長患者的生存時間，部分患者可達(dá)到長期生存，但由于年齡、供體和醫(yī)療費用等因素的限制，難以普及開展[9]?；熓悄壳芭R床治療多發(fā)性骨髓瘤的首選方案。

約50%的多發(fā)性骨髓瘤患者發(fā)病時，年齡已超過70歲，體質(zhì)較差不能耐受嚴(yán)重的化療不良反應(yīng)，因此，選擇多發(fā)性骨髓瘤的化療藥物時應(yīng)充分考慮安全和有效兩個方面[10]。沙利度胺是一種谷氨酸衍生物，既往常用于麻風(fēng)病的治療，近年來，有學(xué)者將沙利度胺用于多發(fā)性骨髓瘤的治療，取得了一定的臨床療效。研究顯示，沙利度胺具有免疫調(diào)節(jié)作用，可直接殺傷骨髓瘤細(xì)胞，同時可抑制新生血管形成，抑制腫瘤進(jìn)展[11]。硼替佐米是一種新型蛋白酶體抑制劑，是人工合成的硼酸二肽化合物，可通過泛素-蛋白酶體途徑抑制目標(biāo)蛋白的降解而發(fā)揮抗腫瘤作用。研究顯示，硼替佐米可通過抑制核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）的活化，抑制其維持腫瘤細(xì)胞增殖的作用，進(jìn)而誘導(dǎo)骨髓瘤細(xì)胞凋亡；可與細(xì)胞周期調(diào)節(jié)蛋白結(jié)合，導(dǎo)致細(xì)胞周期停止從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡；可抑制腫瘤細(xì)胞DNA的修復(fù)，降低多發(fā)性骨髓瘤患者的耐藥性，并與其他細(xì)胞毒性化療藥物聯(lián)用時起協(xié)同增效的作用[12]。本研究結(jié)果顯示，硼替佐米組與沙利度胺組患者的腫瘤緩解情況比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義；且兩組患者化療期間胃腸道反應(yīng)、白細(xì)胞減少、血小板減少、周圍神經(jīng)病變等不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異也均無統(tǒng)計學(xué)意義。惡性腫瘤患者普遍存在血液高凝狀態(tài)，從而損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致炎性因子和黏附因子的異常表達(dá)。此外，化療藥物的不良反應(yīng)也會影響機(jī)體纖溶系統(tǒng)，導(dǎo)致黏附分子表達(dá)水平增高從而促進(jìn)血栓形成[13]。多發(fā)性骨髓瘤不僅可引起骨骼和其他器官功能不全，還可分泌大量單株免疫球蛋白而增加血液粘滯性、減慢血流速度，靜脈血栓的發(fā)生風(fēng)險高于其他惡性腫瘤[14]。本研究結(jié)果顯示，化療后，硼替佐米組患者PT、APTT、TT、FIB、D-二聚體水平和血小板聚集率均低于沙利度胺組患者，表明硼替佐米化療方案有利于改善多發(fā)性骨髓瘤患者的凝血功能，降低其血栓形成風(fēng)險。這可能是因為硼替佐米可抑制新生血管形成，干擾細(xì)胞黏附因子的表達(dá)，抑制血小板的異常聚集，同時還可通過上調(diào)血管內(nèi)皮細(xì)胞中調(diào)節(jié)蛋白的表達(dá)水平而產(chǎn)生抗凝效應(yīng)；而沙利度胺可損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，影響機(jī)體的抗凝功能，異常升高細(xì)胞黏附分子的表達(dá)水平，促進(jìn)血栓形成。綜上所述，硼替佐米與沙利度胺治療多發(fā)性骨髓瘤的臨床療效無明顯差異，但硼替佐米化療方案有利于改善多發(fā)性骨髓瘤患者的凝血功能，降低血栓形成風(fēng)險。