腹腔熱灌注化療治療晚期卵巢上皮性腫瘤的療效和預(yù)后分析

牛海燕，侯保萍，衛(wèi)金線

鄭州市第一人民醫(yī)院婦科，鄭州4500000

卵巢上皮性腫瘤（ovarian epithelial tumor，OET）多見于中老年女性，是致死率最高的婦科惡性腫瘤，由于本病初期較隱匿，早期缺乏有效的篩查手段，因此發(fā)現(xiàn)時多數(shù)已屬晚期[1]。多數(shù)OET患者經(jīng)過治療后會在5年內(nèi)復(fù)發(fā)或發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，生存率極低[2]。晚期OET可在整個腹膜腔發(fā)生種植轉(zhuǎn)移，出現(xiàn)惡性腹腔積液，這也是導(dǎo)致患者死亡的重要原因之一[3]。腹腔熱灌注化療（intraperitoneal hyperthermic chemotherapy，IPHC）最早應(yīng)用于腹膜原發(fā)腫瘤，利用腫瘤細(xì)胞耐溫差的原理增加其通透性，提高細(xì)胞內(nèi)藥物濃度，進(jìn)而殺滅腫瘤細(xì)胞[4]。近年來，有學(xué)者提出將IPHC應(yīng)用于OET患者，并取得了較好的療效[5]。本研究分析90例晚期OET患者的臨床資料，探討IPHC對晚期OET患者療效和預(yù)后的影響，旨在為臨床治療晚期OET提供參考，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2013年1月至2015年6月于鄭州市第一人民醫(yī)院治療的晚期OET患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①均接受卵巢癌細(xì)胞減滅術(shù)，經(jīng)術(shù)后病理檢查確診為OET；②臨床分期為Ⅲc期或Ⅳ期[6]；③入院前未接受過抗腫瘤治療；④一般情況尚好，無嚴(yán)重惡病質(zhì)或心肺功能障礙；⑤臨床和隨訪資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：因任何原因未能完成化療或按時間節(jié)點接受化療者。根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入90例晚期OET患者。根據(jù)治療方法的不同將患者分為對照組（n=42）和觀察組（n=48），對照組患者術(shù)后接受靜脈化療，觀察組患者術(shù)后接受靜脈化療和IPHC。對照組患者的平均年齡為（55.28±13.96）歲；國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO）分期：Ⅲc期13例，Ⅳ期29例；病理類型：漿液性27例，黏液性13例，其他2例。觀察組患者的平均年齡為（53.91±17.70）歲；FIGO分期：Ⅲc期18例，Ⅳ期30例；病理類型：漿液性31例，黏液性16例，其他1例。兩組患者的年齡、FIGO分期和病理類型比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

對照組患者參考《2012NCCN卵巢癌包括輸卵管癌和原發(fā)腹膜癌臨床實踐指南（第二版）》[7]中的一線方案進(jìn)行化療。所有患者均接受卵巢癌細(xì)胞減滅術(shù)，術(shù)后一周行靜脈化療，化療方案為紫杉醇+卡鉑（TC）方案：紫杉醇（175 mg/m2）靜脈滴注30 min，無嚴(yán)重不良反應(yīng)后，繼續(xù)靜脈滴注3 h；卡鉑用量為血藥濃度-時間曲線下面積（area under curve，AUC）5～6，靜脈滴注1 h以上；每3周為1個療程，共6個療程。化療的過程中進(jìn)行心電監(jiān)護(hù)，化療前給予地塞米松20 mg靜脈注射，西咪替丁30 mg、苯海拉明40 mg肌內(nèi)注射。出現(xiàn)不良反應(yīng)后及時對癥治療或停藥。

觀察組在對照組的基礎(chǔ)上分別在術(shù)后、術(shù)后第2天和術(shù)后第4天加用IPHC。具體方案：術(shù)中關(guān)腹前放置熱灌注治療管，應(yīng)用熱灌注治療儀進(jìn)行灌注治療，將80～120 mg順鉑與3000 ml 0.9%氯化鈉溶液混合成灌注液，預(yù)熱至45℃，灌注速度為500 ml/min，調(diào)節(jié)進(jìn)出水閥，控制腹腔積液量在1500 ml左右，維持6 h后開閥引流。3次IPHC后拔除熱灌注治療管。

1.3 觀察指標(biāo)

腫瘤標(biāo)志物：記錄患者術(shù)前和各次（第1次、第2次、第3次、第4次）化療后的血清糖類抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）水平。依據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）抗癌藥物常見不良反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)[8]評價不良反應(yīng)，3級以上不良反應(yīng)即為不能忍受，需要治療的不良反應(yīng)。腹腔積液控制情況：腹腔積液完全消失且持續(xù)4周以上為完全緩解（complete response，CR）；腹腔積液減少50%以上，持續(xù)4周以上為部分緩解（partial response，PR）；腹腔積液減少不超過50%，或增加不超過25%，持續(xù)4周以上為疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）；腹腔積液增加超過25%為疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）?？傆行?（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4 隨訪方式

治療結(jié)束后采用電話和門診的方式進(jìn)行隨訪，每3個月隨訪1次，隨訪時間為3年，末次隨訪時間為2018年6月。無進(jìn)展生存是指患者從接受治療開始到疾病進(jìn)展或者死亡之前的生存狀態(tài)。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 22.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析。符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，多個時間點連續(xù)數(shù)據(jù)的比較采用重復(fù)測量方差分析，組間兩兩比較采用SNK-q檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用Pearson χ2檢驗或Fisher確切概率法；采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，組間比較采用Log-rank檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 血清CA125水平的比較

兩組患者的血清CA125水平均于化療后逐漸降低，不同時間點患者的CA125水平比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（F時間=44.209，P＜0.01）；兩組患者的血清CA125水平比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（F組間=6.089，P＜0.01）。時間和組別間存在交互效應(yīng)（F時間×組間=50.824，P＜0.01）。術(shù)前和第 4次化療后，兩組患者的血清CA125水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。第1次、第2次和第3次化療后，觀察組患者的血清CA125水平均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。（表1）

2.2 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

兩組患者3級以上胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、肝腎功能不全、周圍神經(jīng)損傷的發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；對照組和觀察組患者3級以上不良反應(yīng)總發(fā)生率分別為28.57%（12/42）和29.17%（14/48），兩組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。（表2）

表1 兩組患者血清CA125水平的比較（U/ml± s）

表1 兩組患者血清CA125水平的比較（U/ml± s）

注：*與對照組比較，P＜0.05

對照組（n=42）1215.42±493.10 217.43±99.06 37.54±19.22 12.27±2.58 1.72±0.55 1399.31±579.46 110.67±47.90*13.34±16.55*2.88±1.22*1.44±0.87術(shù)前第1次化療后第2次化療后第3次化療后第4次化療后觀察組（n=48）時間

表2 兩組患者的 3級以上不良反應(yīng)發(fā)生情況[ n（%）]

2.3 腹腔積液控制情況的比較

觀察組患者腹腔積液控制的總有效率為93.75%（45/48），高于對照組的 78.57%（33/42），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.466，P＜0.05）。（表3）

表3 兩組患者的腹腔積液控制情況[ n（%）]

2.4 生存情況的比較

至隨訪結(jié)束，對照組失訪1例，中位無進(jìn)展生存時間為17個月（95%CI：8.834～25.166個月），3年無進(jìn)展生存率為26.2%；觀察組失訪1例，中位無進(jìn)展生存時間為 26個月（95%CI：14.460～29.540個月），3年無進(jìn)展生存率為43.8%。兩組患者的3年無進(jìn)展生存率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.517，P＜0.05）。（圖1）

圖1 對照組（n=42）和觀察組（n=48）患者的無進(jìn)展生存曲線

3 討論

卵巢為腹膜內(nèi)位器官，晚期OET最常見的轉(zhuǎn)移方式是腹膜種植轉(zhuǎn)移或直接向周圍組織蔓延轉(zhuǎn)移，腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)并不能有效處理腹腔中肉眼不可見的微小病灶，這些微小病灶往往具有很大的危害[9]。IPHC結(jié)合了腹腔化療和熱療的優(yōu)點，直接作用于腹膜和卵巢周圍的腫瘤病灶，提高了腫瘤局部區(qū)域的藥物濃度，可以減少因全身化療產(chǎn)生的不良反應(yīng)。同時，由于腫瘤細(xì)胞對熱的耐受能力低于正常細(xì)胞，在熱力的作用下腫瘤細(xì)胞膜的通透性增加，對化療藥物的敏感性提高，減少了腫瘤耐藥的可能[10]。研究表明，腹腔內(nèi)被吸收的化療藥物經(jīng)肝門靜脈吸收，由肝臟代謝，IPHC對肝臟微小轉(zhuǎn)移灶也有一定的清除作用[11]。CA125是一種糖類抗原，在OET中過表達(dá)，可以作為OET臨床療效及預(yù)后的監(jiān)測指標(biāo)[12]。周建煒等[13]研究結(jié)果顯示，接受IPHC聯(lián)合靜脈化療的卵巢漿液性囊腺癌患者CA125轉(zhuǎn)為陰性后的持續(xù)時間短于接受單純靜脈化療的患者（P＜0.05）。本研究結(jié)果表明，觀察組和對照組患者的血清CA125水平均于化療后逐漸降低，時間和組別間存在交互效應(yīng)（F時間×組間=50.824，P＜0.01）；第1次、第2次和第3次化療后，觀察組患者的血清CA125水平均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。提示IPHC聯(lián)合靜脈化療可有效殺滅殘余腫瘤細(xì)胞或抑制其增殖，效果優(yōu)于單純靜脈化療。

惡性腹腔積液是晚期OET患者的常見并發(fā)癥，其生成速度較快，容易導(dǎo)致腹部不適、呼吸困難、水電解質(zhì)紊亂及惡病質(zhì)加重等一系列問題[14]，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，因此腹腔積液控制情況是判斷晚期OET治療是否有效的重要指標(biāo)之一[15]。Szender等[16]研究指出，腹腔積液控制良好可顯著改善卵巢癌患者預(yù)后，延長患者的生存時間。本研究中，觀察組患者腹腔積液控制的總有效率為93.75%，高于對照組的78.57%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。然而，觀察組仍有3例患者腹腔積液控制不滿意，可能與卵巢癌細(xì)胞減滅術(shù)減瘤效果不理想，或個別患者對一線化療藥物產(chǎn)生了耐藥有關(guān)[17]。晚期OET患者行卵巢癌細(xì)胞減滅術(shù)前應(yīng)充分評估腫瘤組織的類型、大小和轉(zhuǎn)移情況[18]，對于評估后不能達(dá)到滿意腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)者，可考慮中間型減瘤手術(shù)[19]，即先行2～3個療程的輔助化療后再進(jìn)行手術(shù)。

本研究中IPHC應(yīng)用的化療藥物為順鉑，屬于第一代鉑類化療藥物，是目前腹腔灌注化療采用的主流藥物[20]。多項研究結(jié)果顯示，在進(jìn)行腹腔灌注化療時，化療藥物不直接進(jìn)入血液循環(huán)，對肝腎的損傷小，消化道不良反應(yīng)輕，骨髓抑制可忽略不計，因此應(yīng)用順鉑進(jìn)行腹腔灌注化療時，患者耐受性好，不良反應(yīng)小[20-22]。本研究得到了類似的結(jié)果，觀察組和對照組患者3級以上不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。提示IPHC不會顯著增加晚期OET患者的不良反應(yīng)，臨床應(yīng)用安全可靠。本研究中，觀察組患者的3年無進(jìn)展生存率為43.8%，高于對照組的26.2%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。提示IPHC可延長晚期OET患者的無進(jìn)展生存時間，提高患者的生活質(zhì)量，與Roviello等[23]的研究結(jié)果一致。

綜上所述，IPHC對晚期OET患者的腹腔積液控制滿意，可延長患者的無進(jìn)展生存時間，且不增加化療不良反應(yīng)，值得臨床推廣應(yīng)用。